JPS6049185B2 - グアニジノ安息香酸誘導体 - Google Patents
グアニジノ安息香酸誘導体Info
- Publication number
- JPS6049185B2 JPS6049185B2 JP12867578A JP12867578A JPS6049185B2 JP S6049185 B2 JPS6049185 B2 JP S6049185B2 JP 12867578 A JP12867578 A JP 12867578A JP 12867578 A JP12867578 A JP 12867578A JP S6049185 B2 JPS6049185 B2 JP S6049185B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- guanidinobenzoyloxy
- methyl
- acid derivatives
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
ソー゛゛（Ｇ、−−
（式中、Ｚはメチレン基、又はエチレン基を表わし、Ｒ
は低級アルキル基を表わす）で示されるクアニジノ安息
香酸誘導体又はその酸付加塩、並びにその製造方法に関
する。
は低級アルキル基を表わす）で示されるクアニジノ安息
香酸誘導体又はその酸付加塩、並びにその製造方法に関
する。
一般式〔Ｉ〕に於てＲが表わす低級アルキル基の例とし
ては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１ないし３のアルキル基
、すなわちメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイ
ソプロピル基があげられる。
ては、直鎖又は分枝鎖の炭素数１ないし３のアルキル基
、すなわちメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びイ
ソプロピル基があげられる。
本発明によれば前記一般式〔Ｉ〕で示されるグアニジノ
安息香酸誘導体は一般式〔■〕本発明は医薬として有用
な一般式〔Ｉ〕 ＨＺ−ＣＯＯＲＣＩ〕 一ンＣ−ＮＨ ＯＸ〔■〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物の酸付加塩と一般式〔■〕Ｈ Ｚ−Ｃ
ＯＯＲ〔■〕（式中、Ｚ及びＲは前記と同じ意味を表わ
す）で示される化合物を不活性溶媒中、脱ハロゲン化・
水素剤の存在下に−２０℃ないし室温で１〜５時間反応
させることにより製造することができる。
安息香酸誘導体は一般式〔■〕本発明は医薬として有用
な一般式〔Ｉ〕 ＨＺ−ＣＯＯＲＣＩ〕 一ンＣ−ＮＨ ＯＸ〔■〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす） で示される化合物の酸付加塩と一般式〔■〕Ｈ Ｚ−Ｃ
ＯＯＲ〔■〕（式中、Ｚ及びＲは前記と同じ意味を表わ
す）で示される化合物を不活性溶媒中、脱ハロゲン化・
水素剤の存在下に−２０℃ないし室温で１〜５時間反応
させることにより製造することができる。
上記の反応に用いることができる脱ハロゲン化水素剤と
しては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピ
リジン等の第三級アミンがあげられる。溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル
、ピリジン等、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が
あげられるがなかでもピリジンが溶媒としても又脱ハロ
ゲン化水素剤としても作用する点で好ましい。
しては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピ
リジン等の第三級アミンがあげられる。溶媒としては、
例えばベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル
、ピリジン等、あるいはこれらの２種以上の混合溶媒が
あげられるがなかでもピリジンが溶媒としても又脱ハロ
ゲン化水素剤としても作用する点で好ましい。
反応生成物は酸付加塩の形で生成するので、そのまま単
離してもよいし、あるいは、反応液又は反応溶媒を減圧
留去した残留物に炭素水素ナトリウム水溶液を加えて析
出する結晶を分取してもよい。
離してもよいし、あるいは、反応液又は反応溶媒を減圧
留去した残留物に炭素水素ナトリウム水溶液を加えて析
出する結晶を分取してもよい。
一般式〔１〕て示される化合物は必要により薬理学的に
許容され得る酸の酸付加塩にたやすく変換することがで
きる。
許容され得る酸の酸付加塩にたやすく変換することがで
きる。
このような酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸
、リン酸、硫酸等の無機酸、あるいはメタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸
等の有機酸があげられる。一般式〔旧で示される化合物
はｐ−グアニジーノ安息香酸から通常の方法で製造でき
る。
、リン酸、硫酸等の無機酸、あるいはメタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸
等の有機酸があげられる。一般式〔旧で示される化合物
はｐ−グアニジーノ安息香酸から通常の方法で製造でき
る。
例えばチオニルクロライドと加温することによりｐ−グ
アニジノベンゾイルクロライドの塩酸塩が得られ、これ
をこのま）次の反応に使用する。本発明によつて得られ
る化合物はトリプシンが！プラスミンを阻害する作用を
有しており、これらの阻害作用は極めて低い濃度で強く
現われた。
アニジノベンゾイルクロライドの塩酸塩が得られ、これ
をこのま）次の反応に使用する。本発明によつて得られ
る化合物はトリプシンが！プラスミンを阻害する作用を
有しており、これらの阻害作用は極めて低い濃度で強く
現われた。
インビトロ（ＩｎｖｉｔｒＯ）でのトリプシン及びプラ
スミンの阻害作用をメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾ
イルオキシ）フエニルアセタートについこて村松等の方
法〔トリプシンについてはザ●ジャーナル・オブ・バイ
オケミストリー（ＴｈｅＪＯｕｒｒｌａｌＯｆＢｌＯｃ
ｈｅｍｊｓｔｒｙ），？，２１４（１９６５）；プラス
ミンについては同誌，Ｍ，４Ｏ２（１９６４）参照〕を
用いて測定し、第一表に示すような結果を４得た。１３
ｒＣ１３紛間の反応でトリプシン０．謳ｙがｐ−トシル
アルギニンメチルエステルを水解する作用を５０％抑制
するメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
エニルアセタートの濃度。
スミンの阻害作用をメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾ
イルオキシ）フエニルアセタートについこて村松等の方
法〔トリプシンについてはザ●ジャーナル・オブ・バイ
オケミストリー（ＴｈｅＪＯｕｒｒｌａｌＯｆＢｌＯｃ
ｈｅｍｊｓｔｒｙ），？，２１４（１９６５）；プラス
ミンについては同誌，Ｍ，４Ｏ２（１９６４）参照〕を
用いて測定し、第一表に示すような結果を４得た。１３
ｒＣ１３紛間の反応でトリプシン０．謳ｙがｐ−トシル
アルギニンメチルエステルを水解する作用を５０％抑制
するメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フ
エニルアセタートの濃度。
２ ヒトオイグロプリン（１０倍希釈液）０．１ｍ１、
ストレプトキナーゼ（２００弾位／ｍｌ）０．１ｍ１、
フィブリノーゲン（４０％溶液）０．４ｍ１、緩衝液０
．３ｍ１及びメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオ
キシ）フエニルアセタートの溶液０．１１１ｔから成る
系で３７℃、３吟間反応させた場合のプラスミンを５０
％阻害するメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキ
シ）フエニルアセタートの濃度。
ストレプトキナーゼ（２００弾位／ｍｌ）０．１ｍ１、
フィブリノーゲン（４０％溶液）０．４ｍ１、緩衝液０
．３ｍ１及びメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオ
キシ）フエニルアセタートの溶液０．１１１ｔから成る
系で３７℃、３吟間反応させた場合のプラスミンを５０
％阻害するメチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキ
シ）フエニルアセタートの濃度。
このように一般式〔１〕で示されるグアニジノ安息香酸
誘導体又はその酸付加塩は蛋白分解酵素トリプシンやプ
ラスミンを強力に阻害する作用を有しているので、急性
膵炎等の治療用医薬として、あるいは抗プラスミン剤と
して出血性疾患等の治療用医薬として有用てある。
誘導体又はその酸付加塩は蛋白分解酵素トリプシンやプ
ラスミンを強力に阻害する作用を有しているので、急性
膵炎等の治療用医薬として、あるいは抗プラスミン剤と
して出血性疾患等の治療用医薬として有用てある。
本発明に含まれる一般式〔１〕で示されるグアニジノ安
息香酸誘導体としては、メチルｐ−（ｐーグアニジノベ
ンゾイルオキシ）フエニルアセタート、エチルｐ−（ｐ
−グアニジノベンゾイルオキシ）フエニルアセタート、
ｎ−プロピルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）
フエニルアセタート、イソプロピルｐ−（ｐ−グアニジ
ノベンゾイルオキシ）フエニルアセタート、メチル３−
〔ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル〕
プロビオナート、エチル３−〔ｐ−（ｐーグアニジノベ
ンゾイルオキシ）フェニル〕プロビオナートがあげられ
る。
息香酸誘導体としては、メチルｐ−（ｐーグアニジノベ
ンゾイルオキシ）フエニルアセタート、エチルｐ−（ｐ
−グアニジノベンゾイルオキシ）フエニルアセタート、
ｎ−プロピルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）
フエニルアセタート、イソプロピルｐ−（ｐ−グアニジ
ノベンゾイルオキシ）フエニルアセタート、メチル３−
〔ｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フェニル〕
プロビオナート、エチル３−〔ｐ−（ｐーグアニジノベ
ンゾイルオキシ）フェニル〕プロビオナートがあげられ
る。
以下実施例により本発明を詳述する。
実施例
メチルｐ−（ｐ−グアニジノベンゾイルオキシ）フエニ
ルアセタートメタンスルホン酸塩の製造ｐ−グアニジノ
安息香酸３．６０ｇにチオニルクロライド１５ｍＬを加
えて３吟間加熱攪拌した後、石油エーテルを加えて得ら
れた結晶を淵取し、石油エーテルで洗浄した。
ルアセタートメタンスルホン酸塩の製造ｐ−グアニジノ
安息香酸３．６０ｇにチオニルクロライド１５ｍＬを加
えて３吟間加熱攪拌した後、石油エーテルを加えて得ら
れた結晶を淵取し、石油エーテルで洗浄した。
この結晶を、メチルｐ−ヒドロキシフエニルアセタート
３．３６ダをピリジン２７ｍＬに溶かした溶液に０゜Ｃ
で加え、その後２時間０′Ｃて攪拌した。
３．３６ダをピリジン２７ｍＬに溶かした溶液に０゜Ｃ
で加え、その後２時間０′Ｃて攪拌した。
この反応液に重炭酸ソーダの飽和水溶液を加え、析出し
て来た結晶をｐ取し、水、アセトンで洗浄し乾燥した。
ここで得られた結晶をメタノールに懸濁しメタンスルホ
ン酸を加えて酸性（ＰＨ３）にし、エーテルを加えた。
析出した結晶を枦取し、メタノールから再結晶して、標
題化合物２．８３Ｖを得た。融点：１４６〜１４８、Ｃ
て来た結晶をｐ取し、水、アセトンで洗浄し乾燥した。
ここで得られた結晶をメタノールに懸濁しメタンスルホ
ン酸を加えて酸性（ＰＨ３）にし、エーテルを加えた。
析出した結晶を枦取し、メタノールから再結晶して、標
題化合物２．８３Ｖを得た。融点：１４６〜１４８、Ｃ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｚ
はメチレン基、又はエチレン基を表わし、Ｒは低級アル
キル基を表わす）で示されるグアニジノ安息香酸導体又
は酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12867578A JPS6049185B2 (ja) | 1978-10-20 | 1978-10-20 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12867578A JPS6049185B2 (ja) | 1978-10-20 | 1978-10-20 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5555154A JPS5555154A (en) | 1980-04-22 |
| JPS6049185B2 true JPS6049185B2 (ja) | 1985-10-31 |
Family
ID=14990656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12867578A Expired JPS6049185B2 (ja) | 1978-10-20 | 1978-10-20 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6049185B2 (ja) |
-
1978
- 1978-10-20 JP JP12867578A patent/JPS6049185B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5555154A (en) | 1980-04-22 |
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