JPS6141510B2 - - Google Patents
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Description
本発明は医薬として有用な一般式〔〕
（式中、Ｚは炭素―炭素共有結合、メチレン
基、エチレン基及びビニレン基を表わし、R1，
R2は水素又は低級アルキル基を表わす。） で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその酸
付加塩、並びにその製造方法に関する。 本発明によれば前記一般式〔〕で示されるグ
アニジノ安息香酸誘導体は一般式〔〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物と一般式〔〕 （式中、Ｚ及びR1，R2は前記と同じ意味を表
わす。） で示される化合物を不活性溶媒中、脱ハロゲン化
水素剤の存在下に−20℃ないし室温で、１〜５時
間反応させることにより製造することができる。 上記の反応に用いることができる脱ハロゲン化
水素剤としては、例えばトリエチルアミン、トリ
―ｎ―ブチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ン、Ｎ―メチルピペリジン、ピリジン等の第三級
アミンがあげられる。 溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル、ピリジン等、あ
るいはこれらの二種以上の混合溶媒があげられる
が、なかでもピリジンは溶媒としても又脱ハロゲ
ン化水素剤としても作用する点で好ましい。 反応生成物は酸付加塩の形で生成するのでその
まま単離してもよいし、あるいは、反応液、又は
反応溶媒を減圧留去した残留物、又は反応生成物
に不溶性溶媒を反応液中に加えて大部分の溶媒を
除いた残留物に重炭酸ソーダの水溶液を加えて析
出する結晶を分取してもよい。 一般式〔〕で示される化合物は必要により薬
理学的に許容され得る酸の酸付加塩にたやすく変
換することができる。このような酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸など
の無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸があ
げられる。 一般式〔〕で示される化合物はｐ―グアニジ
ノ安息香酸から通常の方法で製造できる。例え
ば、チオニルクロライドと加温することによりｐ
―グアニジノ安息香酸クロライドの塩酸塩が得ら
れ、これをこのまま次の反応に使用する。 一般式〔〕で示される化合物は一般式〔〕 （Ｚは前記の意味を表わす。） で示される化合物のエステル、例えば、メチル、
エチル、プロピル、フエニル、ｐ―ニトロフエニ
ル、シアノメチルエステルと第一級又は第二級ア
ミンとを常圧ないし加圧下でエーテル、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリルなどの溶媒中で、又は無溶媒下
で、室温ないし150℃の温度で反応させることに
より得られる。ここでアミンの例としてはメチル
アミン、エチルアミン、ｎ―プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、sec―ブ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジ―ｎ―プロピルアミン、ジ―ｎ―ブチルアミ
ン、ジ―iso―プロピルアミン、Ｎ―エチル―ｎ
―ブチルアミン、アンモニア等があげられる。 本発明によつて得られる化合物はトリプシンや
プラスミンを阻害する作用を有しており、これら
の阻害作用は極めて低い濃度で強く現われた。 又本発明化合物は水に対する溶解性にもすぐれ
ており、薬物として水溶液、生理食塩水、ブドウ
糖液その他溶液で投与するのにも適している。 インビトロ（in vitro）でのトリプシン及びプ
ラスミンの阻害作用を村松等の方法〔トリプシン
についてはザ・ジヤーナル・オブ・バイオケミス
トリー（The Journal of Biochemistry），58，
214（1965）；プラスミンについては同誌，57，
402（1964）参照〕を用いて測定し第一表に示す
ような結果を得た。
基、エチレン基及びビニレン基を表わし、R1，
R2は水素又は低級アルキル基を表わす。） で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその酸
付加塩、並びにその製造方法に関する。 本発明によれば前記一般式〔〕で示されるグ
アニジノ安息香酸誘導体は一般式〔〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物と一般式〔〕 （式中、Ｚ及びR1，R2は前記と同じ意味を表
わす。） で示される化合物を不活性溶媒中、脱ハロゲン化
水素剤の存在下に−20℃ないし室温で、１〜５時
間反応させることにより製造することができる。 上記の反応に用いることができる脱ハロゲン化
水素剤としては、例えばトリエチルアミン、トリ
―ｎ―ブチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ン、Ｎ―メチルピペリジン、ピリジン等の第三級
アミンがあげられる。 溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、アセトン、アセトニトリル、ピリジン等、あ
るいはこれらの二種以上の混合溶媒があげられる
が、なかでもピリジンは溶媒としても又脱ハロゲ
ン化水素剤としても作用する点で好ましい。 反応生成物は酸付加塩の形で生成するのでその
まま単離してもよいし、あるいは、反応液、又は
反応溶媒を減圧留去した残留物、又は反応生成物
に不溶性溶媒を反応液中に加えて大部分の溶媒を
除いた残留物に重炭酸ソーダの水溶液を加えて析
出する結晶を分取してもよい。 一般式〔〕で示される化合物は必要により薬
理学的に許容され得る酸の酸付加塩にたやすく変
換することができる。このような酸としては、例
えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸など
の無機酸、酢酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、リン
ゴ酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸があ
げられる。 一般式〔〕で示される化合物はｐ―グアニジ
ノ安息香酸から通常の方法で製造できる。例え
ば、チオニルクロライドと加温することによりｐ
―グアニジノ安息香酸クロライドの塩酸塩が得ら
れ、これをこのまま次の反応に使用する。 一般式〔〕で示される化合物は一般式〔〕 （Ｚは前記の意味を表わす。） で示される化合物のエステル、例えば、メチル、
エチル、プロピル、フエニル、ｐ―ニトロフエニ
ル、シアノメチルエステルと第一級又は第二級ア
ミンとを常圧ないし加圧下でエーテル、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリルなどの溶媒中で、又は無溶媒下
で、室温ないし150℃の温度で反応させることに
より得られる。ここでアミンの例としてはメチル
アミン、エチルアミン、ｎ―プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ｎ―ブチルアミン、sec―ブ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、
ジ―ｎ―プロピルアミン、ジ―ｎ―ブチルアミ
ン、ジ―iso―プロピルアミン、Ｎ―エチル―ｎ
―ブチルアミン、アンモニア等があげられる。 本発明によつて得られる化合物はトリプシンや
プラスミンを阻害する作用を有しており、これら
の阻害作用は極めて低い濃度で強く現われた。 又本発明化合物は水に対する溶解性にもすぐれ
ており、薬物として水溶液、生理食塩水、ブドウ
糖液その他溶液で投与するのにも適している。 インビトロ（in vitro）でのトリプシン及びプ
ラスミンの阻害作用を村松等の方法〔トリプシン
についてはザ・ジヤーナル・オブ・バイオケミス
トリー（The Journal of Biochemistry），58，
214（1965）；プラスミンについては同誌，57，
402（1964）参照〕を用いて測定し第一表に示す
ような結果を得た。
【表】
化合物No.１：
化合物No.２：
化合物No.３：
１ 37℃、30分間の反応でトリプシン0.5μｇが
ｐ―トシルアルギニンメチルエステルを水解す
る作用を50％抑制する一般式〔〕で示される
化合物の濃度。 ２ ヒトオイグロブリン（10倍希釈液）0.1ml、
ストレプトキナーゼ（2000単位／ml）0.1ml、
フイブリノーゲン（40％溶液）0.4ml、緩衝液
0.3ml及び一般式〔〕の化合物の溶液0.1mlか
ら成る系で37℃、30分間反応させた場合のプラ
スミンを50％阻害する一般式〔〕で示される
化合物の濃度。 このように一般式〔〕で示されるグアニジノ
安息香酸誘導体又はその酸付加塩は蛋白分解酵素
トリプシンやプラスミンを強力に阻害する作用を
有しており急性膵炎等の治療用医薬として、ある
いは抗プラスミン剤として出血性疾患等の治療用
医薬として有用である。 本発明に含まれる一般式〔〕で示されるグア
ニジジノ安息香酸誘導体としては ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）ベン
ツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―tert―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジエチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―エチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ピロピル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―iso―プロピルアミトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―sec―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―tert―ブチルアミトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジエチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―エチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―iso―プロピルアセトア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―sec―ブチルアミトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―iso―プロピルアセトア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―sec―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―iso―プロピル―
アセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルアセト
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―sec―ブチルアセ
トアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチル―Ｎ―sec―ブチルアセト
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）シン
ナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―iso―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―sec―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジエチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―エチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―sec―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―iso―プロピルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―sec―ブチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジシベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジエチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―エチルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオン
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオン
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピ
オンアミド などが挙げられる。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド・メタン
スルホン酸塩の製造 ｐ―グアニジノ安息香酸5.37ｇにチオニルクロ
ライド50mlを加えて、浴温70〜75℃で30分間加熱
撹拌し、これに石油エーテルを加えて、得られた
ｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩酸塩の結晶
を取し、さらに石油エーテルで洗浄した。 Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｐ―ヒドロキシフエニルア
セトアミド5.37ｇを20mlのピリジンにとかし、先
に得たｐ―グアニジノ安息香酸クロライドの結晶
を０℃で加えて、その後２時間撹拌した。この反
応液中にエーテル100mlを加え上澄液を傾斜して
除き、残留物に飽和重炭酸ソーダ水溶液を加え
た。析出した結晶を取し、水、アセトンで洗浄
後乾燥した。得られた結晶をメタノールに懸濁さ
せ、メタンスルホン酸を加え（PH３）溶解させ
過し、液にエーテルを加えた。析出した結晶を
取し、メタノールから再結晶して標題化合物
7.71ｇを得た。 融点：204〜207℃ 元素分析値：C18H20N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 49.53 4.62 12.84 7.35 実測値（％） 49.71 4.43 12.98 7.13。 実施例 ２ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルアセトアミド・メタンスルホ
ン酸塩の製造 ｐ―グアニジノ安息香酸7.16ｇから実施例１と
同様にしてｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩
酸塩を製造した。 Ｎ―メチル―ｐ―ヒドロキシフエニルアセトア
ミド6.93ｇをピリジン26mlにとかし、先に得たｐ
―グアニジノ安息香酸クロライドの結晶を５℃で
加えて、そのまま２時間撹拌した。この後は実施
例１の如く後処理と再結晶を行ない。標題化合物
8.92ｇを得た。 融点：166〜168℃。 元素分析値：C17H18N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 48.33 4.29 13.27 7.59 実測値（％） 48.57 4.42 13.03 7.45。 実施例 ３ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―ベンツアミド・メタンスル
ホン酸塩の製造 実施例１と同様にしてｐ―グアニジノ安息香酸
4.48ｇからｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩
酸塩を製造し、この塩をピリジン17mlにＮ，Ｎ―
ジメチル―ｐ―ヒドロキシベンツアミド4.95ｇを
溶かした溶液中へ０℃で加え、その後５〜10℃で
２時間撹拌した。後処理を実施例１の如く行な
い、ジメチルホルムアミドから再結晶をして標題
化合物5.31ｇを得た。 融点：180〜181℃。 元素分析値：C17H18N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 48.33 4.29 13.27 7.59 実測値（％） 48.65 4.03 13.44 7.73。
ｐ―トシルアルギニンメチルエステルを水解す
る作用を50％抑制する一般式〔〕で示される
化合物の濃度。 ２ ヒトオイグロブリン（10倍希釈液）0.1ml、
ストレプトキナーゼ（2000単位／ml）0.1ml、
フイブリノーゲン（40％溶液）0.4ml、緩衝液
0.3ml及び一般式〔〕の化合物の溶液0.1mlか
ら成る系で37℃、30分間反応させた場合のプラ
スミンを50％阻害する一般式〔〕で示される
化合物の濃度。 このように一般式〔〕で示されるグアニジノ
安息香酸誘導体又はその酸付加塩は蛋白分解酵素
トリプシンやプラスミンを強力に阻害する作用を
有しており急性膵炎等の治療用医薬として、ある
いは抗プラスミン剤として出血性疾患等の治療用
医薬として有用である。 本発明に含まれる一般式〔〕で示されるグア
ニジジノ安息香酸誘導体としては ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）ベン
ツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―tert―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジエチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―エチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ピロピル―Ｎ―iso―プロピルベンツアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチル―Ｎ―sec―ブチルベンツアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―iso―プロピルアミトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―sec―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―tert―ブチルアミトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジエチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―ブチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―エチルアセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―iso―プロピルアセトア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―sec―ブチルアミトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―iso―プロピルアセトア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―sec―ブチルアセトアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―iso―プロピル―
アセトアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルアセト
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―sec―ブチルアセ
トアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチル―Ｎ―sec―ブチルアセト
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）シン
ナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―iso―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―sec―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジエチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―エチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―エチル―Ｎ―sec―ブチルシンナムアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―Ｎ
―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルシンナムアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―iso―プロピルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―sec―ブチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジシベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジエチルプロピオンアミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―プロピルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―iso―プロピルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジ―ｎ―ブチルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―エチルプロピオンアミ
ド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオン
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―プロピルプロピオン
アミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―エチル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピオンア
ミド、 ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―ｎ―プロピル―Ｎ―ｎ―ブチルプロピ
オンアミド などが挙げられる。 次に実施例をあげて本発明を説明する。 実施例 １ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド・メタン
スルホン酸塩の製造 ｐ―グアニジノ安息香酸5.37ｇにチオニルクロ
ライド50mlを加えて、浴温70〜75℃で30分間加熱
撹拌し、これに石油エーテルを加えて、得られた
ｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩酸塩の結晶
を取し、さらに石油エーテルで洗浄した。 Ｎ，Ｎ―ジメチル―ｐ―ヒドロキシフエニルア
セトアミド5.37ｇを20mlのピリジンにとかし、先
に得たｐ―グアニジノ安息香酸クロライドの結晶
を０℃で加えて、その後２時間撹拌した。この反
応液中にエーテル100mlを加え上澄液を傾斜して
除き、残留物に飽和重炭酸ソーダ水溶液を加え
た。析出した結晶を取し、水、アセトンで洗浄
後乾燥した。得られた結晶をメタノールに懸濁さ
せ、メタンスルホン酸を加え（PH３）溶解させ
過し、液にエーテルを加えた。析出した結晶を
取し、メタノールから再結晶して標題化合物
7.71ｇを得た。 融点：204〜207℃ 元素分析値：C18H20N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 49.53 4.62 12.84 7.35 実測値（％） 49.71 4.43 12.98 7.13。 実施例 ２ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フエ
ニル―Ｎ―メチルアセトアミド・メタンスルホ
ン酸塩の製造 ｐ―グアニジノ安息香酸7.16ｇから実施例１と
同様にしてｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩
酸塩を製造した。 Ｎ―メチル―ｐ―ヒドロキシフエニルアセトア
ミド6.93ｇをピリジン26mlにとかし、先に得たｐ
―グアニジノ安息香酸クロライドの結晶を５℃で
加えて、そのまま２時間撹拌した。この後は実施
例１の如く後処理と再結晶を行ない。標題化合物
8.92ｇを得た。 融点：166〜168℃。 元素分析値：C17H18N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 48.33 4.29 13.27 7.59 実測値（％） 48.57 4.42 13.03 7.45。 実施例 ３ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―ベンツアミド・メタンスル
ホン酸塩の製造 実施例１と同様にしてｐ―グアニジノ安息香酸
4.48ｇからｐ―グアニジノ安息香酸クロライド塩
酸塩を製造し、この塩をピリジン17mlにＮ，Ｎ―
ジメチル―ｐ―ヒドロキシベンツアミド4.95ｇを
溶かした溶液中へ０℃で加え、その後５〜10℃で
２時間撹拌した。後処理を実施例１の如く行な
い、ジメチルホルムアミドから再結晶をして標題
化合物5.31ｇを得た。 融点：180〜181℃。 元素分析値：C17H18N4O3・CH3SO3Hとして Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値（％） 48.33 4.29 13.27 7.59 実測値（％） 48.65 4.03 13.44 7.73。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 （式中、Ｚは炭素―炭素共有結合、メチレン
基、エチレン基又はビニレン基を表わし、R1及
びR2は水素又は低級アルキル基を表わす。） で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその酸
付加塩。 ２ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フ
エニル―Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミドである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）フ
エニル―Ｎ―メチルアセトアミドである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ ｐ―（ｐ―グアニジノベンゾイルオキシ）―
Ｎ，Ｎ―ジメチルベンツアミドである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式〔〕 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物の酸付加塩と一般式〔〕 （式中、Ｚ及びR1，R2は特許請求の範囲第１
項の記載と同じ意味を表わす。） で示される化合物を反応させることを特徴とする
一般式〔〕 （式中、Ｚ及びR1，R2は前記と同じ意味を表
わす。） で示されるグアニジノ安息香酸誘導体又はその酸
付加塩の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2257279A JPS55115863A (en) | 1979-03-01 | 1979-03-01 | Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation |
| GB8003854A GB2044760B (en) | 1979-03-01 | 1980-02-05 | Guanidinobenzoic acid derivatives |
| DE19803005580 DE3005580A1 (de) | 1979-03-01 | 1980-02-14 | Guanidinobenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel |
| US06/123,609 US4283418A (en) | 1979-03-01 | 1980-02-22 | Guanidinobenzoic acid derivatives and process for their preparation |
| FR8004573A FR2450251A1 (fr) | 1979-03-01 | 1980-02-29 | Derives de l'acide guanidinobenzoique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2257279A JPS55115863A (en) | 1979-03-01 | 1979-03-01 | Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55115863A JPS55115863A (en) | 1980-09-06 |
| JPS6141510B2 true JPS6141510B2 (ja) | 1986-09-16 |
Family
ID=12086580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2257279A Granted JPS55115863A (en) | 1979-03-01 | 1979-03-01 | Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55115863A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02183730A (ja) * | 1989-01-09 | 1990-07-18 | Sanyo Electric Co Ltd | 調理器 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090062572A1 (en) * | 2006-07-26 | 2009-03-05 | Valerie Niddam-Hildesheim | Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine |
| JP5010713B2 (ja) * | 2010-05-19 | 2012-08-29 | 住友化学株式会社 | 塩酸カモスタットの製造方法 |
| JP2018080109A (ja) * | 2015-03-16 | 2018-05-24 | 武田薬品工業株式会社 | 治療剤 |
-
1979
- 1979-03-01 JP JP2257279A patent/JPS55115863A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02183730A (ja) * | 1989-01-09 | 1990-07-18 | Sanyo Electric Co Ltd | 調理器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55115863A (en) | 1980-09-06 |
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