JPS6051107A - 高水溶性を有する医薬化合物の定速放出性経口固体投与剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２１明はフェニルグロパノールアミン、クロμフェニラ
ミン、硝酸インンルバイド等のような高水溶性の医薬活
性化合物の改良された調剤に関し、特にかかる高水溶性
化合物の定速放出性経口投与調剤に関する。

経口投与医薬は体内に吸収されるために胃腸流体に溶け
ねばならないが、高水溶性医薬には調剤と投与の両方に
問題がある。かかる医薬においては、錠剤が適正量の医
薬化合物を含有しかつ錠剤が２５％以上の湿度にさらさ
れたとき又は摂取したとき直ちに分解や部所しないよう
調剤中作業するのは困難であったり大きな注意を要する
。このような高水溶性医薬は急速に吸収されるので円滑
な初期活性又は活性の長期持続を示さず、二重調剤問題
がある。

血清又は血漿中に活性医薬のピークと谷を有することは
好ましくなく、また薬理効果のより長期の持続を伴なっ
た医薬活性のより円滑な初期活性が好ましいことから、
多くの長期活性又は徐放性調剤がある期間多くのこれら
の製品用に市販されまたこれらに関する多くの公知例も
ある。

しかし、胃＋ｉ管を通常刺激し、しばしば患者の納得が
得られずそのため適切とはいえない治療となる医薬を扱
った初期の倹約で、アスピリン、インドメサチン、セオ
フィリン塩酸塩等の製品にとって従来の徐放性調剤より
も定速放出性調剤が多くの利点を有することが判った。

アスピリン、インドメサチン及びセオフイリン用の定速
放出性固体投与調剤に関する１　９８２．４．８付米国
出＠３６６５９４゜１９８１．１２．２４付米国出願３
３４１２４及び１９８２゜３．３１付米国出願３６４１
０４及び米国時計４３０８２５１を参照されたい。

日に１又は２回の投与を可能にするだけでなく副作用を
実質上減少させる定速放出性調剤の発見は同様に他の医
薬の定速放出性調剤の開発を促がした。高水溶性医薬を
対象にした本発明のように、類似の性質を持った一群の
医薬に対する共通した解決法が見出されないならば、あ
る医薬に関するすぐれた定速放出性固体経口投与調剤を
開発するという問題が解決しても、それにより他の医薬
の定速放出性調剤開発の問題も解決するということには
ならない。

しかしながら、好ましい調剤に影響を与える因子の数を
考えると、種々の医薬にとっての好ましい調剤を開発す
るためには慎重な実験が必要である。下記するように、
高水溶性医薬にはいくりかの例外があり、それらはかが
る医薬の定速放出性錠剤製造の問題に異なる解決を要求
する。

もし高水溶性医薬が正しく調剤されなければ、その医薬
は溶解し摂取後直ちに吸収され患者が一度に活性医薬の
作用をうけいわゆる「スーパービオベイラビリグイ」を
もたらす。このように直ちに放出することにより、極め
て短時間の薬効がもたらされるだけでなく、短時間ＶＣ
ｌａ縮した形の副作用がもたらされる。従来、高水溶性
医薬の調剤には複雑な方法が用いられてきた。このよう
な方法の一つに溶融したワックスを製品に注ぎワックス
中に製品を封じ込めるホットワックス溶融法がある。ま
たエチルセルロース等の放出遅延剤で個々のビーズを被
覆しこれらのビーズをカプセル中に入れる調剤法とか、
アボット社のＧＲＡＤＵＭＥＴ法のように医薬をプラス
チックポリマーマトリックスやスポンジに注ぐ方法等が
ある。

本発明は１２〜２４時間の一定にして確実かつゆつくり
した放出を可能にするというこれら製品のためのすばら
しい医薬調剤を提供するだけでなく、これら医薬の調剤
方法を大巾に単純化し、製造コストを低減化させるもの
である。

本発明により近い公知例を検討すると、錠剤からの活性
医薬の放出を遅らせるためにＣａｒｂｏｐｏｌ　−ｇ　
３４を種々の分子量のポリエチレングリコールに加える
ことが知られている。たとえば米国特許３６３４５８４
を参照されたい。

ｐｏｏｌｅはカーボマーとポリエチレングリコールの組
合せを開示しているが、これら２つの公知物質を共に使
用する際に典型的に問題となる粘着の問題を認識せずま
た解決していない。Ｐｏｏｌｅは高水溶性医薬の調剤で
特に問題となる点を認識も解決もしていない。ＰＯｏｌ
ｅは本発明の課題の認識がないと共に本発明を開示も示
吠もしていない。同様に、アクリル酸ポリマーをポリビ
ニルピロリドン等の他の重合体物質と共に用いることも
知られている。たとえばＨｉｌｌの米国特許３４５８６
２２を参照されたい。しかしｆ（ｉｌｌは本発明からは
るかにはなれた開示をしており、高水溶性医薬調剤に固
有の問題を認識していない。特に、Ｈｉｌｌは好ましい
溶媒として塩化メチレンの使用を教示している。しかし
塩化メチレンは本発明の調剤とは配合禁忌のものであり
、かりに使ったとすると粘ちょう物を形成し乾燥困難で
、最終製品中に塩化メチレンが捕捉されてしまう。１（
ｉｌｌは本発明で用いている好ましい潤滑剤及び〕（イ
ンダーを一般的に開示しているが、本発明の課題の認識
と解決を開示せず、本発明の調剤を教示も示唆もしてい
ない。

本発明はフェニルプロパツールアミン、クロロフエニラ
ミン、フェニルプロパノールアミントクロロフエニラミ
ンとの組合せ、二硝酸イソソルバイト等の高水溶性を有
する医薬の定速放出錠剤を提供する。

本発明の錠剤は活性医薬をアクリル酸ポリマー、ポリエ
チレングリコール又は適当なセルロース誘導体、水素化
した植物油、煙霧シリカ及びステアリン酸マグネシウム
等の錠剤化潤滑剤とを下記する臨界的比率にて緊密に混
合することを包含する。本発明の定速放出性錠剤は１日
１又は２回投与され所望の治療効果を示す。

本発明の定速放出性錠剤は、治療上有効量の高水溶性医
薬、アクリル酸ポリマーからなる第１溶解遅延剤約８〜
１８重量％、好ましくは約１８〜２２重量東分子量４０
００〜６０００のポリエチレングリコール及ヒセルロー
ス誘導体から選ばれた第２溶解遅延剤約８〜１８重量％
、好ましくは約１０〜１５重置敷水素化した植物油約２
〜９重量％、好ましくは約４〜８重量％、煙霧二酸化ケ
イ素約０．５〜３重量％、崩解剤（ディスインチグラン
ド）約１８〜２２重敏敷好ましくは約１８〜２２重量％
、希釈剤約２０〜約４０重量％、及び適当な飼滑剤約０
．５〜２重敏係の緊密混合物からなる。

本発明の実施に有効なアクリル酸ポリマーは多数あるが
人体内使用につき米国Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａ
ｄ＋ｎ１ｎｉｓｔ　−ｒａｔｉｏｎ　で承ｇされている
唯一のアクリル酸ポリマーはＢ−Ｆ−Ｇｏｏｄｒｉｃｈ
社により商標名ＣＡＲＢＯＰＯＬ−９３４Ｐの名で販売
されているカルボマーである。それ故更なるアクリルポ
リマーが人体内用として承認されるまではＣＡＲＤＯＰ
ＯＬ−９３４Ｐカルボマーが本発明の実施において好ま
しいアクリルポリマーといえる。

好ましい水素化された植物油は商標名Ｉ、ＵＢＲＩＴＡ
Ｂの名でＥ、　Ｍｅｎｄｅ１１社から販売されている水
素化綿実油である。

ステアリン酸マグネシウムが本発明の実施に用いられる
好ましい潤滑剤だが、タルク等の他の標準的錠剤化潤滑
剤ももちろん用いうる。

上記にのべた成分に加え、疎水性セルロース系バインダ
ーも好ましく冷加しうる。好ましいセルロース系バイン
ダーはインプロピルアルコールに分散したエチルセルロ
ース（５０Ｃ１）Ｓ　）である。錠剤の容量を減らした
いときは、ポリエチレングリコールを除外してセルロー
ス系バインダーを多量に用いることができる。

本発明では多数の標準的崩解剤を用いうるが、ラクトー
スがｌ特に好ましい。同様に種々の充填剤（バルキング
剤）も用いうるが、特に好ましい充填剤又は希釈剤は二
塩基性のリン酸カルシウムである。他の好ましい充填剤
としては、微ｍ晶セルロース、マンニトール、リン酢三
カルシウム、アカシア、ゼラチン、ソルビトール及びメ
チルセルロース本発明の錠剤製造に用いる好ましい溶媒
としてはイソプロピルアルコールその他の低級脂肪族ア
ルコールがある。

塩化メチレンは油とカルボマーの両者をとらえ乾燥でき
ないゴム状態を形成するので用いるべきでない。

高水溶性医薬を錠剤化する特に遭遇する粘着の大きな問
題を解決するために潤滑剤として煙霧二酸化ケイ素（Ｓ
ＹＬＯ■Ｄ２４４）を含有させることは付加的な潤滑剤
としてステアリン酸マグネシウムを含有させることと同
様極めて重要なことである。

本発明で用いる［定速放出（性）Ｊとは、ＵＳＰ溶解装
置を用いｐ　Ｈ７，５での錠剤からの活性医薬のインビ
トロ放出が、次式： を用いたＸ、Ｙグラフ上にプロットした際全医薬が放出
するまでの時間に対し、一定で直線的な関係に実質上あ
る状態をいう。

上記において、Ｋは定数であり、ｄｃは減少濃度であり
、ｄｔは減少時間であり、直線を形成する。線状回帰分
析による少なくとも４点データの針具では０．８５〜１
．０となる。

本発明で用いる「高水溶性」とは、Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｆｎｇＣＯｒｎｐａｎｙが１９８０年に発行した
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ’　５ｃｉｅｎｃｅｓ、１６ＡＪｉｉ、２０３頁にお
いて「ｕｅｒｙ　５ｏｌｕｂｌｅＪ又は［ｆｒｅｅ、Ｉ
ｙ　５ｏｌｕｂｌｅＪの定義に入るものをいう。より具
体的には、ここで用いられる上記語は水ｄ当り１〜１５
１の溶解性を示す医薬をいう。多くの医薬は他の溶媒に
よ〈溶けるが、本発明は水によく、宕ける医礒の外を対
象にしている点に注意すべきである。

かかる高水溶性医薬の例としては、フェニルプロノく）
−ルアミン、クロロフエニラミン、硝酸インソルバイト
、硫酸アトロビン、ペンタメタシンリン酸ナトリウム、
マレイン酸フロモフエニラミン、リン酸クリンダマイシ
ン、テシプラミン塩酸塩、マレイン酸デクスプロモフエ
ニラミン、デキストロアンフタミン塩酸塩、エフェドリ
ン塩酸塩、フルロアゼパム、テオフィリンオレイン酸ナ
トリウム、テトラサイクリン塩酸塩、硫酸モルフイネ、
ベンチレンチトラゾール、イ碓酸フインスチグミン、ス
コポラミン臭ｔ’ｆ＆鳴、ワファリンカルシウム等があ
る。

同じ医薬でもすべての塩が同じ水溶性を示す訳ではない
。

たとえば、テオフィリンオレイン酸ナトリウムは６２／
水１ｔＬｙ：）溶解度を示し本発明により調剤化される
が、テオフィリン塩酸塩は３００１／ｍｌ！の溶解度を
示し、本発明には適さない。また、プロパノロール、キ
ニジン、ベラパミル等の高水溶性医薬はそれらのｐＫＡ
値故に本発明には適していす、適切な調剤法がめられる
。

本発明の定速放出性錠剤の製法は簡単、半面であり、現
在性なわれているマイクロカプセル化、ワックスピーズ
法、カプセル中の球形被覆粒子等に比し、製造コストが
犬１］に低減する。

例示の目的テ、フェニルプロパツールアミン、フェニル
プロパツールアミンとクロμフェニラミンとの組合せ及
び硝酸インンルバイドという３つの漏水溶性医薬品を本
発明により錠剤化しれフェニルプロパツールアミンの各
錠剤は４００〜５００ｍ２であり活性医薬７５キを含有
する。フェニルプロパツールアミンとクロμフェニラミ
ンとの各錠剤は４５０〜５２５■でアリフェニルプロパ
ツールアミン７５ｍ７とクロμフェニラミン８ｍｇを含
有する。硝酸インンルバイドの錠剤は２６０〜８７０′
ＩＩＩｇであり活性医薬５０〜１６０耐を含有する。

一般的に言って、これら３つの例示した医薬品のすべて
は同じようにつくられる。活性成分、カルボマー、希釈
剤、水素化植物油、ポリエチレングリコール及び部所削
が秤量されトライブレンドとして慎重に混合される。次
いでイソプロピルアルコール（これは分散シｆｃエチル
セルローｘを含有していても′！、たいなくてもよいン
を徐々に加えて祷粒状物をつくる。次いで湿粉末を粒状
形になるまでブレンドする。粒状物を乾燥しＮ１１ｌ：
６メツシユスクリーンを通してこまかくする。シロイド
（５ｙｌｏｉｄ　）とステアリン酸マグネシウムを粒状
化前又は粒状物乾燥後に加えることができる。ふるい分
けしブレンドした粒状物を次いでロータリープレス又は
シングルステーション錠剤プレスで圧縮する。

ポリエチレングリコールとアクリル酸のポリマーを水素
化植物油と共に含有する組成物はかなりの重電変化なし
には錠剤に圧縮することは機械的に困難であり、錠剤パ
ンチに粘着しやすい。タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリン酸カ
ルシウム、ステアリン酸亜鉛等の古くからの錠剤化潤滑
剤はこの問題解決に有効でない。煙霧二酸化ケイ素（た
とえばＷ、　Ｑ　ｒａｃｅ社の商標名５ＹＬ０１Ｄ−２
４４ンを０．５〜２．０ｆｆｉｆｔ％を含有させること
によって選択的にこの問題が解決することが判明した。

これにより錠剤の粘着問題が解決しすぐれた　。

潤滑剤としての作用が発揮される。

錠剤マトリックスを形成するポリマーは二塩基性リン酸
カルシウムと微結晶性セルロースの添加により物理的に
結合される。ラクトースは崩解剤として用いられる。医
薬が高溶解性である場合には、カルボマーとポリエチレ
ングリコールマトリックスの遅延作用を促進するために
エチルセルロース等のセルロース誘導体を添加すること
により遅延効果が促進される。

本発明の好ましい方法において、すべての成分が秤量さ
れ、乾燥成分の各４０助当り１５分ブレンドされる。３
５〜６０重量％を構成するイソプロピルアルコールがＶ
ｔｌ−を当り３分の速度で徐々に加えられる。もし粒状
化前にエチルセルロースを溶媒に分散する場合は完全に
分憎し溶液がすんでくるまでにセルロース誘導体をブレ
ンドすべきである。一般に、エチルセルロースの完全な
分散と溶解を達成するには軽量プレンダーで流体１２５
を当り３５〜４０分を要する。ふるい分は前に混粒状物
を東金に乾燥する必要がある０そうしないと粒状物が破
裂し得られる錠剤の定速放出が困難となる。従来法では
、粒状物形成後通常直ちにふるい分けし、次いで転炉し
ている。従来法では調剤の定速徐放は困難である〇 本発明方法でつくられた錠剤はある期１ｔＪｉぞの活性
医薬を放出し、インビトロで定速放出する。このう°南
の定連放出性故に１本発明の錠剤は１日に１又は２回投
与すれば２４時間薬理活性を示し所望の薬効を示す。

次に実施例を示す。

実施例　１ ７５■のフェニルプロパツールアミンを含み４７０ｒｒ
９の重量の錠剤を次のようにつくった： １、　フェニルプロパツールアミン塩酸塩７５２、二塩
基性リン酸カルシウム　１５０３、水素化綿実油　２５ ４、ポリエチレングリコール　５０ ５、微結晶セルロース　１０ ６、無水ラクトース　１００ ７、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　−９３４Ｐカルボマー５０８、
煙霧二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ−２４４）　６９、ス
テアリン酸マグネシウム　４ １０、イソプロピルアルコール　２００成分１〜９を秤
量し、Ｈｏｂｅｒｔプレンダーに入れ、トライブレンド
した。イソプロピルアルコールを湿粒状物が形成するま
で徐々に加えた。これを紙で裏打ちした皿に入れ一夜乾
燥した。乾燥後、篇１６メツシユスクリーンを通してふ
るい分けし各４７０■の錠剤に圧縮した。各錠剤は７５
ηのフェニルプロパツールアミンを含み１２Ｋｐの硬度
を有する。この錠剤の溶解特性を図１に示す。回帰分析
でγ＝０．９９８（スロープ＝０．０５２、インターセ
プト＝１．１１８）を得た。値１は完全な有線を意味し
、上記でつくった錠剤の線状回帰分析は最適理論値１０
０．００２の範囲にある。

実施例　２ 次の処方により、４８０■の重量を有し、フェニルプロ
パツールアミン各７５１ｎｇとクロロフェニラミン各８
ηを含むカプセル形錠剤をつくった。

成　分　量（２） １、　フェニルプロピルアミン塩酸塩７　ｓ２、クロロ
フエニラミンマレイン酸塩８３、二塩基性リン酸カルシ
ウム　１５０４、水素化綿実油　２５ ５、ポリエチレングリコール６０００　５０６、微結晶
性セルロール　１゜ ７、無水ラクトース　１００ ８、Ｃａｒｂｏｐｌ　９３４Ｐカルボマー５０９　煙霧
二酸化ケイ素　８ １０、ステアリン酸マグネシウム　４ １１、イソプロピルアルコール　２００上記処方におい
て、成分１〜８をＨｏｂａｒｔ　ミキサーに入れ１０分
間トライブレンドした。湿粒状物が形成するまでインプ
ロピルアルコールを加えた。粒状物が完全に形成して後
、紙で裏打ちした皿にとシー夜乾燥した。次いで粒状物
をＡ１６メツシユスクリーンを通してふるい分けし、煙
霧二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムをブレンド
した。完全混合後、この粉末を各４８０叩、硬度１２Ｋ
ｐの錠剤に圧縮した。

この例で得た錠剤の溶解特性を図２に示す。回帰分析の
結果、回帰値１＝（Ｌ９９１だった。スロープ＝０．０
４９５、インターセプト＝０．８０２２゜ 実施例　３ 次の処方を用いて重量２７０■、硝醒イソソルバイト５
０ｒＩＩｇを含む定速放出性錠剤をつくった。この錠剤
の硬度は１０〜１２Ｋｐであシ回帰値γ＝０．９８１だ
った。

成　分　量（２） １、硝酸インソルバイト　６４０ ２、　ポリエチレングリコール６０００　７５３、Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ　−９３４Ｐカルボマー７５４、ｍ霧二酸
化ケイ素　１０ ５、エチルセルロース５０ｃｐｓ　５０６、イソプロピ
ルアルコール　３００Ｔｎｔ硝酸イソソルバイトをまず
ラクトースに溶かし２５重量％活性医薬をつくった。取
分１〜４を次いで：ｌ（□ｂａｒｔ　ミキサーに入れト
ライブレンドした。エチルセルロースを３００艷のイソ
プロピルアルコールに溶かし、乾燥粉末をこのエチルセ
ルロースアルコール混合物を用いて粒状化した。粒状物
形成後、紙で裏打ちした皿にのせ、−夜乾燥した。乾燥
後、粒状物をＡ１８メツシユスクリーンを通してふるい
分けし、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし、２７
０可の重量を鳴し、５０りの活性医薬を含有する錠剤に
圧縮した。γ＝０．９８１（スロープ−０，０３６、イ
ンターセプト＝０．１５０）。

実施例　４ 最終製品に着色剤を添加する次の処方により硝酸インソ
ルバイト錠剤をつくった。

成　分　量（２） １゜二硝１ｆｆインソルバイト２５％　６４０２、プロ
ピレングリコール　６０００　７５３、Ｃａｒｂｏｐｏ
ｌ　−９３４Ｐカルボマー７５４、煙霧二酸化ケイ素　
１゜ ５、オパドライイエロー、非腸性　１０６、エチル七Ａ
／ｌ：ｌ　−、ｘ、　５０　ｃｐｓ　５０７、ステアリ
ン酸マグネシウム　１０ ８、イソプロピルアルコール　３００ｍｇ２５％二硝酸
イソンルバイドを実施例３上部と同様、活性医薬をラク
トースで希釈することによってつくった。

次いで成分１〜５をＨｏｂａｒｔ　ミキサーに入れブレ
ンドした。完全な混合物を得て後、イソプロピルアルコ
ールに分散させたエチルセルロースを粒状化流体として
加えた。

湿粒状物を得て後、粒状物を紙で裏打ちした皿にとシ、
−夜乾燥させた。粒状物が完全に乾燥してからＡ１６メ
ツシ゛　ニスクリーンを通してサイズの瀘少化を行ない
、ステアリン酸マグネシウムとブレンドし８７０■の重
量で１６０岬の二硝酸インソルバイトを含むカプセル状
錠剤を得た。

実施例　５ 各８７０■の重量を有し硝酸イソソルバイト１６０■を
含む硝酸イソソルバイト錠剤を水素化綿実油を含む処方
からつく多さらに溶解を遅延させた。

１、二硝酸インソルバイト２５％　６４０２、水素化綿
実油　５゜ ３、ポリエチレングリコール　６０００　５０４、煙霧
二酸化ケイ素　１０ ５、エチルセルロース５０ｃｐｓ　５０６、ステアリン
酸マグネシウム　１゜ ７、イソプロピルアルコール　３００ｍ／成分１〜５を
１ｉｏｂａｒｔ　ミキサーに入れトライブレンドした。

エチルセルロースをイソプロピルアルコールに溶がし湿
粒状物が形成するまでこのトライブレンド物に注いだ。

次いで粒状物を紙で裏打ちした皿にとシー夜乾燥したつ
完全乾燥の稜、粒状物を扁１６メツシユスクリーンを通
してふるい分けし、ステアリン酸マグネシウムとブレン
ドし硬度１１〜１３Ｋｐを有する錠剤に圧縮した。

実施例　６ 実施例１〜３の調剤の溶解速度を図１〜３に示す０着色
剤の添加の点でのみ異なる実施例３と４の二硝酸インソ
ルバイト錠剤の溶解速度は実質上同一である。次表は実
施例５の方法でつくった錠剤のインビトロの溶解速度を
示す。

試験法はすべての硝酸イソソルバイト調剤に関し同じで
ある。錠剤を承認されたＵＳＰ溶解装置に５　Ｏｒｐｍ
、　ｐＨ７，５，３７℃の条件で入れ、硝酸インソルバ
イト含景を分析した。

Ａ１　９６．３％　９３゜６　９１，５　８９．２　８
６．９Ａ　２　９６．０％　９４．３　９１．０　８８
．９　８６．５屋３　１０１．３％　９９．０　９６．
２　９３．８　９０．３扁４　１．００．８％　９９．
０　９５．８　９３．６　９１．ＯＡ　５　９８．０％
　９６．３　９３，０　８９．８　８８．４Ａ６　９７
．９％　９６，２　９３．０　９１．７　８８．４溶解
度％　０　２．０チ　５．０チ　７．２チ　９．８２％
これらの回帰分解は次の値を示した。

γ＝０．９９８ スロープ＝０．３８８ インターセプト＝０．１６８ 実施例３の非水素化綿実油調剤は定速放出性錠剤を与え
た（γ＝０．９８１）が、水素化植物油の添加が溶解性
を改善し、それ敵本発明に従がって水素化植物油を含む
組成物から調剤された錠斉１がよシ好ましいことは明ら
かである。

実施例　７ よυ小さい錠剤を欲する場合はポリエチレングリコール
を微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ　）で置きかえう
るし、またエチルセルロース５０　ｃｐｓ　ヲエチルセ
ルロース１１００ｃｐで置きかえうる。実施例３．４．
５の錠剤を次の処方で実施例５の方法でつくった。

成　分　量（１） １、二硝酸イソソルバイト　２４０ ２、水素化綿実油　２００ ３、Ａｖｉｃｅｌ　１０ ４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　−９３４Ｐカルボ−ｆ−４００
５、オバドライイエロー、非腸性２０ ６、煙霧二酸化ケイ素　５０ ７、エチルセルロース１００ｃｐｓ　５０８、ステアリ
ン酸マグネシウム　１０ ９、インプロピルアルコール　３００ゴ実施例５の方法
によシ上記処方から錠剤をつく如実施例４の方法で着色
剤を加えた。

図１〜３と実施例６は本発明方法でつくった錠剤が錠剤
マトリックスから医薬を一定の線状放出することを示し
ている。上記したとおシ、水素化植物油の添加は本発明
の錠剤の定速放出性を向上させ、この遅延剤を加えずに
つくつた錠剤からの４時間での医薬放出量と比較して、
同一時間での医薬放出量を大巾に減少させた。それ故、
本発明の処方に基づくアクリル酸樹脂に水素化植物油を
加えることは臨界的ではないとしても最適の結果を得る
ために極めて好ましいことである。

実施例　８ ２７０ｎりの重量と錠剤当、９７５ｍｆのデシブラミン
地酸塩を含む錠剤を次の処方から実施例２の方法でつく
った。

１、デシプラミン地酸塩　７５ ２、二塩基性リン酸カルシウム　１５０３、水素化綿実
油　３゜ ４、ポリエチレングリコール６０００　５０５、微結晶
性セルロース　１０ ６、無水ラクトース　ｉｏ。

７、Ｃａｒｂｏｐｏｌ　−９３４Ｒカルボマー５５８、
煙霧二酸化ケイ素　５ ９．ステアリン酸マグネシウム　４ １０、イソプロピルアルコール　２０〇一実施例　９ １００■の重量を有し錠剤当！ｌ１８■のクロロフエニ
ラミンを含む錠剤を実施例１の方法で次の処方からつく
ったっ１、クロロフエニラミン　８ ２、二塩基性リン酸カルシウム　２０ ３、水素化綿実油　８ ４、ポリエチレングリコール４００　１５５、Ｃａｒｂ
ｏｐｏｌ　−９３４Ｐカルボマー　１５６、煙霧二酸化
ケイ素　２ ７、ステアリン酸マグネシウム　３０ ８、イソプロピルアルコール　２０〇一実施例　１０ １００■の重量を有し錠剤当り１０■の右施性硫６ηア
ンフェタミンを含む錠剤を次の処方から実施例１の方法
でつくった。

１、ｄ−アンフェタミン塩酸塩　１００２、二塩基性リ
ン酸カルシウム　２００３、水素化綿実油　５゜ ４、ポリエチレングリコール６０００　２００５、Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ−９３４Ｐカルボ−ｆ−２００６、無水ラ
クトース　２Ｑ０ ７、煙霧二酸化ケイ素　３０ ８、ステアリン酸マグネシウム　２０ ９、イソプロピルアルコール　３００ｍ実施例　１１ １ｆの重量を有し、２５０■のテトラサイクリン塩酸基
を含む錠剤を次の処方から実施例１の方法でつくった。

１、　テトラサイクリン堪酸塩　２５０２、二塩基性リ
ン酸カルシウム　１５０３、水素化綿実油　！０ ４、ポリエチレングリコール５０００　１００５、Ｃａ
ｒｂｏｐｏｌ　−９３４Ｐカルボ？−１００６、無水ラ
クトース　２２０ ７、煙霧二酸化ケイ素　３０ ８、タルク　２０ ９、イソプロピルアルコール　３０〇−上記実施例は例
示のためのみにあげたものである。上記例示した例外医
薬はあるが、本発明が水１ｄＭｊ０１〜１５２の水溶性
を有する医薬の定速放出性錠剤を与えるものであること
は、上記実施例からも当業者に明らかと信する。

【図面の簡単な説明】

図１は実施例１の方法で得たフェニルグロバノールアミ
ン錠剤の溶Ｍ％性を示す線図であシ、図２は実施例２の
方法で得タフェニルプロバノールアミンとクロロフェニ
ラミン錠剤の溶鋼特性を示す線図であシ、図３目実施例
３の方法で得九二硫酸インソルバイト錠剤の溶解特性を
示す線図である。 特１−出願人　ペレックス　ラボラトリーズインコーホ
レーテッド ・パ） 代理人　弁理士　用割良治　７ −３・ 手続補正書（方式） 昭和５８年１１月１１日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１８７１５７号 ２、発明の名称 高水溶性？有する医薬化合物 の定速放出性経口固体投与剤 ３、補正ｔする者 事件との関係　特許出願人 名称　ペレックス　ラボラトリーズ　インコーホレーテ
ッド願書に添付の手書き明＃Ｉ誉 ６、補正の内容 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５８年苛許願第１８７１５７号 ２、発明の名称 高水溶性を有する医薬化合物の定速放出性経口固体投与
剤３、補正音する者 事件との関件　特許出願人 名称　ペレックス　ラボラトリーズ　インコーホレーテ
ッド５、補正指令書発送の日付　−′ 昭和５９年１月３１日 ６、補正の対象 願杏に添付の図面 ７、補正の内容

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療上有効量の高水溶性医薬、アクリル酸ポリマ
   ーからなる第１溶解遅延剤約８〜１８重量％、分子量４
   ０００〜６０００のポリエチレングリコール及びセルロ
   ース誘導体から選ばれた第２溶解遅延剤約８〜１８重量
   ％、崩解剤約１５〜２５重量％、希釈剤約２０ル４０％
   からなる錠剤単位投与形態の高水溶性を有する医薬の定
   速放出性錠剤。
2. （２）第２遅延ｉ？ｌＪが分子ｆｉ４　０　０　０〜６
   ０００を有するポリエチレングリコールである特許請求
   の範囲第１項記載の錠剤。
3. （３）水素化した植物油約２〜９重量％を含有する特許
   請求の範囲第１項記載の錠剤。
4. （４）第２遅延剤が分子量４０００〜６０００を有する
   ポリエチレングリコールである特許請求の範囲第３項記
   載の錠剤。
5. （５）充填剤が二塩基性のリン酸カルシウムである特許
   請求の範囲第４項記載の錠剤。
6. （６）崩解剤がラクトースである特許請求の範囲第５項
   記載の錠剤。
7. （７）アクリル酸ポリマーがＣａｒｂｏｐｏｌ　−　９
   　３　４　Ｐカルボマーであり、水素化した植物油が水
   素化した綿実油であり、崩解剤がラクトースでおり、充
   填剤が二塩基性のリン酸カルシウムである特許請求の範
   囲第２項記載の錠剤。
8. （８）水溶性医薬がフェニルグロバノールアミドである
   特許請求の範囲第７項記載の錠剤。
9. （９）　活性医薬がクロμフェニラミンである特許請求
   の範囲第７項記載の錠剤。
10. （１０）活性医薬が二硝酸インソルバイトである特許請
    求の範囲第７項記載の錠剤。 （Ｉｉ）　水’Ｆｌ性医ｉがフェニルグロパノールアミ
    ンとクロμフェニラミンの組合せである特許請求の範囲
    第７項記載の錠剤。