NL7908352A - Spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan. - Google Patents
Spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7908352A NL7908352A NL7908352A NL7908352A NL7908352A NL 7908352 A NL7908352 A NL 7908352A NL 7908352 A NL7908352 A NL 7908352A NL 7908352 A NL7908352 A NL 7908352A NL 7908352 A NL7908352 A NL 7908352A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- spiro
- polycyclic
- naft
- ring
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical class O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 alkali metal cyanide Chemical class 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-phenyl-3,5-diazabicyclo[2.2.2]octane-2,6-dione Chemical compound N1C(=O)C2C(=O)NC1(CC)CC2C1=CC=CC=C1 AZRRZGIBBLWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 2
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005029 naphthylthio group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)S* 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007241 Experimental Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010917 Friedel-Crafts cyclization Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002580 nephropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGOKODQCVJQNJB-UHFFFAOYSA-N pyran-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C=C1 HGOKODQCVJQNJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N thiopyran-4-one Chemical compound O=C1C=CSC=C1 VNXUJPCYZSNXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ft £ ψ
Spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe spiro-polycyclische iiaidazolidinedion derivaten en farmaceutische preparaten op basis daarvan die gebruikt kunnen worden voor het behandelen van bepaalde chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes oellitus 5 zoals diabetische cataract en neuropathie.
Hoewel vele orale antidiabetische middelen zoals die op basis van sulfonylureum derivaten de bloedsuikerspiegel verlagen, zijn chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes zoals diabetische cataract, neuropathie, retinopathle en nephropathie, moeilijk 10 te voorkomen of te verlichten.
In het Amerikaans octrooischrift 3.821.383 worden aldose reductase inhibitoren zoals 1,3-dioxo-lH-benz/^d,e_/isochino-line-2-(3E)-azijnzuur en derivaten daarvan beschreven, die daarvoor kunnen worden gebruikt. Volgens het Amerikaans octrooischrift 15 4.127.665 zijn spiro-thienohydantolne derivaten eveneens geschikt als aldose reductase inhibitor. Dergelijke verbindingen remmen de enzymatische reductie van aldosen zoals glucose en galactose, tot de overeenkomstige polyolen zoals sorbitol en galactitol, waarmee schadelijke opeenhoping van polyolen in de lens en retina van het 20 door diabetische cataract aangetaste oog, in het diabetisch neuro-patische perifere zenuwstelsel en in de diabetisch nephropathische nier worden voorkomen of verminderd.
De nieuwe spiro-polycyclische imidazolidinedion derivaten volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin A naft-α,β-ο 25 net de formule 2 al dan niet gesubstitueerd door 1 of 2 chlooratomen, broomatomen, methylgroepen of methoxygroepen of antracen-α,3-o met het formule 3 voorstelt en Y CH0, S, SO, SO^ of O voorstelt, of A en Y samen naft-α,Ό-ο met de formule 4 voorstellen.
790 83 52 2 Y kan in al dan niet gesubstitueerd naft-α,β-ο of antracen-α,β-ο op de a- of β-plaats gebonden zijn. De structuur van de verbinding heeft dan respectievelijk de syn- of anti-configuratie.
2', 3'-Dihydroy-spiro/_ imidazolidine-4, 4' V 4*H_/nafto£ 1,2-b_/thio-5 pyran_7-2,5-dion met de formule 5 bijvoorbeeld (Y is S gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο) heeft de anti-configuratie/ en 2,,3,-dihy-dro-spiro/_ imidazolidine-4,4'-/ 4'H_/nafto/_ 2,l-b_/thiopyran_/-2,5-dion met de formule 6 (Y is S gebonden op de β-plaats van naft-α,β-ο) de syn-configuratie. Wanneer A en Y samen naft-α,θ-ο zijn, is de 10 verbinding met de formule 1 2',3 *-dihydro-spiro/_ imidazolidine-4, 1' -fenaleen_T-2,5-dion met de formule 7. Verbindingen met de formule 1 die de voorkeur hebben zijn die waarin A naft-α,β-ο en Y C^, S of O voorstellen, en die waarin A ε-methoxynaft-a,β-ο of δ-chloornaft-a,β-ο en Y CHj, S of O voorstellen.
15 Bijzondere voorkeur hebben de volgende verbindingen 21,3 ’-dihydro-spiro/_ imidazolidine-4,4'-/ 4'H_/nafto-[_ 2,1 -b__/thiopyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is S gebonden op de β-plaats van naft-α,β-ο; 2',3'-dihydro-7'-methoxy-spiro/_imidazolidine-4,4'-20 /_ 4 'H_/nafto/_ 1,2-b_/pyrêm__/-2,5-dion waarin A is ε-methoxynaft-a, β-ο en Y is O gebonden op de a-plaats van ε-methoxynaft-a,β-οj 2',3'-dihydro-spiro/ imidazolidine-4,4V 4'H_/nafto-[_ 1,2-b__/thiopyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is S gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο; 25 2',3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,1'-fenaleen_/- 2,5-dion waarin A en Y samen naft-α,θ-ο zijn; 2’,3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,4*-/ 4*-H_/nafto-f_ 1,2-b_/pyran__/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is O gebonden op de α-plaats van naft-α,β-ο; 30 6-chloor-4'H-2’,3'-dihydro-spiro/_imidazolidine-4,4'- nafto/ 1,2-b_/pyran__/-2,5-dion waarin A is δ-chloornaft-a,β-ο en Y is O gebonden op de α-plaats van 5-chloornaft-α,β-ο; en 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahydro-spiro_/ imidazolidine-4,l'-fe-nanthreen_/-2,5-dion waarin A is naft-α,β-ο en Y is gebonden op 35 de α-plaats van naft-α,β-ο.
790 83 52 % 3 »
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een methode voor het behandelen van diabetische aandoeningen zoals cataract, neuropathie, nephropathie of retinopathie. Deze behandeling berust op het onderdrukken van de enzymatische reductie van aldosen zoals 5 boven vermeld.
De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die verbindingen met de formule 1 als werkzaam bestanddeel bevatten, voor het voorkomen of verlichten van diabetische aandoeningen zoals de voomoemde.
10 De verbindingen met da formule 1 kunnen gemakkelijk worden bereid uit een overeenkomstige keton met de formule 8 waarin A en Y boven aangegeven betekenis hebben. De verbinding met de formule 5 bijvoorbeeld wordt bereid uit een keton met de formule 9 en de verbinding met de formule 7 uit een keton met de formule 10.
15 Daarbij wordt het keton met de formule 8 geconden seerd met een alkalimetaalcyanide, bijvoorbeeld natriumcyanide of kaliumcvanide, en amnoniumcarbonaat. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een inert polair organisch oplosmiddel. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn cyclische ethers zoals dioxan en 20 tetrahydrofuran, lage alkyleenglycolen zoals ethyleenglycol en tri-methyleenglycol, met water mengbare lage alkanolen, zoals methanol, ethanol en isopropanol, en N,N-di(lage alkyl)lage alkaanamiden zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-diethylf ormamide en N,N-diraethylaceet-amide. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen ongeveer 50-25 150° C en bij voorkeur ongeveer 90-130° C. Afhankelijk van de tempe ratuur duurt de reactie ongeveer 2 uren tot 4 dagen. Het alkalinetaal-cyanide en amnoniumcarbonaat worden bij voorkeur in een molaire overmaat ten opzichte van het keton toegepast om een zo hoog mogelijke opbrengst te bereiken. Na afloop van de reactie wordt het product 30 op gebruikelijke wijze gewonnen, bijvoorbeeld door het reactiemeng-sel te verdunnen met water en na afkoelen tot kamertemperatuur aan te zuren.
Het uitgangsketon met de formule 8 is gemakkelijk beschikbaar of kan volgens bekende methoden worden bereid. Volgens 35 een methode wordt het keton bereid door Friedel-Crafts ringsluiting 790 83 52 τ 4 van 4-(1- of 2-naftyl of antracenyl}boterzuur, 3-(1- of 2-naftoxy of naftylthio)propionzuur of de mono- of di-gesubstitueerde derivaten daarvan, waarbij de substituenten de bovengenoemde zijn, onder vorming van respectievelijk 4H-2,3-dihydroxypyran-4-on ring en 4H-2,3-5 dihydrothiopyran-4-on ring. Voornoemde zuren worden bereid door condensatie van een passend gekozen naftaleen of antraceenverbinding en butvrolacton of door condensatie van een passend gekozen naftol of thionaftol en acrylonitril onder basische omstandigheden gevolgd, door hydrolyse van het gevormde 3-(l- of 2-naftoxy of naftylthio)-10 propionitril. 3-(5-Chloornaftyl-l-thio)propionzuur bijvoorbeeld kan worden bereid door condensatie vein 5-chloomaft-l-thiol en acrylonitril bij aanwezigheid van een base bijvoorbeeld benzyltrimethyl-ammoniumhydroxyde, gevolgd door hydrolyse met een zuur of base. De . Friedel-Crafts reactie wordt met het zuur uitgevoerd onder toepas-15 sing van bijvoorbeeld een polyfosforzuur onder vorming van 7-chloor-4H-2', 3-dihydro-nafto/_ 2, l-b__/thiopyran-4-on.
De uitvinding heeft vanzelfsprekend ook betrekking op farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de formule 1. Deze kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid zoals 20 door behandelen met een waterige oplossing van een metaalhydroxyde of andere metaalbase en de oplossing droog te dampen bij voorkeur onder verminderde druk. Ook kan een oplossing van de verbinding met de formule 1 in een lage alkanol worden gemengd met een metaalalkoxyde gevolgd door verdampen van de alcohol. Voorbeelden van farmaceutisch 25 aanvaardbare zouten zijn de kalium, natrium, ammonium, cal-cium en magnesiumzouten.
Zoals eerder vermeld zijn de verbindingen met de formule 1 in staat de enzymatische reductie van aldosen te remmen. Daardoor zijn zij geschikt voor het preventief en curatief behandelen 30 van chronische aandoeningen ten gevolge van diabetes zoals cataract, retinopathie, nephropathie en neuropathie. De verbindingen kunnen oraal, intraveneus, intramusculair, subcutaan, topisch, opthalmisch, intraperitoneaal of op andere wijze worden toegediend. De dosis bedraagt in het algemeen 1-250 mg/kg per dag.
35 De verbindingen kunnen als zodanig worden toegediend 790 83 52 5 of als een farmaceutisch preparaat in de vorm van bijvoorbeeld pillen, tabletten, gelatinecapsules, poeders, siropen of injecteerbare oplossingen. Geschikte dragers voor de preparaten omvatten water, ethanol, gelatine, lactose, zetmeel, plantaardige oliën, petroleurawas, gom, 5 glycolen, talk en benzvlalcoholen. Daarnaast kunnen de preparaten toevoegingen bevatten zoals preservatoren, bevochtigingsmiddelen, stabilisatoren, smeermiddelen, absorptiemiddelen, buffers en isoto-nische middelen.
De geschiktheid van de verbindingen met de formule 1 10 voor het behandelen van chronische diabetische aandoeningen kan op verschillende manieren worden bepaald. Deze omvatten (1) bepaling van het vermogen om de enzymatische activiteit van geïsoleerd aldose reductase te remmen; (2) bepaling van de geschiktheid om sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus van ratten waarbij met streptozotocine 15 acuut diabetes is geïnduceerd (Merck Index) te verminderen of te remmen? (3) bepaling van de geschiktheid om de tevoren verhoogde sorbitol spiegel in de nervus ischiadicus en lens van ratten waarbij net streptozotocine chronisch diabetes is geïnduceerd, te verlagen; (4) bepaling van de geschiktheid om galactitol vorming in de lens van 20 acuut galactosemische ratten te voorkomen of te remmen en (5) bepaling van de geschiktheid om bij chronisch galactosemische ratten staar-vorming te vertragen en lenstroebeling te verminderen.
Voorbeeld I-X.
De in onderstaande tabel aangegeven verbindingen 25 werden als volgt bereid. Ongeveer 1 g uitgangsketon met de formule 2, 0,5-3 g kaliumcvanide, 2-10 g ammoniumcarbonaat, 10-25 ml ethanol en 0-25 ml water werden 15-72 uren verhit in een autoclaaf bij een temperatuur van 100-130° C. Na afloop werd het reactiemengsel gekoeld, verdund met ongeveer eenzelfde volume IN waterig kaliurahydroxyde en 30 vier keer gewassen met diethylether. De waterlaag werd afgescheiden en geneutraliseerd met 12N zoutzuur en daarna vier keer geëxtraheerd met steeds 100-200 ml ethylacetaat. Deze verenigde extracten werden geëxtraheerd met een verzadigde pekeloplossing en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water. De organische laag werd na 35 afscheiden gedroogd boven magnesiumsulfaat. Na filtreren werd het 790 83 52 6 oplosmiddel in vacuo verwijderd waarna het residu werd omgekristalliseerd
TABEL A
5 Voor- ! Verbinding Smeltpunt Elementair analyse beeld : ° C C, % N, % H, .% " .......—.........~ — 1111 ........... — 1 - .......... —.....-......
I 2',3’-dihydro-spirjV imi- 240-1 Ber. 63,03:4,43 9,48 dazolidine-4,4jV Gev, 63,36'4,52 9,20 nafto/_ 2,l-b_/thiopyran__/- j I 2,5-dion j 10 II 21,31-dihvdro-7‘-methoxy- 275 Ber. 64,42 ,4,73 9,39 soiro/jLmidazolidine^4,4'- (ontl.) Gev. 64,16 4,94 9,20 /_ 41 H-/nafto/ l,2-b_/py-ran /-2,5-dion “ j III ,1’,2',3/,4'-tetrahydro- ;298 ; Ber. 75,935,10 8,96 spiro/_ imidazolidine^4,11 -j (ontl.) 1 Gev. 75,57 5,31 8,75
; benz£a__/anthraceen_/- I
15 - 2,5-dion j IV 2',3'-dihydro-spiro/_imi- |153—154 ; Ber. 62,72 4,62 9,14 1 dazolidine-44*H__/ ) : Gev. 62,84 4,72 9,16 nafto/ l,2-b^/thiopyran_/-ï s 2,5-dion ! j V ! 5',6'-dihvdro-6'-chloor- 1215-216 Ber. 59.51 3,66 : 9,26 ; splro/ imidazolidine-4,41 -j . Gev. 59,70 3,97 9,02 20 '/ 4'Hj^nafto/ l,2-b_/- pyran__/-2,5-dion VI ; 2',3'-dihydro-spiro/ imi- 295 Ber. 67,15 4,51 10,44 ; dazolidine-4,4*-/“4ΤΗ^7- (ontl.) Gev. 66,85 4,75 10,10 : nafto/_ 2,1-b_/pyran_/- ; ;2,5-dion 25 VII 1^21,3 *j_4 · - -300 ' j . tetrahydro-spiro,/ imida- _ zolidine-4,11 -fenantreen__/ * 2.5- dion .
VIII ; 2’ ,3’—dihydro—spiro/imi—J233-235 ; Ber. 71,4114,79 j 11,10 j dazolidine-4,1 ’-fenaleen__/ ! Gev. 71,47 4,84 j 11,09 : 2,5-dion 30 IX 21,3'-dihydro-spi£o/~imi- 253-254 Ber. 64,97 4,72 | 10,10 : dazolidine-4,4'-/ 4Ή /- Gev. 65,13 4,51 | 9,99 nafto/ 1,2-b__/pyran_/- 2.5- dion ; { X 1',2' ,3_',4'-tetrahydro- 238-240 Ber. 72,16 5,29 . 10,52 spiro/_ imidazolidine- Gev. 71,86 5,47 10,42 __ 4,4'-fenantreen__/-2,5- · ·
dion I
----—- - — - 1 — — - ---------- ---------------- -...... ------ 7908352 7
De in bovenstaande tabel aangegeven verbindingen werden getest op hun geschiktheid om de enzymatische reductie van aldosen te verminderen of te remmen overeenkomstig de methode beschreven in het Amerikaans octrooischrift 3.821.383 welke methode 5 berust op die volgens Hayman et al., Journal of Biologiocal
Chemistry, 240, 877 (1965). Ket gebruikte substraat bestond uit gedeeltelijk gezuiverd aldose reductase enzym geïsoleerd uit kalfs- ooglens. De verbindingen werden onderzocht bij een concentratie van -4 10 M. De resultaten, uitgedrukt in het percentage remming van de 10 enzymatische activiteit, zijn in onderstaande tabel B saroengevat.
TABEL B
Verbinding volgens voorbeeld Remming, % bij een concentratie van
10-4M
15 1 59 II 94* III 26 IV 100
V 78H
20 VI 78* VII 86* VIII 71 IX 72 X 60 25 * Gemiddelde uit de resultaten van 2-3 bepalingen.
Verder werden de verbindingen II-IX uit bovenstaande tabel A onderzocht op hun geschiktheid om sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus van ratten waarbij met streptozotocine diabetes 30 v?as geïnduceerd, te remmen overeenkomstig de methode beschreven in voomoemd Amerikaans octrooischrift 3,821.333. De verbindingen werden vier, acht, en vierentwintig uren na de toediening van streptozotocine oraal toegediend. De sorbitol ophoping in de nervus ischiadicus werd 27 uren na de diabetes inductie bepaald. De resultaten zijn in 35 onderstaande tabel C samengevat en uitgedrukt in het remmingspercen- 790 83 52 4 8 tage bij ratten behandeld met de proefverbinding vergeleken met ratten waaraan geen proefverbinding was toegediend en waarbij de sorbitol spiegel in 27 uren gewoonlijk stijgt van 50-100 mM/g weefsel tot 400 mM/g weefsel.
5 TABEL· C
Verbinding volgens voorbeeld Remming, % bij een dosis van 1,5 mg/kg XI geen effect IV 32 V *
10 V
VI geen effect VII geen effect VIII * IX 30 15
H
Verbinding V werd getest bij een concentratie van 5,0 mg/kg en verbinding VIII werd getest bij een concentratie van 5,0 mg/kg en vertoonden een remmingspercentage van respectievelijk 58 % en 28 %, 20 790 83 52
Claims (12)
1. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat gekenmerkt door de formule 1 waarin A naft-α,β-ο met de formule 2 al dan niet gesubstitueerd door een chlooratoom, broomatoom, methyl- 5 groep of methoxvgroep of antracen-α,β-ο met de formule 3 voorstelt en Y CHj» S, SO, SO^ of 0 voorstelt, of waarin A en Y samen een naft-α,θ-ο ring met de formule 4 voorstellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare metaalzouten daarvan.
2. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat 10 volgens conclusie 1, net het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,S-o en Y CH2, S of O voorstellen.
3. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,S-o voorstelt en Y S gebonden op de β-plaats van de naft-α,Β-ο ring.
4. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο voorstelt en Y S gebonden op de a-plaats van de naft-α,β-ο ring.
5. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο 20 voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de naft-α,β-ο ring.
6. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A ε-methoxy-naft-α,Β-ο voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de ε-methoxy-naft-a,S-o ring.
7. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A δ-chloor-naft-α,β-ο voorstelt en Y O gebonden op de α-plaats van de 5-chloor-naft-α,β-ο ring.
8. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat 30 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A naft-α,β-ο voorstelt en Y CH2 gebonden op de α-plaats van de naft-α,β-ο ring.
9. Spiro-polycyclisch imidazolidinedion derivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in de formule 1 A en Y samen een naft-α,θ-ο ring voorstellen.
10. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van 7908352 ♦ aandoeningen die het gevolg zijn van diabetes, met het kenmerk, dat het preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding volgens conclusie 1-9 bevat.
11. Werkwijze voor het medisch behandelen van aandoe-5 ningen ten gevolge van diabetes, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1-9 of een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 10 toepast.
12. Verbinding volgens conclusie 1-9 verkrijgbaar met de werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 790 83 52 ♦ o J-NH e I I hn Λ=ο 1—1 i 2 3 , , Vr' LL HN 3=0 ^-NH JCÖJ iffiH\/*° ‘ · %0 . n ίο ° II o ί Ί J§ó Y——1 fOl s ; 8 lyJ 9 o (OM [OJ io 7908Ï52 Pfizer Ine., te New York, New York, Ver.St.v.Amerika
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/961,335 US4181728A (en) | 1978-11-16 | 1978-11-16 | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
| US96133578 | 1978-11-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7908352A true NL7908352A (nl) | 1980-05-20 |
| NL177689B NL177689B (nl) | 1985-06-03 |
| NL177689C NL177689C (nl) | 1985-11-01 |
Family
ID=25504341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE7908352,A NL177689C (nl) | 1978-11-16 | 1979-11-15 | Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van gevolgen van diabetes, alsmede imidazolidine-2,5-dion-spiro-(zesledige ring)-verbinding. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4181728A (nl) |
| JP (2) | JPS6052157B2 (nl) |
| AR (1) | AR222052A1 (nl) |
| AT (1) | AT369742B (nl) |
| AU (1) | AU515301B2 (nl) |
| BE (1) | BE880065A (nl) |
| CA (1) | CA1125294A (nl) |
| CH (1) | CH642358A5 (nl) |
| DE (1) | DE2946037A1 (nl) |
| DK (1) | DK484479A (nl) |
| ES (1) | ES486007A1 (nl) |
| FI (1) | FI66385C (nl) |
| FR (1) | FR2441627A1 (nl) |
| GB (1) | GB2038315B (nl) |
| IE (1) | IE49116B1 (nl) |
| IL (1) | IL58730A (nl) |
| IT (1) | IT1127231B (nl) |
| LU (1) | LU81890A1 (nl) |
| NL (1) | NL177689C (nl) |
| PH (1) | PH15672A (nl) |
| PT (1) | PT70452A (nl) |
| SE (1) | SE447731B (nl) |
| YU (1) | YU41678B (nl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4490381A (en) * | 1979-11-13 | 1984-12-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 1'-Substituted spiro[imidazolidine-4,3'-indoline]2,2',5-triones |
| DE3261684D1 (en) * | 1981-05-12 | 1985-02-07 | Ici Plc | Pyrrole derivatives |
| US4438272A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Spiro-(fluoren-9,4'-imidazolidine)-2',5'-diones |
| US4540700A (en) * | 1982-04-15 | 1985-09-10 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with certain spiro-imidazolidine-diones |
| JPS59500618A (ja) * | 1982-04-15 | 1984-04-12 | アルコン・ラボラトリ−ズ・インコ−ポレ−テッド | スピロ―フルオロフルオレン化合物、その製造法およびアルド―スレダクターゼ活性を阻害する組成物 |
| US4436745A (en) | 1982-04-15 | 1984-03-13 | Alcon Laboratories, Inc. | Method of inhibiting aldose reductase activity |
| IL68314A0 (en) * | 1982-04-15 | 1983-07-31 | Alcon Lab Inc | Method and composition for inhibiting aldose reductase activity and process for preparing spirofluorofluoren and spiro-difluorofluoren compounds |
| US4464385A (en) * | 1982-04-15 | 1984-08-07 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of diabetic complications with hydantoins |
| DE3342933A1 (de) * | 1983-11-26 | 1985-06-05 | Horst G. 5190 Stolberg Schumann | Regalfoerderzeug |
| US4600717A (en) * | 1984-04-11 | 1986-07-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in ophthalmic wound healing |
| US4717725A (en) * | 1984-04-11 | 1988-01-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic wound healing with aldose reductase inhibitors |
| US4609663A (en) * | 1984-09-11 | 1986-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Aldose reductase inhibitors useful in glaucoma therapy |
| US4576143A (en) * | 1984-10-05 | 1986-03-18 | Clark Iii William T | Method of immune modification by means of extracorporeal irradiation of the blood |
| US4966911A (en) * | 1984-11-20 | 1990-10-30 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| US5340829A (en) * | 1984-11-20 | 1994-08-23 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
| JPS6372140U (nl) * | 1986-10-29 | 1988-05-14 | ||
| JPS63119451U (nl) * | 1987-01-30 | 1988-08-02 | ||
| EP0536119A4 (en) * | 1989-02-10 | 1993-08-04 | Washington Research Foundation | Immunoregulatory agents |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2683718A (en) * | 1952-01-11 | 1954-07-13 | Searle & Co | Spiro-[xanthene-9, 4'-imidazolidine]-2, 5-dione |
| DE1032257B (de) * | 1954-05-27 | 1958-06-19 | Cutter Lab | Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine |
| GB796069A (en) * | 1955-12-23 | 1958-06-04 | Ici Ltd | Substituted hydantoins |
| GB818724A (en) * | 1956-10-18 | 1959-08-19 | Ici Ltd | Hydantoin derivatives |
| US3532744A (en) * | 1967-07-28 | 1970-10-06 | American Home Prod | 1- and 2-amino substituted indane and tetralene carboxylic acids |
| US3821383A (en) * | 1972-07-10 | 1974-06-28 | Ayerst Mckenna & Harrison | Compositions for and a method of treating diabetic complications |
| US4078064A (en) * | 1976-08-18 | 1978-03-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 8H-Pyrazolo[4',3':5,6]pyrido[3,4-e][1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidines |
| CA1088945A (en) * | 1976-10-18 | 1980-11-04 | Pfizer Limited | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4117230A (en) * | 1976-10-18 | 1978-09-26 | Pfizer Inc. | Hydantoin derivatives as therapeutic agents |
| US4130714A (en) * | 1977-05-23 | 1978-12-19 | Pfizer Inc. | Hydantoin therapeutic agents |
| US4127665A (en) * | 1978-01-18 | 1978-11-28 | Pfizer Inc. | Thienohydantoin derivatives |
-
1978
- 1978-11-16 US US05/961,335 patent/US4181728A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-11-12 YU YU2773/79A patent/YU41678B/xx unknown
- 1979-11-13 GB GB7939211A patent/GB2038315B/en not_active Expired
- 1979-11-14 PH PH23277A patent/PH15672A/en unknown
- 1979-11-14 IE IE2184/79A patent/IE49116B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-11-14 JP JP54147592A patent/JPS6052157B2/ja not_active Expired
- 1979-11-14 DE DE19792946037 patent/DE2946037A1/de not_active Ceased
- 1979-11-14 PT PT70452A patent/PT70452A/pt unknown
- 1979-11-15 AT AT0729779A patent/AT369742B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 FR FR7928234A patent/FR2441627A1/fr active Granted
- 1979-11-15 AR AR278904A patent/AR222052A1/es active
- 1979-11-15 ES ES486007A patent/ES486007A1/es not_active Expired
- 1979-11-15 NL NLAANVRAGE7908352,A patent/NL177689C/nl not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 IL IL58730A patent/IL58730A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 IT IT27311/79A patent/IT1127231B/it active
- 1979-11-15 FI FI793586A patent/FI66385C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 AU AU52880/79A patent/AU515301B2/en not_active Ceased
- 1979-11-15 CH CH1021479A patent/CH642358A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 SE SE7909439A patent/SE447731B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-15 LU LU81890A patent/LU81890A1/fr unknown
- 1979-11-15 DK DK484479A patent/DK484479A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-11-16 CA CA340,068A patent/CA1125294A/en not_active Expired
- 1979-11-16 BE BE0/198129A patent/BE880065A/fr not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-10-23 JP JP59222857A patent/JPS60120870A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4503066A (en) | Spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones active as enzyme aldose reductase inhibitors | |
| US4048317A (en) | Chroman derivatives | |
| US4127665A (en) | Thienohydantoin derivatives | |
| US4694090A (en) | Chroman compounds useful as analgerics and antioxidants | |
| EP0030861B1 (en) | Isoquinoline acetic acids and pharmaceutical compositions thereof | |
| PL119612B1 (en) | Process for preparing novel hydantoins | |
| UA43853C2 (uk) | Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання | |
| US4181728A (en) | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives | |
| HU199839B (en) | Process for producing new 1',2'-dihydro-spiro square brackets open imidazolidine-4,4'(3'h)-quinoline square brackets closed derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FR2757166A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2495153A1 (fr) | Nouvelles dibenzazepines, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| DD297160A5 (de) | Bestimmte benzopyran- und benzothiopyranderivate | |
| KR900006428B1 (ko) | 2-(3,5-디알킬-4-히드록시페닐)인돌 유도체의 제조방법 | |
| WO1998025612A1 (fr) | Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole | |
| US4636497A (en) | Anti-thrombotic pharmaceutical compositions comprising tricyclo-4H-1,4-benzothiazine derivatives and method of use therefor | |
| HU203548B (en) | Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20040013126A (ko) | 녹내장 및 근시 치료용 벤조 [ｇ] 퀴놀린 유도체 | |
| MC1600A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidone | |
| PL147398B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of spiro imidazolidine | |
| US3758691A (en) | Illness new substituted hydroxyphenyl-alkylamines in the treatment of mental | |
| FR2532937A1 (fr) | Nouveaux derives de thiadiazolyl-s-oxyde, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant | |
| US5516795A (en) | Heteroatom substituted propanyl derivatives having 5-lipoxygenase inhibitory activity | |
| US5668150A (en) | Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis | |
| US6057334A (en) | Benzo[g]quinoline derivatives | |
| MC1394A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |