JPS6160695A - 新規なｎ↑６−置換アデノシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする降圧薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なＮ６−置換アデノシン誘導体及びその
製造方法並びにそれを有効成分とする降圧薬に関するも
のである。より具体的には、本発明は、下記一般式（Ｉ
〕　； イ ？′貫゛ す゛・ Ｉ／ （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
Ｙは−ＣＨ，−または′；Ｃ−Ｏであり、ｎはＯまたは
ｌである）で示される、新規なＮ６−置換アデノシン誘
導体、並びにその糖部トリアセチル体、糖部トリベンゾ
イル体、糖部イソプロピリデン体等の糖部付加体を提供
する４）のである。

ところで、本願出願人は、先に、特願昭５６−３１７５
８号（特開昭５７−１４５８９８号）において、Ｎ６　
、Ｎｈ−ジメチルアデノシンの８位誘導体について極め
て優れた鎮痛作用があることを明らかにしたが、更にそ
の後、本発明者らが同様なアデノシン基本骨格構造を存
する新規なＮ６−置Ｆ！Ａ誘導体を種々合成し、それぞ
れの薬理試験を行なった結果、そのようなＮｈ−’ｆｌ
換アデノシン誘導体のうち所定のものには極めて優れた
血圧降下作用、換言すれば降圧作用が存することが明ら
かとなったのである。

すなわち、本発明は、かかる知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨とするところは、前記一般式（
１）にて示される新規なＮ６−置換アデノシン誘導体並
びにその糖部付加体を提供することにあり、そしてまた
、かかる化合物のなかでもＹがカルボニル！　（：；Ｃ
−０）であるものを有効成分として用いることによって
、優れた降圧作用を奏し得る降圧薬を提供し得たのであ
る。

また、このような本発明に従う化合物は、以下に詳述す
るような各種の方法によってそれぞれ合成することが可
能である。

すなわち、先ず、前記一般式（１）において、Ｘがシク
ロ−・キシレン基または炭素数が１〜４のアルキル基で
置換されたシクロヘキシレン基であり、Ｙが−０１（２
−であり、ｎがＯまたは１である化合物は、下記一般式
〔■〕　； 八 （式中、Ａは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子で
ある。以下同じ）で示される６−ノ＼ロゲノイノシンと
、下記一般式〔■〕　； （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
Ｙ、は−ｃｔ−ｔｚ−であり、ｎはＯまたはｌである）
で示される脂環式２級アミンとを反応せしめることによ
って、有利に合成せしめられ得るものである。

なお、この６−ハロゲンイノシン（ＩＩ）と脂環式２級
アミン（ＩＩＩ）との反応は、ジメチルホルムアミド、
メチルセロソルブなどの極性高沸点溶媒を反応溶媒とし
て用い、そのような反応溶媒の存在下において、トリエ
チルアミン等を触媒として進行せしめられるものである
が、その際、反応溶媒としてジメチルホルムアミドを用
いる場合には室温下で、またメチルセロソルブを用いる
場合には加熱沸騰せしめた状態下において、反応が進行
せしめられることとなる。

また、かかる反応に際して、前記一般式（Ｉｆ）の化合
物に対する前記一般式（ＤＩ）の化合物の使用量は、通
常、等モル−２倍モル程度の範囲内で選ばれるものであ
る。さらに、反応時間としては、使用する原料化合物、
溶媒、反応温度等に左右され、それぞれの場合において
最も良い結果が得られるように、適宜に設定されること
となるが、一般に１〜１０時間程度の反応時間が採用さ
れる。

そして、かかる反応によって得られる反応混合物からは
、目的とする化合物が適当な分離手法によって取り出さ
れることとなるが、ここでは、例えば、まず反応混合物
を濃縮、乾固し、その残留物に８０％エタノールを江別
した後、アニオン交換樹脂（ＯＨ型）を加え、室温下に
攪拌せしめ、その後、該イオン交換樹脂を濾別し、その
濾液を蒸発、乾固せしめ、残渣を再結晶、またはシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィによりｔｒ’？　製する手
法が好適に採用される。

このようにして得られる目的化合物の例としては、Ｎ−
（アデノシン−６−イル）−３−アザビシクロ〔３．２
．２〕ノナン、Ｎ−（アデノシン−６−イル）−１，３
，３−）ジメチル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オ
クタンなどがある。

また次に、前記一般式（１）において、Ｘがシクロヘキ
シレン基または炭素数が１〜４のアルキル基で置換され
たシクロヘキシレン基であり、Ｙが〉Ｃ＝０であり、ｎ
が０またはｌの化合物巳°仁、以下の如くして合成する
ことが可能である。

すなわら、前記の一メＱ式（ＩＩ）にて示される６−ハ
ロゲノイノシンと、前記−ＦＪＱ式（ＩＩＩ）にて示さ
れる脂環式２級アミンとを反応せしめて得られるＮ６−
ビシクロアミノアデノシンを用い、これを、常法により
、乾燥ピリジン中において６〜１０倍モル量の無水酢酸
または無水安息香酸と常温下で反応せしめることにより
、下記一般式〔■〕　；（式中、Ｘはシクロヘキシレン
基または炭素数が１〜４のアルキル基で置換されたシク
ロヘキシレン基であり、Ｙ、は−Ｇ　Ｈｚ−であり、ｎ
は０またはｌであり、Ｂは保護基としてのアセチル基ま
たはベンゾイル基である）にて示される、１１ｈ部水酸
基を保＝υ基で保護したわ３部付加体を合成せしめ、次
いでこれを５０％酢酸に溶解し、更にそれに２〜２．５
倍モル量の過マンガン酸カリウムを加えた後、室温下に
おいて１０〜３０分間反応（酸化）せしめるのである。

そして、かかる反応によって得られた、目的とする化合
物の分離は、３５％過酸化水素水を反応溶液に加え、脱
色した後、クロロホルム抽出を行ない、得られたクロロ
ホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、更
にこれを硫酸マグネシウムまたは塩化カルシウムで乾燥
せしめた後、クロロホルムを留去し、更に得られる残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによりＪＲ’Ｊ
Ｊすることにより、下記一般式〔■〕　； シ゛τ。

（式中、Ｘ、ｎはそれぞれ前記と同様な意味を有する）
にて示されるＮ６１換アデノシン誘導体を得る。次いで
、この化合物（Ｖ）をメタノール−アンモニア溶液（ア
ンモニアとして５〜１０倍モル量を含むものを使用）中
において、０℃付近で加水分解せしめ、その後、溶媒を
留去して、残留物を適当な溶媒で再結晶することによっ
て、下記一般式〔■〕　； （式中、Ｘｓｎはそれぞれ前記と同様な意味を有する）
にて示される、目的とするＮ６１１ｍ１ｉアデノシン誘
導体が得られる。

また、かくの如き化合物（Ｖｌ）は、以下のようにして
も合成することが可能である。

すなわち、前記のＮ６−ビシクロアミノアデノシンを、
常法により、アセトン中、７０％過塩素酸溶液またはパ
ラトルエンスルホン酸と反応せしめることにより、下記
一般式〔■〕　；× （式中、Ｘ、Ｙ、およびｎはそれぞれ前記と同じ意味を
有する）にて示される、糖部水酸基がイソプロピリデン
基にて保護された２”、３゛−〇−イソプロピリデン体
を合成し、そしてこれを、前述の如き過マンガン酸カリ
ウムによる酸化によって、下記一般式〔■〕　； × （式中、Ｘおよびｎは、それぞれ前記と同様の意味を有
する）で表される化合物を得、更にこの化合物〔■〕を
、７０％蟻酸または酢酸中において常温下で加水分解せ
しめ、その後、溶媒を留去して、残留物を適当な溶媒で
再結晶することにより、前記一般式（ＶＩ）の化合物が
得られるのである。

なお、このようにして得られる目的化合物の例としては
、Ｎ−（アデノシン−６−イル）−３−アザビシクロ〔
３．２．２〕ノナン−２−オン、Ｎ−（アデノシン−６
−イル）−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン−７−オンなどがある。

そして、かくの如き本発明に従う化合物、すなわち前記
一般式（Ｖｌ）にて示されるＮ６−置換アデノシンＥＲ
４体並びにその糖部付加体（一般式〔■〕、〔■〕）は
、先に述べたように、本発明者らによる詳細な薬理試験
の結果、極めて優れた降圧作用を有することが明らかと
なったのである。

この本発明に従う化合物は、降圧薬乃至は降圧剤として
、経口剤に用いられる他、所望に応じて非経口剤、例え
ば注射薬、生薬等の形態に製剤されて用いられるもので
ある。また、経口剤として用いる場合にあっては、慣用
の安定化剤、賦型剤を用いて製剤され、１日当たり２５
ｍｇ”２　ｇ／人、好ましくは５０ｍｇ〜Ｉｇ／人の範
囲で投薬されることとなる。なお、かかる製剤に用いら
れる安定化剤、賦型剤の例としては、デンプン、コロイ
ド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム等の公知
のものを挙げることができる。

以下、本発明の実施例を示し、更に具体的に明らかにす
るが、本発明がこれらの実施例の記載によって何等の制
約を受けるものではないこと、言うまでもないところで
ある。

実施例　１ ６−クロルイノシン１ｇと、３−アザビシクロ〔３．２
．２〕ノナン０．４４ｇと、更にトリエチルアミン３ｍ
ｌとを、反応媒体（溶媒）としての精製メチルセロソル
ブ１００ｍ１に加え、浴温：１３０〜１４０℃で４５分
間、還流下において反応させた。そして、反応溶液中の
溶媒とトリエチルアミンを除去するため、エバポレータ
で減圧下、濃縮乾固した。次いで、その残留物を８０％
エタノール（水溶液として。以下同様）に溶解させ、ア
ニオン交換樹脂（Ｏ１４型）を加え、室温下に３０分間
攪拌した。

さらに、このイオン交換樹脂を濾別し、当該イオン交換
樹脂を洗浄した後、濾液と洗浄液を合わ゛せ、溶媒除去
後、その残留物（シロップ）をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ〔展開）容媒、クロロホルム：メタノール＝
９：ｌ（体積比）〕に付し、その第二溶出部を集めた。

そして、かかる溶出部の溶媒を除去せしめた後、得られ
た残留シロップを熱メタノール：水（ｌ：３）より結晶
化せしめて、無色鱗片状晶、融点＝１７８〜１７９°Ｃ
１収量：１．２７ｇ（収率：９６％）を得た。

この化合物の元素分析値は次の通りであった。

元素分析値：　Ｃ＋５ｌｈｓＮｓＯｎ・１ノ３）１ｚＯ
として、理論値・・・Ｃ：５６．６Ｂ、Ｈ：６．７８、
Ｎ：１８．３６ 実測値・・・Ｃ：５６．６５、Ｈ：　６．−７４、Ｎ：
１８．４７ さらに、このものの核磁気共鳴スペクトル分析の結果は
、次の通りであった。

ジメチルスルホキシド−ｄ、中δｐｐｍ＋　　０．６４
２．１６＜２８、ブロードシングレット、５’−Ｈ）、
４．０１　　（ＩＨ，マルチプレット、４″−Ｈ）　、
４．２０　　（Ｉ　Ｈ、マルチプレット、３′−Ｈ）　
、４．４３　　（４Ｈ，マルチプレット、２　’−Ｈ）
　、５．９５　（ＬＨ、ダブレット、Ｊ−６Ｈ２，１″
−Ｈ）　、８．２２　　（ＩＨ、シングＬ／７ト、２−
Ｈ）　、８．３６　　（Ｉ　Ｈ、シングレット、８−Ｈ
）。

実施例　２ ａ）前記実施例１で得たＮ−（アデノシン−６−イル）
−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン１ｇを、無水
酢酸２０ｍ２と無水とリジン２０ｍβの混液に加え、室
温下において、１２時間攪拌、反応せしめた。溶媒をエ
バポレータで減圧除去し、残存する無水か酸とピリジン
を除去するため、トルエンと共に、共沸蒸溜に付した。

残留するシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
〔展開溶媒、クロロホルム二メタノール−９７：３　（
体積比）〕に付し、その第二溶出部を集めた。そして、
かかる溶出部の溶媒を除去した後、残留する２′、３′
、５′−ｏ−トリアセチル−Ｎ−（アデノシン−６−イ
ル）−３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノナンのシロッ
プを５０％酢酸５　Ｑｍｅに溶解せしめ、１６２ｇの過
マンガン酸カリウムを加え、室温下において、１５分間
攪拌、反応せしめた。

かくして得られた反応混合液に３５％過酸化水素水を加
え、脱色し、透明な溶液を得た。次いで、この溶液をク
ロロホルム抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム溶液で洗浄して、Ｍ　Ｆ：　Ｓ　Ｏ４で乾燥
した。更に、その後、溶媒留去せしめ、残留するシロッ
プをシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔展開溶媒、ク
ロロホルム：メタノール−９５：５（体積比）〕に付し
、その第二溶出部を集めた。そして、かかる）容出部の
７容媒を除去して得られる２′、３′、５　’　−０−
トリアセチル−Ｎ−’（アデノシン−６−イル）３−ア
ザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−２−オンの残留シロ
ップを、５Ｇｍｌのアンモニア−メタノール？８液に？
溶解せしめ、−１０℃の温度下に、密栓して一夜放置し
た。この溶液から溶媒を留去した後、残留するシロップ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　〔展開７８　媒
クロロホルム：メタノール−４；１　（体積比）〕に対
し、その第２溶出部を集めた。そして、かかる溶出部の
溶媒を除去した後、残留するシロップをエーテル；石油
エーテルより結晶せしめて、無色無定形粉末を収Ｉ：０
．２５ｇ（収率：２３％）で得た。

ｂ）前記実施例１で得たＮ−（アデノシン−６−イル）
−３−アザビシクロ〔３．２，２１ノナン１ｇをアセト
ン１００ｍｎにｇ、７ｇＪさせ、これに７０％過塩素酸
溶液１ｇを３０分を要して滴下した。その後、３０分間
室温で攪拌し、得られた溶液中に２．５ｇの炭酸水素ナ
トリウムを加え、更に３０分間潰拌した。不溶物を４Ｇ
、別し、得られた濾液を濃縮乾固して、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ〔展開溶媒、クロロホルム
：メタノール＝９５：５（体積比）〕に付し、その第−
溶出部を集めた。そして、かかる溶出部の溶媒を除去し
た後、残留する２′、３″−〇−イソプＣビリデンーＮ
−（アデノシン−６−イル）−３−アザビシクロ〔３．
２゜２〕ノナンのシロップを、５０％酢酸５０ｍｌに溶
解せしめ、水浴上、過マンガン酸カリウム１．２ｇを加
え、２０分間反応せしめた。

か（して得られた反応混合液をクロロホルム抽出し、そ
の有機層をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥せしめた。溶媒留去
後、残留するシロップを、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ〔展開溶媒、クロロホルム：メタノール＝９５：
５（体積比）〕に付し、その第二溶出部を集めた。そし
て、かかる溶出部の溶媒を除去した後、得られた２′、
３′−〇−イソプロピリデンーＮ−（アデノシン−６−
イル）アザビシクロ〔３．２．２〕ノナン−２−オンの
残留シロップを７０％蟻酸５０ｍ１に溶解せしめ、室温
下において、密栓して一夜放置した。

溶媒留去後、残留するシロップを石油エーテルより結晶
化せしめて、無色無定形粉末を、収量：０．２５＜収率
：１８％）で得た。

この得られた結晶は、上記ａ）項で得られたＮ−（アデ
ノシン−６−イル）−３−アザピンクｌ：ｌ　〔３．２
．２〕ノナン−２−オンと下記物理恒数が一敗した。

璽旦ｌ監 イ）　紫外線吸収スペクトル ＵＶλ鷲’ｎｍ　（ａ）　　；　２７４　　（１１７０
０）口）核磁気共鳴スペクトル（クロロホルム−ｄ。

中）δｐｐｍ　　；　１．６２〜２．４８（９Ｈ、マル
チプブロードシングレフト、５’−Ｈ）、４．１５（Ｉ
Ｈ、ブロードシングレット、４”−Ｈ）、４．３２（Ｉ
Ｈ、ブロードシングレット、３′−Ｈ）　、４．７４　
　（ＩＨ、マルチプレット、２′−Ｈ）　、５．９１　
　（ＩＨ、ダブレット、Ｊ−６Ｈｚ　ｓｌ　’−Ｈ）　
、８．３０　　（１）１．シングレット、２−Ｈ）　、
８．７４　　（Ｉ　Ｈ、シングレット、８−Ｈ）。

ハ）　元素分析値：　Ｃ＋ａｌｌｚＪｓＯｓ　・３／２
ｕｚｏとして、理論値・・・Ｃ：５１．８９、Ｈ：　５
．７１Ｎ：１６．１１ 実測値・・・Ｃ：５１．９２、Ｈ：５．９９Ｎ：１６．
８２’ 実施例　３ ６−クロルイノシン１ｇと、１，３．３−トリメチル−
６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン０．７．と、
更にトリエチルアミン３ｍｆｆ１トヲ、溶媒：精製メチ
ルセロソルブ１００ｍＪに加え、浴温；１３０〜１４０
℃で、３０分間還流下に反応させた。そして、得られた
反応液中の７８媒（メチルセルソルフ″）とトリエチル
アミンを除去するため、エバポレータで減圧下に濃縮乾
固した０次いで、得られた残留物を８０％エタノールに
溶解せしめ、それにイオン交換樹脂（ＯＨ型）を加え、
室温下に３０分間ｆｆｊ拌した。

このエタノール溶液からイオン交換樹脂をｌｌＱ別し、
そして当該イオン交換樹脂を洗浄して得られる洗浄液と
、前記濾液とを合わせ、その溶媒を除去した後、残留す
るシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ　〔展
開溶媒、クロロホルム：メタノール−９：１　（体積比
）〕に付し、その第２溶出部を集めた。そして、か（し
て得られた溶出部の溶媒を除去することにより、１．５
ｇ（収率：９３％）のシロップ状化合物を得た。

また、この化合物の元素分析値は、次の通りであった。

元素分析値： Ｃ２゜Ｈ□Ｎ、０４・１／２ＣＨＣｌ　、　　・２／３
Ｈ，Ｏとして、理論値・・・Ｃ：５１．８２、ト１：６
．５／、Ｎ：１４．７４ 実測値・・・Ｃ：５１．７４、Ｈ：６．２５、Ｎ：１４
．７４ さらに、かかる化合物の核磁気共鳴スペクトル分析の結
果は、次の通りであった。

ジメチルスルホキシド−ｄ、中δ１）ｐＨｌ　　ｉｏ、
８４．０．９６（３Ｈ１３Ｈ，各シングレット、３．５
６〜３．７５　　（ＩＨ，ＬＨ，ダブレフト、マＨ、ダ
ブレフト−ダブレフト、５’−Ｈ）、４．２６（ＩＨ、
ブロードシングレット、４−Ｈ）　、４．３８　　（Ｉ
Ｈ、ダブレット−ダブレット、３’−Ｈ）、４．８２　
　（ＩＨ、マルチブレット、２　”−Ｈ）　、５．２８
　　（Ｉ　Ｈ、マルチブレット、Ｊ＝７Ｈｚ、１　’　
−Ｈ）　、８．０５　（ＩＨ、ダブレット、２−１（）
　、８．２０　　（ＩＨ、シングレット、８−Ｈ）。

実施例　４ ａ）前記実施例３で得たＮ−（アデノシン−６−イル）
　−１，３，３−）リフチル−６−アザビシクロ〔３．
２．１〕オクタン１ｇを、無水酢６Ｉ２０　ｍ　ＩＩと
無水ピリジン２０ｍｆの混液に加え、室温下において、
１．２時間攪拌、反応せしめた０次いで、溶媒としての
無水酢酸とピリジンをエバポレータで減圧除去し、更に
残存する無水酢酸とピリジンを除去するため、トルエン
と共に、共沸蒸溜に付した。残留するシロップをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ　〔展開溶媒、クロロホル
ム：メタノール−９５：５（体積比）〕に付し、その第
二溶出部を集めた。そして、かかる溶出部の溶媒を除去
した後、残留する２゛、３′、ｓ　−０−トリアセチル
−Ｎ−（アデノシン−６−イル）−１，３，３−トリメ
チル−６−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタンのシロ
ップを５０％酢酸に溶解せしめ、これに１．２ｇの過マ
ンガン酸カリウムを加えて、室温下において、２０分間
攪拌、反応せしめた。

次いで、この得られた反応混合液に３５％過酸水素水を
加え、脱色して、透明な溶液と為し、更にその溶液をク
ロロホルム抽出し、そのを機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した後、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。次
いで、この乾燥した有機層から溶媒を留去せしめた後、
残留するシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
　（展開溶媒、クロロボルム：メタノール−９５＝５　
（体、積比）〕に付し、その第二溶出部を集めた。そし
て、かかる溶出部の溶媒を除去することにより得られる
、２′、３′、５″−〇−トリアセチルーＮ−（アデノ
シン−６−イル）−１，３，３−トリメチル−６−アザ
ビシクロ〔３，２，１１オクタン−７−オンのシロップ
を５０ｍ１のアンモニア−メタノール７容ｌ仮に１８解
せしめ、−１０℃の温度下において、密栓して一夜放置
した。その後、その溶媒を留去せしめた後、残留するシ
ロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ　（展開溶
媒、クロロホルム：メタノール−９：１　（体積比）〕
に付し、その第二溶出部を集めた。そして、かかる溶出
部のｔ溶媒を除去することによって、０．４６ｇ（収率
：５０％）のシロップを得た。

ｂ）前記実施例３で得たＮ−（アデノシン−６−イル）
−１，３，３−トリメチル−６−アザビシクロ〔３．２
．１〕オクタン１ｇを、アセトン５　Ｑｍ！に懸濁させ
、これに７０％過塩素酸溶液１ｇを３０分を要して滴下
した後、３０分間、室温下に攪拌せしめ、得られた溶；
佼中に２゜５ｇの炭酸水素ナトリウムを加えて、更に３
０分間攪拌を行なった。次いで、この得られた反応）６
液から不溶物をｔｌａ別し、その濾液を濃１１と乾固し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ　〔展開
溶媒、クロロホルム：メタノール＝９５：５（体積比）
〕に付し、その第−溶出部を集めた。そして、かかる溶
出部の溶媒を除去した後、残留する２′、３’−０−イ
ソプロピリデン−Ｎ−（アデノシン−６−イル）−１゜
３．３−トリメチル−６−アザビシクロ〔３゜２．１〕
オクタンのシロップを５０％酢酸５０ｍ１に溶解せしめ
、更に水浴上、それに過マンガン酸カリウム１．２ｇを
加え、２０分間反応せしめた。

次いで、この反応混合液をクロロホルム抽出し、有機層
をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥せしめた。この乾燥溶液から
溶媒を留去した後、残留するシロップをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ　〔展開溶媒、クロロホルム：メタ
ノール−９５：’５（体積比）〕に付し、その第二溶出
部を集めた。

そして、かかる溶出部の溶媒を除去することによって得
られる２゛、３′−〇−イソプロピリデンーＮ−（アデ
ノシン−６−イル）−１，３゜３−トリメチル−６−ア
ザピシクＬＩ〔３，２゜１〕オクタン−７−オンのシロ
ップを、７０％＠酸５０ｍｌに溶解せしめ、室温下にお
いて、密栓して一夜放置した。その後、溶媒を留去し、
残留するシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
　〔展開溶媒、クロロホルム；メタノール−９：１　（
体積比）〕に付し、その第二溶出部を集めた。そして、
かくして得られた溶出部の溶媒を除去せしめることによ
り、０．３ｇ（収率：３３％）のシロップを得た。

得られたシロップは、上記ａ）法で得られたＮ−（アデ
ノシン−６−イル）−１，３，３−トリメチル−６−ア
ザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−７−オンと下記物
理恒数が一致した。

ｌユ旦玖 イ）　紫外線吸収スペクトル ＵＶλＨシソｎｍ（ε）； ２９１　　（ｓｈ）（１５１００）、 ２８２　（２００００）。

口）　核磁気共鳴スペクトル（クロロボルム−ｄ。

中）δｐｐｍ　　；　０．６６．　０．７５　　（３Ｈ
２２：１、）、２．０７〜２．５２（２Ｈ，マルチプレ
ット、ット、５　’　−Ｈ）　、４．２２　　（Ｉ　Ｈ
，ブロードシングレット、４−Ｈ）　、４．４４　（Ｌ
Ｈ、ダブレット様、３゛−１旬、４．７６〜５．００（
２Ｈ。

５．９８（ＩＨ、ダブレフト、Ｊ−ＧＨｚ、Ｉ　’−Ｈ
）　、８．３４　　（Ｉ　Ｈ、シングレット、２−　Ｈ
）、８．５２，８．５９　（ＩＨ，２：　１、各シング
レット、８−Ｈ）。

ハ）元素分析値： ＣｚｏＨｚｖＮｓ　Ｏｓ　・１／　６　ＣＨＣ７！ａ　
トして、 理論値・・・Ｃ：５５．３８、Ｈ：　６．２６、Ｎ：１
６．０１ 実測値・・・ｃ：ｓｓ、ｓｉ、Ｈ：６．２３、Ｎ：１５
．６３ 実施例　５ 自然発症高血圧ラットを用いて、前記実施例４で得られ
たＮ−（アデノシン−６−イル）−１，３，３−トリメ
チル−６−アザビシクロ〔３，２．１〕オクタン−７−
オンの降圧作用の試験を行なった。そして、得られた降
圧効果の結果が、無投与の場合（コントロール）と対照
としてのｌＡ　Ｍヒドララジン投与の場合との比較にお
いて、下記第１表に示されている。

なお、試験は、血圧が１９０ｉｎＨｇのものを一群５匹
として、予め６０°Ｃの予熱箱に動物を入れて、３〜４
分間加温した上で、ラット尾動脈圧、脈拍測定装置（夏
目製作断裂）を用いて、非観血的に血圧測定を行なった
。また、血圧測定は、投与前と投与後１時間に測定し、
それぞれのコントロール群に対し有意検定を行なった。

さらに、検体投与１時間後の血圧値が１８０ｍｍＨｇ未
満を降圧作用有りとする悉無律反応（ａｌｌ　ｏｒ　ｎ
ｏｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に基づいて、有効率を求め
た。検体は、投与量がＯ，１ｍｌ／１００ｇ（体重）に
なるように注射用蒸溜水または０．２％ＣＭ　Ｃ−Ｎ　
ａで調製し、腹腔内投与を行なった。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
   のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
   Ｙは−ＣＨ＿２−または＞Ｃ＝０であり、ｎは０または
   １である）で示される、６位アミノ基を脂環式アミノ基
   で置換したアデノシン誘導体及びその糖部付加体。
2. （２）前記脂環式アミノ基が、３−アザビシクロ〔３．
   ２．２〕ノナン骨格または３−アザビシクロ〔３．２．
   ２〕ノナン−２−オン骨格を有する特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
3. （３）前記脂環式アミノ基が、６−アザビシクロ〔３．
   ２．１〕オクタン骨格または６−アザビシクロ〔３．２
   ．１〕オクタン−７−オン骨格を有する特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。
4. （４）前記糖部付加体が、糖部トリアセチル体、糖部ト
   リベンゾイル体、または糖部イソプロピリデン体である
   特許請求の範囲第１項乃至第３項の何れかに記載の化合
   物。
5. （５）下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはハロゲン原子である）で示される６−ハロ
   ゲノイノシンと、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
   のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
   Ｙ＿１は−ＣＨ＿２−であり、ｎは０または１である）
   で示される脂環式２級アミンとを反応せしめ、更に必要
   に応じて、その生成物を糖部付加体に変えることを特徴
   とする、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ＿１及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を
   有する）にて表される新規なＮ＾６−置換アデノシン誘
   導体若しくはその糖部付加体の製造方法。
6. （６）前記脂環式２級アミンを、前記６−ハロゲノイノ
   シンに対して、等モル乃至２倍モルの範囲で使用し、且
   つジメチルホルムアミド、メチルセロソルブ等の極性高
   沸点溶媒の存在下において、室温あるいは溶媒の沸騰温
   度で反応せしめる特許請求の範囲第５項記載の製造方法
   。
7. （７）下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはハロゲン原子である）で示される６−ハロ
   ゲノイノシンと、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
   のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
   Ｙ＿１は−ＣＨ＿２−であり、ｎは０あるいは１である
   ）で示される脂環式２級アミンとを反応せしめて、下記
   一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ、Ｙ＿１及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を
   有する）で示されるＮ＾６−置換アデノシン誘導体を生
   成せしめ、次いでこのＮ＾６−置換アデノシン誘導体を
   、その糖部水酸基を保護基で保護した状態下において、
   過マンガン酸カリウムと反応せしめ、更にその後、必要
   に応じて酸あるいはアルカリ処理を行なうことからなる
   、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ及びｎはそれぞれ前記と同じ意味を有する）
   で示されるＮ＾６−置換アデノシン誘導体若しくはその
   糖部付加体の製造方法。
8. （８）前記Ｎ＾６−置換アデノシン誘導体の糖部水酸基
   の保護基が、アセチル基、ベンゾイル基、またはイソプ
   ロピリデン基である特許請求の範囲第７項記載の製造方
   法。
9. （９）前記過マンガン酸カリウムを、前記Ｎ＾６−置換
   アデノシン誘導体の糖部水酸基を保護したものに対して
   、２〜３倍モル使用し、且つ溶媒としての５０％酢酸の
   存在下において、室温で反応せしめ、更に必要に応じて
   、メタノール−アンモニア、蟻酸または酢酸にて保護基
   を脱離せしめる特許請求の範囲第７項又は第８項記載の
   製造方法。
10. （１０）下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはシクロヘキシレン基または炭素数が１〜４
    のアルキル基で置換されたシクロヘキシレン基であり、
    ｎは０または１である）で示される、６位アミノ基を脂
    環式アミノ基で置換したＮ＾６−置換アデノシン誘導体
    若しくはその糖部付加体を、有効成分として含む降圧薬
    。
11. （１１）前記Ｎ＾６−置換アデノシン誘導体が、Ｎ−（
    アデノシン−６−イル）−１，３，３−トリメチル−６
    −アザビシクロ〔３．２．１〕オクタン−７−オンであ
    る特許請求の範囲第１０項記載の降圧薬。
12. （１２）前記糖部付加体が、前記Ｎ＾６−置換アデノシ
    ン誘導体の２′，３′，５′−Ｏ−トリアセチル体、２
    ′，３′，５′−Ｏ−トリベンゾイル体若しくは２′，
    ３′−Ｏ−イソプロピリデン体である特許請求の範囲第
    １０項又は第１１項記載の降圧薬。