JPS6055031A - ポリシルセスキオキサン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （但ＬＸは水素原子、・・Ｕゲン原子、水酸基。

アルキル基であＪ）、Ｙけスルホン酸基又はその塩型基
である）で示される構造単位を有するポリシルセスキオ
キサン及び眩ポリシルセスキオキサンを有効成分とする
制癌剤を提供するものである。

従来、ポリシルセスキオキサンの一部ｄ二、０Ｈ０５Ｓ
＋ＩＲ（但１〜、Ｒけ１価の有機基を表わす）で示され
るシルセスキオキサンを繰返１一単位とし、モデル的に
は下記式 ％式％ で示されろ一般に梯子状又は清秋の骨格構造を有する重
合体化合物であることが知られていて、撥水処理剤、潤
滑剤、触媒、有機珪素化合物の合成中間体等として広く
利用されている。

他方、炭素−窒素＝重結合を有する有機珪素化合物とし
ては、特公昭３６−９４２１号Ｒ＋。

に於て、一般式　Ｒ２，Ｃ＝Ｎ（ＣＨ２）ａＳｉ：　（
但し、Ｒ１とＲ２Ｂそれぞれ水素原子、炭化水素基。

あるいはニトロ、ハイドロキシ、アルコキシ。

またはハロゲン原子によζ）置換された炭化水素基であ
１）、ａは少くとも３である整数であ２〕、ｓｉ＝　で
示される珪素原子の不飽和結合はアルキル、アリル、ア
ルコキシ、ハイドロキシあるいは一〇−８ｉ＝基に結合
している）で提示されているアルコキシシラン誘導体な
らびにポリシロキサン誘導体が公知であＩ】、該化合物
について濾光剤、紫外線吸収剤、鋏化剤としての利用が
提案されている。

本発明者は各種のポリシルセスキオキサンを合成、そ■
らの生理活性につき種々研究を行なって来た。その結果
、下記一般式 （但しＲ′は水素原子オたけアルキル基で、Ｚは水素原
子、・・ロゲン原子、ヒドロキシ基。

ニトロ基、アルキル基、シアノ基、カルバミド基、カル
ボキシル基、エステル基、及びビス（ハロアルキル）丁
ミノ基等で、Ｉ−、ル。）テ表わされる構造単位を有す
るポリシルセスキオキサンが優れた生理活性、殊に制癌
活性を有することを見出し、既に提案１〜た。

本発明者はポリシルセスキオキサン化合物の生理活性に
ついて、さらに鋭意研究を重ねた結果、下記一般式 （但し又は水素原子、）・ロダン原子。水酸基又はアル
キル基であり、Ｙけスルホン酸基又はその塩型基である
）で示される構造単位を有する新規なポリシルセスキオ
キサンの創造に成功し、また肢ポリシルセスキオキサン
は生理活性が著しく良好で、制癌剤として効果的である
ことを確認しここに提供するに至った。

即ち、本発明は一般式 （但しＸは水素原子、・・ロダン原子。水酸基又はアル
キル基であｌ）、Ｙはスルホン酸基又はその塩型基であ
る）で示される構造単位を有する新規なポリシルセスキ
オキサン、及び該ポリシルセスキオキサンを有効成分と
する制癌剤を提供するものである。

本発明のポリシルセスキオキサンは前記一般式で示され
る構造単位を有する新規化合物である。前記一般式中、
置換基Ｘとして挙げたアルキル基である脂肪族飽和炭化
水素残基は特に限定されず使用出来る。一般には炭素原
子数１〜４個のもの、即ちメチル基、エチ一つＲ１ ル基、プロピル基、ブチル基等がそのｆＪｉＪ法十の有
利性から最も好適に用いられろ。また該置換基ＸとＩ−
て挙げた・・ロゲン原子としては塩素、臭素、沃素及び
弗素の各原子が特に限定されず用いられる。

また、前記一般式中、置換基Ｙはスルホン酸基又はその
塩型基である。該置換基Ｙけ後述する実施例からも明ら
かなように、−５ｏ５θの官能基が生理活性に有効であ
ε）、核θと結合する陽イオンの種類はそれ程大きな影
響を有しない。従って蚊θと結合する陽イオンは例えば
−８０３Ｍと表示するとき、該Ｍけ特に限定されず、水
素原子、アンモニウム又は金属が選びつる。該金属とし
ては特に限定されず例えば周期律表第１族、第■族、第
■族。

第■族、第■族等の金属から適宜選べばよい。

一般に広く使用される金属の代表的なものを具体的に例
示すれば、アンモニウム（Ｎ■（４）；ナトリウムｒＮ
ａΦ）、カリウム（Ｋ■）、リチウム（Ｔ、１■）等の
アルカリ金屑；マグネシウム− （１／２　Ｍｙ２０）　、カルシウム（１／２Ｃａ２■
）等のアルカリ土類金属等が最も好適に使用される。

前記一般式で示されるポリシルセスキオキサンは無定形
の白色、淡黄色、淡橙黄色、淡褐色等を呈する固体状高
分子体として得られ、粉砕して粉末として取扱われる場
合が多いが、前記一般式中の置換基Ｘの種類によっては
粘稠物として得られる場合もある。該ポリシルセスキオ
キサンはモデル的に前記した如（三次元籠杖の重合体と
推定され、通常リグロイン、シクロペンタン、ヘキサン
、ベンゼン。

トルエン、クロロホルム、四塩化炭素などにはほとんど
不溶な場合が多い。他方、ホルム了ミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホ了ミド等の極性非水溶媒やアルコールには可溶
である場合が多く、特に加熱した場合には溶解度が著し
く増加する傾向が見られる。

また中性付近の水溶液中に於ては比較的安定である。他
方、酸性あるーはアルカリ性水溶液中に於いてはその濃
度および温度によって安定性は異なるが、一般Ｋ　Ｃ＝
Ｎ結合が加水分解を受け、ｒ−アミノプロピルポリシル
セスキオキサンと対応する置換ベンズアルデヒドに分解
する。該加水分解は酸あるいは塩基の濃度が増加する程
、また温度が上昇する程激しくなる傾向が見られる。

該ポリシルセスキオキサンが曲記一般式で示される構造
単位を有する化学構造であることは、一般に化学分析お
よび機器分析によって確認することが出来る。特に元素
分析ならびに赤外吸収スペクトル測定が極めて有力な手
段となる。ＩＪＩＩち合成した核ポリシルセスキオキサ
ンにつき、炭素、水素、窃素、珪素。

イオウ（およびハロゲン原子を４子中に含有する場合に
はハロゲン原子）の元素の重量％をめ、さらに認知され
た各元素の重量％の和を１００から減じることによＩ）
、酸素元素の重量Ｘを算出１７、ト試刺でｔ）るポリシ
ルセスキオキサンの組成式を決定することができる。さ
らに肢試料について赤外吸収スペクトルを測定し、該ポ
リシルセスキオキサン分子内に存在する特徴的な化学結
合および官能基の種類を確認することができる。一般に
該ポリシルセスキオキサンは１６９０　ｃｍ−’〜１６
４０ｍ−１付近にＣ＝Ｎ結合に基づく特徴的な赤外吸収
を示すこと、さら忙元素分析結果から該ポリシルセスキ
オキサンは固体状態に於いて通常−水和または二水和の
形で存在し、無水和の形で存在することは稀であること
が知られる。

本発明に用いられるポリシルセスキオキサンの製造方法
は特忙限定されず如何なる製造方法で得られた本のでも
よい。一般には、下記一般反応式で示される如く、ｒ−
アミノプロピルポリシルセスキオキサント一般式ｏ　＝
ＣＨ−Ｑｆ、　Ｙで示される置換ベンズアルデヒド化合
物を脱水縮合させることによζ】容易に合成することが
出来る。

Ｏ，，５ＳＪ、ＣＨ２ＣｌＩ２円Ｊ２ＮＦ１２　）−ｒ
）　−ｃＨ−αＸ（イ旧７ｘけ水素原子、ハロゲン原子
、水酸基。

アルキル基であ１）、Ｙけスルホン酸基又はその塩型基
である） 前記アミノプロピルポリシルセスキオキサン類と前記カ
ルボニル化合物の反応時のモル比は特に制限されるもの
でけな論が、未反応物の回収を考慮すれげ１：１以上で
、カルボニル化合物を過剰に使用するのがよい。そＩ２
て未反応のカルボニル化合物は反応後蒸留１．、ヘキサ
ンなどの溶媒で洗浄１〜除去すればよしへ。

また一般に上記反応は反応溶媒を使用するのカ好ましく
、例えばベンゼン、トルエン。

クロロホルム、エタノール等の水と共沸−する溶媒が好
適に使用出来る。反応温度は例えば０〜１５０℃或層は
それＪ？ノ上の広い範囲で実施出来るが、一般１Ｃは溶
媒の沸点温度で行うのが好適である。また反応時間は反
応温度によって異なるが、一般には数分から数日の間で
選べばよい。

上記反応の脱水縮合反応を促進するために反応系に酢酸
、蟻酸等の酸を添加する手段はしげしげ好適に採用され
る。

前記一般式で表わされる本発明のボ１ノシルセスキオキ
サンは新規化合物であζＪ、本発明者が該ポリシルセス
キオキサンについて生理活性試験を行なったところ、特
に制癌活性が著しいことを確認した。即ち該ポリシルセ
スキオキサンが極めて強力な制癌効果を示すため、前記
構造単位を有するポリシルセスキオキサンは制癌剤とし
て各種癌の予防、治療または処理のために使用すること
ができる。

しかｌ−で、本発明の制癌剤は経口、非経口（たとえば
腹腔内、直腸内）棟たけ局所投与のいずＪｌによっても
患者に投与することができ、その際の有効成分であるポ
リシルセスキオキサンの有効投与置け、投与すべき患者
の年令１体重、症状の軽重、癌の種類等に応じて異がる
が、一般には８００〜０．００２■／Ｋｆ／日、好ま１
．〈は５００〜０．０１■／’ｂ７日とすることができ
る。該１［」の投与量は１日１回のみ又ｔま１日数回（
３〜・５回）に分けて投与することができる。寸だ、上
記の投与量は単なる指針であ１）、処置を行なう医師の
判断によ１）−−ｌ：記範囲を越えて投与することも可
能であることけいうまでもない。

上記有効成分の投与に当って、」；記ボリシルセスギオ
キサンは、希望とする投与方法（経［１，非経口又は局
所）に応じて、種々の剤形に製剤することができる。

例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬。

糖衣錠、散薬包、顆粒、シロップ、カプセル剤等の剤形
に製剤する仁とができ、また、非経「１投与に際１−で
ｔ」、懸濁液、生薬等の剤形に製剤することができ、さ
らに局所投与に際しては、軟膏、硬膏、クリーム等の剤
形に製剤することができる。

これら製剤中における有効成分の濃度は特に制限される
ものではなく、剤形に応じて広範に変えることができる
が、一般には０．０５〜９０重量％、好ましくは１〜６
０重量％程度の濃度とすることができる。

上記製剤忙使用しうる賦形剤としてけ当肢分野で常用さ
れているものけいずれも使用可能であζ）、固体形態の
製剤に対しては、例えば、乳糖、しよ糖、でん粉、グリ
シン、結晶セルロース、マンニット、ステアリン酸マグ
ネシウム、流動パラフィン、炭酸カルシウム。

炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、また、液体形態の製
剤に対しては、例えば生理食塩水。

界面活性剤液、ぶどう糖液、アルコール、エステル類等
が挙げられる。

かかる製剤の具体例を示せば次のとおりである。

製剤例１：カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム０．６重量部に乳糖４．５重
量部を加えて攪拌混合することにより均一とし、さらに
乳糖５重量部と結晶セルロース１０重Ｍ部を加えて混合
する。この混合物に予め微粉末化したポリシルセスキオ
キサン２０重量部を加えて、再度渭５合することによＪ
）調製粉末を得る。この粉末をカプセル充填機を用いゼ
ラチンカプセルに充填スることによ１〕カプセル剤を製
造するとよい。

製剤例２：軟とう剤 ステアリルアルコール１０１ｉ１１′部、流動ハラフィ
ン２ＯＪｉ量部およびワセリン１６０重量部を８０℃に
加温溶解Ｉ−た後、コレステロール０．５重１一部なら
びに予め微粉末化したポリシルセスキオキサン１０重量
部をよく攪拌しながら加え、さらによぐ攪拌を行った後
室温に放置し、適当な硬さに１２で軟こう剤を得るとよ
い。

製剤例３：錠剤 ポリシルセスキオキサン２５重量部とマンニット２０重
ｌ・部をよく混合粉砕した俵、でＸ、ぶん糊として馬鈴
薯でんぷん４．７重量部を加えて粒状化する。

この粒子を６０メツシユふるいを通し、乾燥して所定の
重量とし１６メツシユふるいにかける。次に、この粒子
をステ了リン酸マグネシウム０．３重量部と混合して、
なめらかにし、通常の方法によζ〕錠刻削成型機よＩ）
圧縮して適当な大きさの素錠とすればよい。

以下に本発明の制癌剤において有効成分として使用され
るポリシルセスキオキサンの製造例、並びに薬理活性試
験法及びその結果を示す。しかし、本発明は以下の参考
例及び実施例に限定されるものではない。

実施例　１ γ−丁ミノブロビルポリシルセスキオギサン・１水和物
（２，７５ｆ）、、２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナ
トリウム（５，２０ｆ’）。

ベンゼン（１（）Ｏｍｊ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３１１ｍ／）および酢酸（３−）の混合物を１１
０時間加熱還流することにより〕共沸脱水させながら反
応させた。反応液を冷却後、吸引濾過Ｘ、、ベンゼンで
よく洗浄することによ−〕〕色粉末を得た。元素分析を
行なったところＣ３５，３９に、　ＴＴ　４．８５％、
Ｈ４，６３％、ｆ３１Ｂ、６ＯＮなる値を示し、Ｃｏ。

Ｈｒ＋Ｎ０４，５ｓ８ＪＮａ　−２Ｆ（２０（３３６，
３９）に対する計算値　（”　５５．７０％、Ｈ４，４
９％、Ｈ４，１６％、３Ｊ８．３５〜によ（一致した。

さらシＣ赤ＩＡｇＬ収スペクトルを測定（−たところ第
１図に示す赤外吸収スペクトルが得られた。

原料で））る２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ムの赤外吸収スペクトルである第２図との比較から明ら
かな様に、２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウム
に特有なアルデヒド結合に基づ（１６９０ｏｎ＝の鋭い
吸収は全（観察されず、３７００〜３１００譚−１に水
和水忙基づく幅広い吸収、１６６０ｏｎ−’にやや幅広
いＣＦｌ二Ｎ結合に基づく吸収、およびｌ　２９０〜９
００ｃ＋＋＋−’に強い８１−Ｏ結合に基づく吸収を示
ｌ−だ。以」二の結果から単離した生成物が脱水縮合反
応によって得られるシッフ塩基化合物、すなわち２−ス
ルホベンジリデン−ｒ−アミノブロビルボリシルセスギ
オキサンのナトリウム塩であることが明らかとなった。

実施例　２ ｒ−アミノプロピルボリシルセスギオキサン・１水和物
（２，５６９）、４−ホルミルベンゼンスルホン酸ナト
リウム（４Ａ６ｆ）。

ベンゼン（１００ｍ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３０ｄ）、および酢酸（３，２６り）の混合物を１０
０時間加熱還流することにより共沸脱水し、反応液を冷
却後に吸引濾過することにより淡黄色粉末（’７．２３
ｆ）を得た。

元素分析を行なったところ　ｃ　３５．２６％。

Ｔ（４，５９％、　Ｎ　４．２６％、　Ｓｉ　８．４　
Ｂ’９ぎなる値を示し、Ｃ１（ＩＨＨＮＯ４，５８Ｓｉ
Ｎａ　＋　２Ｈ２０（３３６，３９）に対する計算値Ｃ
３５，７０％。

）Ｔ４．４９％、Ｈ４，１＜Ｓ奮、　８１８．３５％に
よ〈一致した。さらに赤外吸収スペクトルを測定したと
ころ第３図に示す赤外吸収スペクトルが得られた。第３
図から明ｒ）かな様Ｋ、３７００〜Ｓ　１００ｃｍ−’
に水和水に基づく幅広い吸収、１６９　ｎｔｙｎ−’に
やや幅広いＣ）Ｔ＝Ｎ結合忙基づく吸収、１２８０〜９
００ＦＭ　に８１−〇結合に基づく吸収を示した。以上
の結果から単離ｌ−た生成物が４−スルホベンジリデン
−ｒ−アミノブロビルボリシルセスギオキサンのナトリ
ウム塩であることが明らかとなった。

実施例　３ 実施例１で得られた２−スルホベンジリデン−ｒ−アミ
ノブロビルボリシルセスキオキサンのナトリウム塩を界
面活性剤ツイーン８０を含む生理食塩水に加えて規定量
の試料を含む試料溶液を作副した。該試料溶液を、ｒ−
−−ルリツヒ癌細胞数５Ｘ１ｎ’個を有するＣＤＦ。

系マウス（雌）６匹の腹腔内に０．５ｍｅずつ９日間連
続注射投与１．た。４５０間ＫＪ−）たる４ｊＥ命効果
の結果から、平均生存日数（ＭＳＴ）をめ、対照群（３
０匹）の平均生存日数と比較することによりＴ／Ｃにを
算出した。即ち、平均生存日数を験体（Ｔ’ｌと対照体
（Ｃ）についてめＴ／ＣＸ１００（％）で算出した。そ
の結果、投与量を２００　ｍｙ／Ｋｏとした場合、マウ
ス６匹中の生き残り数は３匹であり、そのＭＳＴは４５
．０日以上であった。これに対し、対照群のＭＡＴは１
５．６日であった。従って２−スルホベンジリデン−γ
−アミノプロピルポリシルセスキオキサンのナトリウム
塩の投与量２００ｑ／Ｋｆに於けるＴ／ｃ％は２８８以
上と計算され、エールリッヒ癌に対して顕著な制癌活性
を示すことが明らかとなった。

実施例　４ 実施例２で得られた４−スルホベンジリデン−γ−アミ
ノプロピルポリシルセスキオキサンのナトリウム塩を界
面活性剤ツイーン８０を含む生理食塩水に加えて規定量
の試料を含む試料溶液を作成した。該試料溶液につき、
実施例６と同様にしてエールリッヒ癌に対する制癌活性
試験を行な一〕だ。その結果、投与量１００＋ｖ／Ｗｅ
とした場合、マウス６匹中の生き残１）数は６匹であζ
）、そのＭＳＴけ４５．０日以上であＩ）、Ｔ／Ｃ％１
２８６以上と計算サレ、エールリッヒ癌に対して顕著な
制癌活性を示すことが明らかとなった。

実施例　５ 実施例１で得られた２−スルホベンジリデン−γ−了ε
ノブロビルボリシルセスキオキサンのナトリウム塩を界
面活性剤ツイーン８０を含む生理食塩水に加えて規定数
の試料を含む試料溶液を作成した。骸試料溶液を、腹腔
内にウォーカ−カルジノザルコーマ２５６Ｍ細胞数１×
１０５個を有するスブラグドーレイ系ラット（雄）６匹
に対し−ｒ、腹腔内注射を５日間連続して施１２．１ケ
月間にわたって延命効果を調べた。−りの結果、投与量
を４００Ｉｖ／Ｋｆ、　２０　Ｑ１Ｎｙ／Ｊ　、　１０
０岬／Ｋｆト１．＊場合、ラツｌ−６匹中の生き残Ｉ］
敷けそれぞれ４匹、３匹、４匹であＣ〕、そのＭＳＴは
いずれの場合に於ても３０日以上であった。これに対し
、対照群のＭＳＴは８６３日であ？】、従ってＴ／Ｃに
はいずれの投与量に於ても３６１以上と計算され、ウォ
ーカーカルジノサルコーマ２５６癌に対１７て極めて顕
著な制癌活性を示すことが明らかとなった。

実施例　６ 実施例２で得られた４−スルホベンジリデン−ｒ−アミ
ノプロピルポリシルセスキオキサンのナトリウム塩につ
き、実施例５と同様にしてウォーカーカルジノサルコー
マ２５６癌に対する試験を行なったところ、投与量２０
０■／　Ｋｙに於けるラット６匹中の生き残ｌ）数は３
匹であり、そのＭＳ’Ｉ’は３０，０８以上であった。

従ってＴ／Ｃ％は３６１以上と計算され、ウォーカーカ
ルジノサルコーマ２５６癌に対して顕著な制癌活性を示
すことが明らかとなった。

実施例　７ 実施例１ヌけ２と同様に１．て穏々のポリシルセスキオ
キサンを合成１−、た。該ポリ・シル−１乙スキオキサ
ンを用い実施例３とｒｆｆｌｔｊｌＨｃ＋、、テアウス
のエールリッヒ腹水癌に対する試験を行なった。そねら
の結果を第１表に示した。

【図面の簡単な説明】

添付図面第１図は実権例１で得られた２−スルホベンジ
リデン−ｒ−−ｒミノプロピルポリシルセスキｔ゛キリ
“ンのツートリウム塩の２水和物の赤夕１吸収スペクト
ル、第２図け２−ホルミルベンゼンスルホン酸ナトリウ
ムの赤外吸収スペクトル、第６図け４−スルホベンジリ
デン−ｒ−アミノプロビルボリシルセスキオキザンのす
トリウム塩の２水和物の赤外吸収スペクトルのチャート
である。 特許出願人 徳山ａ達株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （但しｘＨ−水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアル
   キル基であ１）、Ｙけスルホン酸基又はその塩型基であ
   る）で示される構造単位を有するポリシルセスキオキサ
   ン。
2. （２）一般式 （但しＸは水素原子、ハロゲン原子、水酸基。 アルキル基であ２〕、Ｙ社スルポン酸基又はその塩型基
   である）で示される構造単位を有するポリシルセスキオ
   キサンを有効成分とする制癌剤。