JPS6147165B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な化合物であるクロロエチルウレ
イドプロピルポリシルセスキオキサン（以下
CEUPPSOと略記する場合もある）の製造方法を
提供するものである。 従来ポリシルセスキオキサンの一部は、式Ｏ₁.
_５SiR（但しＲは１価の有機基を表わす）で示され
るシルセスキオキサンを繰返し単位とした高分子
物質として知られている。また該高分子物質は、
モデル的には下記式 で示される一般に梯子状又は篭状の骨格構造を有
する重合体化合物であることが知られていて、撥
水処理剤、潤滑剤、触媒、有機珪素化合物の合成
中間体等として広く利用されている。 また最近、有機珪素化合物の生理活性及び薬理
活性に関する研究も行なわれ、既に２〜３の報告
が行なわれて、注目を集めている。 本発明者は各種のポリシルセスキオキサンを合
成し、それらの生理活性につき種々研究を行なつ
てきた。その結果新規なポリシルセスキオキサン
であるCEUPPSOが優れた生理活性、殊に制癌活
性を有することを見出し、更にその製法を研究
し、本発明を完成してここに提供するに至つた。 即ち、本発明は、式、 で示される３−（β−クロロエチルウレイド）プ
ロピルトリエトキシシランを加水分解することを
特徴とする、式、 で示される構造単位からなるクロロエチルウレイ
ドプロピルポリシルセスキオキサンの製造方法で
ある。 本発明で得られるCEUPPSOは前記一般式で示
される構造単位を有するものであればよい。該
CEUPPSOは前記したようにSi−Ｏ−Si結合を介
して得られるオリゴマー又はポリマーである。該
CEUPPSOを得る代表的な方法は後述するが、一
般には例えば３−（β−クロロエチルウレイド）
プロピルトリエトキシシランを加水分解すること
によつて得ることができる。該加水分解は通常温
和な条件で行うことができるので、一般に原料の
シラン化合物中の珪素原子に直結した有機基即ち
−CH₂CH₂CH₂NHCONHCH₂CH₂Cl基は加水分解
を行なつた後にも不変のままCEUPPSOに残存す
る。したがつて、本発明におけるCEUPPSOの化
学構造は原料として用いるシラン化合物の化学構
造によく対応するものであり、原料となるシラン
化合物の構造を確認、同定しておけば、
CEUPPSOの化学構造を同定するのは極めて容易
である。しかしながら、該CEUPPSOの化学構造
の決定は一般に化学分析、機器分析によつて正確
に同定することができる。即ち該CEUPPSOにつ
いて元素分析、赤外吸収スペクトル測定、¹³C−
核磁気共鳴スペクトル測定を行なうことにより、
最も確実に実施することができる。すなわち原料
のシラン化合物を加水分解して合成した試料
（CEUPPSO）につき元素分析を行なうことによ
つてＣ、Ｈ、Ｎ、Cl、Si元素の重量％を求め、さ
らに認知された各元素の重量％の和を100から減
じることにより、酸素元素の重量％を決定し、該
試料であるCEUPPSOの組成式が決定できる。さ
らに該試料について赤外吸収スペクトルを測定
し、該CEUPPSO分子内に存在する特徴的な化学
結合および官能基の種類を確認することができ
る。すなわち赤外吸収スペクトルの3300cm^-1に
NH結合に基づく吸収および1705cm^-1に極めて強
いウレイドカルボニル結合に基づく吸収、1360〜
940cm^-1にSi−Ｏ結合に基づく強い吸収を観察す
ることができる。さらに、該試料を少量の水に溶
かして¹³C−核磁気共鳴スペクトルを測定するこ
とにより、該化合物中の炭素原子の個数、炭素鎖
の配列様式、炭素原子の結合様式を知ることがで
きる。すなわち、測定したスペクトルにはテトラ
メチルシラン基準での化学シフト値（δ、
ppm）11.5、24.3、42.4、163.2、42.9、45.1に合
計６個のピークを示し、11.5は珪素に直結した炭
素、24.3はCH₂に挾まれた炭素、42.4および42.9
はNH基に隣接した炭素、163.2はカルボニル結合
をした炭素、45.1は塩素原子に直結した炭素に基
づくピークであると帰属できる。以上の測定結果
により本発明のCEUPPSOの同定を完全に行なう
ことができる。 本発明で得られるCEUPPSOの特徴的な性状を
例示すると次ぎのとおりである。即ち該
CEUPPSOは無定形の吸湿性白色固体であり空気
中に放置すると除々に吸湿することにより潮解
し、無色透明の粘稠固体に変化する。また極めて
水溶性であり、時間さえかければ濃厚水溶液を得
ることも可能である。室温においては安定ではあ
るが、150℃以上の高温においては熱分解する傾
向にある。酸やアルカリなどに対する安定性は良
好であるが、酸やアルカリの濃度が濃くなると場
合によつてはウレイド基部分が変化を受けやすい
傾向にある。なお、原料であるシラン化合物に対
する加水分解の条件が穏やかである程、得られる
ポリシルセスキオキサンの分子量は小さくなる傾
向がある。 本発明におけるCEUPPSOの製造方法は３−
（β−クロロエチルウレイド）プロピルトリエト
キシシランを加水分解し、縮合させることによつ
て製造することが出来る。即ち３−（β−クロロ
エチルウレイド）プロピルトリエトキシシランを
加水分解し、縮合させる方法は一般に該加水分解
を−20℃〜120℃好ましくは−５℃〜80℃で１〜
40時間実施することによつて好適に遂行される。
上記加水分解条件が比較的温やかである場合、例
えば水又は水と有機溶媒の混合物中に、原料のシ
ラン化合物を添加し、室温程度で撹拌放置する場
合は原料の珪素原子に直結した有機基は原料の加
水分解後においても不変でそのままCEUPPSOに
残存する。また該加水分解の条件として酸又は塩
基の添加或いは加熱等の手段を採用した場合に
は、上記条件を過酷にすれば加水分解生成物中の
有機基特に該有機基中のウレイド部分に多少の変
化がみられることもある。しかしながらこのよう
に一部の有機基が多少変化したものを含む生成物
であつても、制癌活性を十分に有するので本発明
のCEUPPSOを有効成分とする制癌剤として十分
に使用できる。また前記CEUPPSOの分子量は前
記した如く、三次元篭状又は梯子状であるため正
確に測定することが難しいが、例えば原料である
シラン化合物を加水分解して得られるポリシルセ
スキオキサンは４〜12量体であることが知られて
いる（例えば、熊田、大河原共著「有機珪素化
学」271〜280頁）ので、本発明のCEUPPSOもこ
の程度のものと考えられる。 該CEUPPSOの製造法において、原料となる３
−（β−クロロエチルウレイド）プロピルトリエ
トキシシランも、本発明のCEUPPSOと同様にそ
れ自体新規な化合物である。該３−（β−クロロ
エチルウレイド）プロピルトリエトキシシランは の式で示される化合物で、その製造方法は例え
ば、３−アミノプロピルトリエトキシシランとβ
−クロロエチルイソシアネートとを反応させる方
法、３−イソシアネートプロピルトリエトキシシ
ランとβ−クロロエチルアミンとを反応させる方
法等が挙げられる。一般に、これらの反応は、無
水条件下においては室温においても定量的に進行
する。 (1)式で示される３−（β−クロロエチルウレイ
ド）プロピルトリエトキシシランは低融点の白色
結晶状固体であり、前記CEUPPSOの同定と同様
な手段例えば下記(イ)〜(ハ)のような手段でその構造
を確認することができる。 (イ) 赤外吸収スペクトルを測定することにより、
3400cm^-1に強い吸収を示すことからNH基の存
在、1705cm^-1に強い特性吸収を示すことからウ
レイドカルボニル基の存在を知ることができ
る。 (ロ) 元素分析によつてＣ、Ｈ、Ｎ、Cl、Si元素の
各重量％を求め、さらに認知された各元素の重
量％の和を100から減じることにより、酸素元
素の重量％を算出することができ、したがつ
て、該生成物の組成式を決定することができ
る。 (ハ) ¹³C−核磁気共鳴スペクトルを測定すること
によつて、該化合物中の炭素原子の個数、炭素
鎖の配列様式、炭素原子の結合様式を知ること
ができる。すなわち、測定したスペクトルには
化学シフト値（δ、ppm、括弧内は強度比）
19.2(3)、59.1(3)、8.7(1)、24.8(1)、43.2(1)、160.1
(1)、43.8(1)、45.2(1)の合計８種のピークを示
し、化学シフトの値および強度から後述する実
施例に示した如く、３個のエチル基、珪素原子
に直結した１個の炭素原子、NH基に隣接した
２個の炭素原子、カルボニル結合をした１個の
炭素原子、塩素原子に直結した１個の炭素原子
およびCH₂基に挾まれた１個の炭素原子の存在
を確認することができる。 本発明で得られるCEUPPSOは他のポリシルセ
スキオキサンに比べて著しく生理活性にすぐれて
いて、特に制癌活性にすぐれた効果を発揮する。
例えばマウスにおけるエールリツヒ腹水癌および
マウスにおけるP388白血病に対して極めて強力
な制癌効果を発揮する。また本発明のCEUPPSO
は比較的毒性についても温和である。これらの効
果から本発明のCEUPPSOは各種癌の予防、治療
または処理の目的に好適に使用することができ
る。 本発明で得られるCEUPPSOを制癌剤として使
用する場合の使用形態は公知の如何なる形態でも
使用することができる。該使用形態の代表的なも
のを例示すると、経口、非経口（例えば筋注、静
注、皮下、腹腟内、直腸内）または局所投与のい
ずれによつても患者に投与することができる。そ
の際の有効成分であるCEUPPSOの有効投与量
は、投与すべき患者の年令、体重、症状の軽重、
癌の種類等に応じて異なるが、一般には、200〜
0.002mg／Kg／日好ましくは50〜0.02mg／Kg／日
とすることができる。該１日の投与量は１日１回
のみ又は１日数回（３〜５回）に分けて投与する
ことができる。また、上記の投与量は単なる指針
であり、処置を行なう医師の判断により、上記範
囲を越えて投与することも可能であることはいう
までもない。 上記有効成分の投与にあたつて、上記
CEUPPSOは、希望とする投与方法（経口、非経
口又は局所）に応じて、種々の剤形に製剤するこ
とができる。 例えば、経口投与に際しては、錠剤、丸薬、摺
衣錠、散薬包、顆粒、シロツプ、カプセル剤等の
剤形に製剤することができ、また、非経口投与に
際しては、溶液又は懸濁液、坐薬等の剤形に製剤
することができ、さらに局所投与に際しては、軟
膏、硬膏、クリーム等の剤形に製剤することがで
きる。 これら製剤中における有効成分の濃度は特に制
限されるものではなく、剤形に応じて広範に変え
ることができるが、一般には、0.05〜90重量％、
好ましくは１〜60重量％程度の濃度とすることが
できる。 上記製剤に使用しうる賦形剤としては当該分野
で常用されているものはいずれも使用可能であ
り、固体形態の製剤に対しては、例えば、乳糖、
しよ糖、でん粉、グリシン、結晶セルロース、マ
ンニツト、ステアリン酸マグネシウム、流動パラ
フイン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
が挙げられ、また、液体形態の製剤に対しては、
例えば生理食塩水、界面活性剤液、ぶどう糖液、
アルコール、エステル類等が挙げられる。 かかる製剤の具体例を示せば次のとおりであ
る。 製剤例 １ 注射剤 CEUPPSOの所定量を含有するようにバイアル
に無菌的に分配し、密封して水分およびバクテリ
アを除去する。使用前にリドカイン0.5％を含む
生理食塩水の所定量を添加して注射剤とすればよ
い。 製剤例 ２ カプセル剤 ステアリン酸マグネシウム0.6重量部に乳糖4.5
重量部を加えて撹拌混合することにより均一と
し、さらに乳糖５重量部と結晶セルロース10重量
部を加えて混合する。この混合物に予め微粉末化
した前記CEUPPSO20重量部を加えて、再度混合
することにより調製粉末を得る。この粉末をカプ
セル充填機を用いゼラチンカプセルに充填するこ
とによりカプセル剤を製造すればよい。 製剤例 ３ 軟こう剤 ステアリルアルコール10重量部、流動パラフイ
ン20重量部およびワセリン160重量部を80℃に加
温溶解した後、コレステロール0.5重量部ならび
に予め微粉末化した前記CEUPPSO10重量部をよ
く撹拌しながら加え、さらによく撹拌を行つた
後、室温に放置し、適当な硬さにして軟こう剤を
得るとよい。 製剤例 ４ 錠 剤 CEUPPSO25重量部とマンニツト20重量部をよ
く混合粉砕した後、でんぷん糊として馬鈴署でん
ぷん4.7重量部を加えて粒状化する。この粒子を
60メツシユふるいを通し、乾燥して所定の重量と
し16メツシユふるいにかける。次に、この粒子を
ステアリン酸マグネシウム0.3重量部と混合し
て、なめらかにし、通常の方法により錠剤成型機
により圧縮して適当な大きさの錠剤とすればよ
い。 以下本発明を更に具体的に説明するため参考例
及び実施例を挙げて説明するが本発明はこれらの
参考例及び実施例に限定されるものではない。 参考例 １ ３−（β−クロロエチルウレイド）プロピルト
リエトキシシランの製法 蒸留精製した３−アミノプロピルトリエトキシ
シラン（21.00ｇ、95ｍmole）の無水ヘキサン溶
液（40ml）にβ−クロロエチルイソシアネート
（11.00ｇ、104ｍmole）を磁気撹拌下に滴下する
と、穏やかに発熱しながら反応が開始した。滴下
終了後反応液を湯浴上で１時間加熱した。低沸点
物を蒸留によつて除去した後、残渣を油浴上（約
100℃）で真空乾燥すると無色粘稠物が得られ、
放置すると白色結晶（28.70ｇ）となつた。その
赤外吸収スペクトルを測定したところ、3400cm^-1
にNHに基づく吸収および1705cm^-1にウレイドカ
ルボニルに基づく強い吸収を示した。その元素分
析値はH8.10％、C41.71％、H8.72％、Cl11.89％
であつて、C₁₂H₂₇N₂O₄ClSi（326.91）の組成式に
対する計算値であるH8.33％、C44.09％、N8.57
％、Cl10.85％によく一致した。さらに¹³C−核磁
気共鳴スペクトルの解析結果（δ、ppm：テト
ラメチルシラン基準）は次のとおりであつた。 上記の結果より、単離生成物が３−（β−クロ
ロエチルウレイド）プロピルトリエトキシシラン
であることが明らかとなつた。収率は用いた３−
アミノプロピルトリエトキシシランに対し92.5％
（88ｍmole）であつた。 実施例 １ ３−（β−クロロエチルウレイド）プロピルポ
リシルセスキオキサンの製造及び同定。 参考例１で得た３−（β−クロロエチルウレイ
ド）プロピルトリエトキシシラン（53.00ｇ）に
水（70ml）を加え、一夜撹拌した後低沸点物を蒸
留によつて除き、残渣を油浴上（約70℃）で一日
間真空乾燥することにより白色固体（37.63ｇ）
を得た。この固体について赤外吸収スペクトルを
測定したところ、3300cm^-1にNHに基づく吸収お
よび1705cm^-1にウレイドカルボニルに基づく強い
吸収を示した。その元素分析値はH5.75％、
C30.72％、N12.45％、Cl15.91％であつて、３−
（β−クロロエチルウレイド）プロピルポリシル
セスキオキサンの一水和物（C₆H₁₂N₂O₂.₅ClSi・
H₂O）に対する計算値であるH6.04％、C30.83
％、N11.99％、Cl15.17％によく一致した。さら
に該白色固体を少量の水に溶かしテトラメチルシ
ラン基準で¹³C−核磁気共鳴スペクトルを測定し
た結果は次のとおりであつた。（値はδ、
ppm）。 以上の結果から、得られた白色固体が３−（β
−クロロエチルウレイド）プロピルポリシルセス
キオキサンであることが明らかとなつた。収率は
ほぼ定量的であつた。 次いで、前記得られた３−（β−クロロエチル
ウレイド）プロピルポリシルセスキオキサンを界
面活性剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規
定量の試料を含む８種類の試料溶液（316mg/Kg、
199mg/Kg、158mg/Kg、126mg/Kg、100mg/Kg、79
mg/Kg、63mg/Kg、40mg/Kg）を作成した。この試
料溶液を用いて体重20ｇ前後のCDF₁系マウスの
雄36匹および雌８匹の腹腟内に注射投与して20日
間試験を行ない急性毒性値をリツチフイールドと
ウイルコクソンの方法によりLD₅₀およびLD₁₀を
求めたところ、それぞれ112mg/Kgおよび96mg/Kg
であつた。 実施例 ２ 実施例１で得られた３−（β−クロロエチルウ
レイド）プロピルポリシルセスキオキサンを界面
活性剤ツイーン80を含む生理食塩水に加えて規定
量の試料を含む試料溶液を作成した。該試料溶液
を、エールリツヒ癌細胞数５×10⁶個を有するス
イスマウス（雄）６匹の腹腟内に0.5mlずつ９日
間連続注射投与した。60日間にわたる延命効果の
結果から、平均生存日数（MST）を求め、対照
群（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を算出した。即ち、平均生存日数を験体
（Ｔ）と対照体（Ｃ）について求めＴ／Ｃ×100
（％）で算出した。その結果を表１に示す。

【表】 実施例 ３ 実施例１で得た３−（β−クロロエチルウレイ
ド）プロピルポリシルセスキオキサンを界面活性
剤ツイーイ80を含む生理食塩水に加えて規定量の
試料を含む試料溶液を作成した。該試料溶液を、
P388リンパ白血病癌細胞数10⁶個を有するCDF₁
系マウス（雄）６匹の腹腟内に0.5mlずつ９日間
連続注射投与した。30日間にわたる延命効果の結
果から、平均生存日数（MST）を求め、対照群
（30匹）の平均生存日数と比較することにより
Ｔ／Ｃ％を実施例２と同様にして算出した。結果
を表２に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 で示される３−（β−クロロエチルウレイド）プ
   ロピルトリエトキシシランを加水分解することを
   特徴とする、式、 で示される構造単位からなるクロロエチルウレイ
   ドプロピルポリシルセスキオキサンの製造方法。