JPH0124767B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は有機ゲルマニウム化合物を主剤とする
高血圧心臓血管疾患用薬剤に関する。 従来、有機ゲルマニウム化合物は薬理活性の面
で近年著るしく注目されて来て居り、特公昭49−
2964号、特開昭48−61431号、特公昭46−21855
号、特公昭46−2498号等の特許公報が開示されて
いるが、これらの特許公報にその製法が開示され
ている有機ゲルマニウム化合物は、
（GeCH₂CH₂CO₂H）₂O₃で示される低分子化合物
である。 これに対し、本発明者は、有機ゲルマニウム化
合物の薬理活性に注目し、上記式
（GeCH₂CH₂CO₂H）₂O₃で示される低分子化合物
以外の有機ゲルマニウム化合物の合成に鋭意研究
を重ねた結果ここに新規有機ゲルマニウム化合物
を見い出し有機ゲルマニウム重合体を完成するに
至り、これを特願昭53−21992号（特公昭57−
53800号）に開示した。 更に本発明者は、この有機ゲルマニウム化合物
が高血圧心臓血管疾患に特に優れた薬効を示すこ
とを見出した。 即ち、この有機ゲルマニウム重合体は、毒性が
極めて低く（急性毒性：経口投与でラツトについ
てのLD₅₀が10000mg／Kg以上−これ以上の量を投
与することは、物理的に、即ちラツトの胃容積に
よつて制限され不可能である−）、経口投与（ま
たは注射）で高血圧自然発症ラツト（SHR）に
も（実施例、第１表および第１図参照）人の高血
圧症（第２図参照）にも適応し血圧を降下させる
作用があり、しかも正常値以下には降下しない特
色がある。また人の不整脈（第３図参照）、狭心
症（第４図参照）、心筋硬塞、脳軟化症、脳卒中
などを含む心臓血管障害を回復せしめる作用を示
す。 以上の如き優れた効果を示す有機ゲルマニウム
重合体は、一般式（）、または（） （≡GeCH₂−CH₂−COOH）_oO_1.5o （） 及び 〔式中、ｎは３以上の整数である。〕 で表わされそして以下の如き特徴的な物性： (a) 赤外線吸収スペクトル・バンド 大きい吸収バンド；800cm^-1、900cm^-1および
1700cm^-1の各付近 比較的大きい吸収バンド；560cm^-1、705cm^-1、
760cm^-1、780cm^-1、1250cm^-1、1350cm^-1およ
び1400cm^-1の各付近（但し、1400cm^-1付近の
吸収バンドはダブレツトである） (b) ラマンスペクトル・バンド 大きい吸収バンド；456cm^-1 比較的大きい吸収バンド；382cm^-1、618cm^-1、
720cm^-1、901cm^-1、1170cm^-1、1276cm^-1およ
び1425cm^-1 (c) 粉末Ｘ線回折スペクトル・バンド 大きい回折ピーク；658゜ 比較的大きな回折ピーク；11.63゜、
13.82゜18.36゜、21.18゜および22.41゜ (d) 示差熱分析 ピーク開始点237℃、ピーク頂点256℃そして
ピーク終了点276℃；熱量ΔH＝59.4mcal／mg を示す水溶性の重合体である（この重合体は、本
発明と同一の出願人の先願の特公昭57−53800号
に更に詳細に開示されている。）。 本発明に従つて用いる水溶性有機ゲルマニウム
重合体の製造例を反応式により示すと以下の如く
なる： （Ｍは、金属又はアンモニウムイオンでありそし
てＸはハロゲン原子である） 以下上記の反応式(1)、(2)及び(3)に基づいて本発
明の化合物の製造例を詳説する。 二酸化ゲルマニウムは、ハロゲン化水素酸中で
次亜リン酸又はその塩（金属塩又はアンモニウム
塩であるのが好ましい。）で還元されて、ゲルマ
ニウム原子は、２価になり、二ハロゲン化ゲルマ
ニウムを生ずるが、このものは、ゲルマニウム原
子が４価である三ハロゲン化水素ゲルマニウムと
ハロゲン化水素酸中で平衡にある。そして、この
三ハロゲン化水素ゲルマニウムも水溶液中で反応
式(1)の右末端に示した解離型と平衡にあると考え
られている（反応式(1)参照）。この反応液は、水
で希釈することにより、ハロゲルマニウム−リン
酸コンプレツクスを単離することができるので、
この平衡系にリン酸の寄与を考えられる。 この様にして生成されたゲルマウム試薬に分極
したアクリル酸 CH₂＝CH−COOH （） を加えると、白色結晶の一般式 X₃GeCH₂−CH₂COOH （） （Ｘは、上記に記載の通り。） で表わされる化合物が高収率で生じてる（反応式
(2)参照）。 本発明の化合物は、前述の如き特徴的な物性
（赤外線吸収スペクトル・バンド、ラマンスペク
トル・バンド、粉末Ｘ線スペクトル・バンドおよ
び示差熱分析）を示す。これらは、後記の通り、
従来より公知の（GeCH₂CH₂COOH）₂O₃−例え
ば、特公昭53−7960号の実施例１の化合物−と別
異な新規化合物であることを明らかにしている。 次に本有機ゲルマニウム重合体の前述の如き薬
理効果を具体的に説明する。この為に使用した有
機ゲルマニウム重合体は次の如き合成法で作られ
る。 ３−オキシゲルミルプロピオン酸低分子重合体
の製造例 水と混じ合う溶媒であるアセトン1.3に252g
（１モル）の３−トリクロロゲルミルプロピオン
酸を溶解させ、この溶液に水1.3を撹拌しなが
ら加える。白色の毛状結晶が析出するが反応液は
一昼夜放置して後、吸引し結晶を取する。得ら
れた結晶はアセトンの溶媒でよく洗滌し、減圧下
乾操する。白色針状晶の低分子重合体が144g（85
％収率）得られた。又、セトンの代りに他の水と
混じ合う溶媒（例えば、エタノール、メタノー
ル、セロソルブ、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグラ
イム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムア
ミド等）を用いても同様に低分子重合体が高収率
で得られている。更に、水と混じり合わない溶媒
（例えば、クロロホルム、メチレンクロリド、四
塩化炭素、ベンゼン、エーテル等）を溶媒とし用
いて低分子重合体を得ることもでき、この場合
は、３−トリクロロゲルミルプロピオン酸の溶液
を水と良く振盪すると、低分子重合体が析出し
た。この低分子重合体の結晶は、320℃以下では
分解も溶融もしない。 この様にして製造された本発明の低分子重合体
の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外線吸収スペクト
ル、ラマンスペクトル、示差熱分析をそれぞれ第
５図、第７図、第１０図および第１２図に示す。
低分子重合体は、水に比較的に良く溶け、水に対
する溶解度は約1g／100ml（25℃）であつた。 低分子重合体が公知化合物と構造上相違するも
のであることを説明する為に、特公昭53−7960号
の実施例１の（GeCH₂CH₂COOH）₂O₃なる公知
化合物の粉末Ｘ線回折スペクトル（第６図）、赤
外吸収スペクトル（第８図）、ラマンスペクトル
（第１１図）および示差熱分析（第１３図）並び
にこの公知化合物と本発明の重合体との差スペク
トル（第９図）を測定し、そして以下の通り本発
明の重合体と公知化合物との差異を確認した： (イ) 赤外吸収スペクトル 第７図と第８図との比較および第９図から、
両化合物の構造上の相異が明らかである。 950cm^-1以下の吸収は主にGe−Ｏ−Geに基づ
く吸収で、その大きな相異は重合体構造の相異
を示している。 (ロ) ラマンスペクトル 第１０図と第１１図とを比較すると、前者は
456cm^-1に最大吸収ピークを示し、後者は449cm
^-1にそれを示している。両者は、明らかに構造
上、相異している。 (ハ) 粉末Ｘ線回折スペクトル 第５図と第６図とを比較してみると、両者ス
ペクトルは回折角度の異なる位置にピークを示
し全く異なる結晶構造をとつていることを示し
ている。 (ニ) 示差熱分析 第１２図と第１３図とを比較してみると、前
者は、後記の如く、１つだけの吸熱ピークを示
すのに対し後者は２つの吸熱ピークを示し又こ
の温度も異なるところから両物質の結晶構造は
異なることが判る。 製剤化は、この重合体が水溶性である為に、一
般的な注射液あるいは賦形剤および／または滑沢
剤を用いることによつて通列の如く行なうことが
できる。 以下の実施例にて、上記製造例で得られた有機
ゲルマニウム化合物を使用して薬理効果を実証
し、本発明を更に詳細に説明する。 実施例 １ 自然発症高血圧ラツトに対する効果 自然高血圧ラツトに４ヶ月に亘り１日100mg／
Kgを経口投与し、７ヶ月間後血圧を測定し、次い
で殺して心重量を測定すると第１表および第１図
に示す如き明かな結果をえた。

【表】 但し、第１図は、自然発生高血圧ラツトの血圧
と心重量との開係を示したものである。 第１表および第１図から以下のことが判る。 (1) 実験開始前の血圧は対照群と実験群で差はな
い。 (2) 126日投与の血圧をみると実験群のそれは明
かに対照群より低い。しかも正常血圧値よりは
下らない。 (3) 126日目の心重量を比らべると実験群のそれ
は明かに対照群のものより低い。 実施例 ２ 心、血管系に対する薬効の人体応用例 １日量10mg〜90mg／成人（体重50Kg）の量でま
たは症状によりそれ以上の投与量で高血圧に対す
る降圧作用が認められた。第２図に具体例を示し
た。この図は、高血圧症の52才の男性に１日40
mg／成人（体重50Kg）の量で40日間投与した場合
の最高血圧の改善過程を示したものである。 狭心症、心不全および不整脈に対しても、１日
量10mg〜90mg／成人（体重50Kg）の投与量または
症状次第のそれ以上の投与量で、心電図所見より
見て明らかな改善が認められた。不整脈について
は第３図に、狭心症については第４図に具体的所
見を示した。第３図は、60才の不整脈のある男性
の投与前(a)と１日30mg／成人（体重50Kg）の量で
10日間投与した後(b)との心電図所見を示したもの
である。この図から判る様に、不整脈の改善が明
らかに達成されている。第４図は、63才の狭心症
のある女性の投与前(a)と１日40mg／成人（体重50
Kg）投与15分後(b)とのST波所見を示したもので
あり、脈膊数の正常化を示している。 抗出血作用、血液循環に対する促進作用、神経
循環衰弱症の改善および肺水腫の改善も、１日に
10mg〜90mg／成人（体重50Kg）の量でまたは症状
によりそれ以上の投与量で、最も短期間で１ヶ月
そして最も長くて６ヶ月以上で認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は自然発生高血圧ラツトの血圧および心
重量と本発明の薬物投与との関係を図示したもの
である。第２図は本薬物投与による高血圧患者の
血圧降下の時間的経過を示すものである。第３図
は不整脈患者の心電図を本薬物投与前および後に
ついている。第４図は狭心症患者の心電図を本薬
物投与前および後について示している。第４図
は、本発明の化合物の自然高血圧ラツトに対する
効果を示すものである。第５図は、本発明の化合
物である水溶性低分子重合体の粉末Ｘ線回折スペ
クトルを示すものである。第６図は特公昭53−
7960号の実施例１の（GeCH₂CH₂COOH）₂O₃（以
下、公知化合物と略す）の粉末Ｘ線回折スペクト
ルを示すものである。第７図は、本発明の化合物
である水溶性低分子重合体の赤外線吸収スペクト
ルを示すものである。第８図は公知化合物の赤外
線吸収スペクトルを示すものである。第９図は、
第７図と第８図の赤外吸収スペクトル相互の差ス
ペクトルを示すものである。第１０図は、本発明
の化合物である水溶性低分子重合体のラマンスペ
クトルを示すものである。第１１図は公知化合物
のラマンスペクトルを示すものである。第１２図
は、本発明の化合物である水溶性低分子重合体の
示差熱分析チヤートを示すものである。第１３図
は公知化合物の示差熱分析チヤートを示すもので
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 二酸化ゲルマニウムをハロゲン化水素酸中で
   次亜リン酸又はその塩で処理して得られたハロゲ
   ルマニウムリン酸コンプレツクスをアクリル酸と
   反応させて、一般式（） X₃GeCH₂−CH₂COOH （） ［式中、Ｘはハロゲン原子である。］ で示される化合物（）を得、さらに化合物
   （）をアセトン又は水と混合する他の有機溶媒
   に溶解しそしてこの溶液に水を添加することによ
   つて製造され、一般式 （≡GeCH₂−CH₂−COOH）_oO_1.5o （） および ［式中、ｎは３以上の整数である。］ で表されそして以下の如き特徴的な物性： (a) 赤外線吸収スペクトル・バンド 大きい吸収バンド；800cm^-1、900cm^-1および
   1700cm^-1の各付近、 比較的大きい吸収バンド；560cm^-1、705cm^-1、
   760cm^-1、780cm^-1、1250cm^-1、1350cm^-1およ
   び1400cm^-1の各付近（但し、1400cm^-1付近の
   吸収バンドはダブレツトである）、 (b) ラマンスペクトル・バンド 大きい吸収バンド；456cm^-1、 比較的大きい吸収；382cm^-1、618cm^-1、720cm
   ^-1、901cm^-1、1170cm^-1、1276cm^-1および
   1425cm^-1、 (c) 粉末Ｘ−線回折スペクトル・バンド 大きい回折ピーク；650゜ 比較的大きい回折；11.63゜、13.82゜、18.36゜、
   21.18゜および22.41゜ (d) 示差熱分析値 ピーク開始点237℃、ピーク頂点256℃そして
   ピーク終了点276℃；熱量ΔH＝59.4mcal／mg を示す水溶性有機ゲルマニウム重合体を主剤とす
   る高血圧心臓血管疾患用薬剤。