JPS6056154B2 - クロモン−３−カルボン酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換基を有していてもよい次の一般式（Ｉ）
ＣＯＯＨ（Ｉ） で表わされるクロモンー３−カルボン酸の製造法に関す
るものである。

クロモンー３−カルボン酸は抗アレルギー作用を有する
化合物として、また、特開昭５４−１２３９２号および
米国特許４１５９２６８に示されているように抗菌剤の
合成原料として知られている。

このクロモンー３−カルボン酸の合成方法としては、ク
ロモンー３−カルボキサアルデヒドを酸化する次の方法
が知られている。

（２）重クロム酸アルカリ金属を酸化剤として用いる方
法（特公昭４９−４８５５時）（Ｂ）ジヨーンズ試薬（
Ｊｏｎｅ２ｒｅａｇｅｎｔ）を酸化剤として用いる方法
〔テトラヘドロンレター（ＴｅｔｒａｈｅｄｏｍｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ）第Υ巻、第１９９５頁（１９７奔）〕しか
し、上記（２）の方法では収率１＠％、（Ｂ）の方法で
は数％〜３０数％と、収率が極めて低い。

また、両方法ともクロム酸系統の酸化剤を用いるため、
公害問題上、廃液処理が非常に困難であり、工業上使用
できない。そこで、本発明は上記方法の改良を目的とす
るものである。

本発明の製造法は次に示す方法である。

置換基を有していてもよい次の一般式（■）で表わされ
るクロモンー３−カルボキサアルデヒドを、塩素捕促剤
の存在下、ＭＣｌＯ２〔Ｍはアルカリ金属を示す。

〕を用いて酸化し、置換基を有していてもよい次の一般
式（１）で表わされるクロモンー３−カルボン酸を得る
。

本発明方法において用いられる酸化剤ＭＣｌＯ２として
は亜塩素酸ナトリウム、亜塩酸カリウムがあげられる。

また、塩素捕促剤（Ｃ１−Ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）とは反
応系において発生する塩素を捕促する作用を有する化合
物をいう。例えば、スルファミン酸、レゾルシノール、
ピログルタミン酸などがあげられるが、特にスルファミ
ン酸が最も好ましい。反応は、通常−１０〜４０℃、好
ましくは１０〜２０℃で行なう。

反応溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、ジ
クロルエタン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエンなどの
非水溶性溶媒、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリルなどの水溶性溶媒があげられる。
本発明方法で得られる化合物としては、非置換のクロモ
ンー３−カルボン酸および２位、５位、６位、７位、８
位の一つあるいは二以上が置換されたクロモンー３−カ
ルボン酸があげられる。

置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、
アシルオキシ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、ア
ラルキルオキシ基などがあげられる。本発明の出発原料
であるクロモンー３−カルボキサアルデヒドは、例えば
〔テトラヘドロン（ＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎ）第３罎、
第３５５３頁（１９７祥）〕などの方法により合成する
ことができる。本発明方法は、収率が比較的高く、また
、廃液も通常使用されている活性汚泥法などで十分に処
理できるので、工業的に優れた方法である。

次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。実
施例１ ６−エチルクロモンー３−カルボン酸 ６−エチルクロモンー３−カルボキサアルデヒド１５．
３ｇをジクロルメタン１５０ｍ１に溶解し、これに・ス
ルファミン酸１５．３ｇを水１００ｍ１に溶解して加え
、氷水で冷却した。

亜塩素酸ナトリウム９．２ｇを水４５ｍ１に溶解し、こ
れを上記溶液に１０〜２０℃で滴下後、３紛間攪拌し、
分液した。ジクロルメタン層を１５０ｍ１の水で洗浄し
、酢酸エチル１５０ｍ１を加えてフリーザー（−２０Ｃ
）中に一夜放置した。析出した白色針状晶を？取し、目
的物１２．８ｇ（収率７７．６％）を得た。融点：１５
１〜１５７Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ｄ−１，ヌジヨール）１７４３
，１６２５元素分析値：Ｃｌ。

ＨｌＯＯ４としてＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）
：１２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ），８．
０９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）実施例
２ ６−メチルクロモンー３−カルボン酸 ６−メチルクロモンー３−カルボキサアルデヒド４．０
ｇをクロロホルム２４０ｍ１に溶解し、これにスルファ
ミン酸８．０ｇを水１２０ｍ１に溶解して加え、水冷し
た。

亜塩素酸ナトリウム４．８ｇを水６０ｍ１に溶解し、上
記溶液に、２０〜２（代）て滴下した後、室温で３紛間
攪拌した。析出した結晶を枦取し、水５０ｍ１ついで酢
酸エチル５０ｍ１で洗浄後、６０℃で風乾し、目的物１
．５ｇを得た。されに、上記淵液のクロロホルム層を２
４０ｍ１の水で洗浄した後、溶媒を留去して約４０ｍ１
まで濃縮した。

これに酢酸エチルを等量加え、フリーザー（−２Ｃ）Ｃ
）中で一夜放置した。析出した結晶を戸取し、酢酸エチ
ル１０ｍ１で洗浄後、６０℃で風乾し、目的物１．８ｇ
を得た。総収量は３．３ｇ（収率７６．０％）である。
融点：２５３〜２５４℃（分解）赤外線吸収スペクトル
（Ｃｉｔ−１，ヌジヨール）１７５０，１６１０元素分
析値：ＣｌｌＨ８Ｏ４として ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＦ３ＣＯＯＨ）：２．６０（
３Ｈ，ｓ），７．６〜８．０（２Ｈ，ｍ），８．１５（
１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）実施例３ ６−クロロクロモンー３−カルボン酸 ６−クロロクロモンー３−カルボキサアルデヒド１．３
ｇをジグ的レメタン２６ｍ１に溶解し、これにスルファ
ミン酸１．３ｇを水９ｍ１に溶解して加え、氷水で冷却
した。

亜塩素酸ナトリウム０．８ｇを水４ｗＬ１に溶解し、上
記溶液に１０〜２０℃で滴下した後、室温で３紛間攪拌
した。析出した結晶を戸取し、水３０ｍ１についで酢酸
エチル３０ｍ１で洗浄後、６０℃で風乾して目的物０．
８ｇを得た。さらに、上記沖液のジクロルメタン層を水
１０ｍ１で洗浄後、酢酸エチル１０ｍＬを加え、フリー
ザー（−２０℃）中で放置した。

析出した結晶を枦取し、風乾して目的物０．２ｇを得た
。総収量は１．０ｇ（収率７１．４％）である。融点：
２３１〜２３７Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍｌヌジヨール）１７５０，
１６２０元素分析値：ＣｌＯＨ５Ｏ４Ｃｌとして ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＦ３ＣＯＯＨ）：７．７２−
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，２Ｈｚ），＆２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
，９．２５（１Ｈ，Ｓ）実施例４ ６−ｎ−プロピルクロモンー３−カルボン酸６−ｎ−プ
ロピルクロモンー３−カルボキサアルデヒド９．０ｇを
クロロホルム２７０ｍ１に溶解し、これにスルファミン
酸１＆改を水２７０ｍ１に溶解して加え、水水冷した。

亜塩素酸ナトリウム１０．８ｇを水１３５ｍ１に溶解し
、上記溶液に２０〜２５℃で滴下し、室温で３紛攪拌し
た。クロロホルム層を分取して水２７０ｍ１で洗浄した
後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をクロロホルム５０
ｍ１に溶解し、これにｎ−ヘキサン１００ｍ１を加えた
。室温で一夜放置後、結晶を枦取した。結晶をｎ−ヘキ
サンで洗浄後、６０℃で風乾し、目的物５．５ｇ（収率
５６．９％）を得た。融点：１３５〜１３６℃赤外線吸
収スペクトル（０−１，ヌジヨール）１７４０，１６１
０，１６１５元素分析値：Ｃｌ３Ｈｌ２Ｏ４として ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＦ３ＣＯＯＨ）：１．０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．９
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，７．９９（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），８．２０（
１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）実施例５ ７−アセトキシー８−メチルクロモンー３−カルボン酸
７−アセトキシー８−メチルクロモンー３−カルボキサ
アルデヒド７．０ｇをクロロホルム２１０ｍ１に溶解し
、これにスルファミン酸１４．０ｇを水２１０ｍ１に溶
解して加え、水冷した。

亜塩素酸ナトリウム＆収を水１０５ｍ１に溶解し、上記
溶液に２０〜２３′Ｃで滴下し、室温で３紛間攪拌した
。クロロホルム層を分取し、水２１０ｍ１で洗浄後、溶
媒を減圧留去した。濃縮残渣をクロロホルム７０ｍ１に
溶解し、これにｎ−ヘキサン７０ｍ１を加えて室温で一
夜放置した。結晶を枦取しｎ−ヘキサンで洗浄後、６Ｃ
）Ｃで風乾し、目的物５．０ｇ（収率６７．１％）を得
た。融点：２００〜２０１ｇＣ赤外線吸収スペクトル（
Ｇ−１，ヌジヨール）１７６０，１６４０元素分析値：
Ｃｌ３ＨｌＯＯｆ３として ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＦ３ＣＯＯＤ）：２．４９（
３Ｈ，ｓ）２．５７（３Ｈ，ｓ）７．５０１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ），＆１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．２
４（１Ｈ，ｓ）実施例６ ７−エチルクロモンー３−カルボン酸 ７−エチルクロモンー３−カルボキサアルデヒド１．０
ｇをクロロホルム３０ｍｔに溶解し、これにスルファミ
ン酸２．０ｇを水３０ＴｒＬｔに溶解して加え、水冷し
た。

亜塩素酸ナトリウム１．２ｇを水１５ｍ１に溶解し、上
記溶液に２０℃で滴下し、室温で３紛間攪拌した。クロ
ロホルム層を分取し、水３０Ｔｎｔで洗浄後、溶媒を減
圧留去した。濃縮残渣をクロロホルム５ｍ１に溶解し、
これにｎ−ヘキサン２０ｎＬを加え、室温で一夜放置し
た。結晶を枦取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、６０℃で風
乾し、目的物０．７ｇ（収率６４．９％）を得た。融点
：１３９〜１４０℃赤外線吸収スペクトル（Ｃｆｆｔ−
１，ヌジヨール）１７５０，１６２０元素分析値：Ｃｌ
２ＨｌＯＯ４として ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６：１．２５（３
Ｈｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ
），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），７
．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９８（１Ｈｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ）実施例７クロモンー３−カルボン酸 クロモンー３−カルボキサアルデヒド１．３ｇをクロロ
ホルム３０ｍ１に溶解し、これにスルファミン酸２．６
ｇを水３０ｍ１に溶解して加え、水冷した。

亜塩素．酸ナトリウム１．６ｇを水１５ｍ１に溶解し、
上記溶液に１８〜２ｒＣで滴下し、室温で３紛間攪拌し
た。クロロホルム層を分取し、水３０ｍＬで洗浄後、溶
媒を減圧留去した。濃縮残渣をクロロホルム２５ｍ１に
溶解し、これにｎ−ヘキサン５ｍ１を加え、室温で一夜
．放置した。結晶を枦取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、６
０Ｃで風乾し、目的物０．８ｇ（収率５６．３％）を得
た。融点：２００〜２０１目Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃｆｆｔ−１，ヌジヨール）１
７５５，１６２０〜１６５０元素分析値：ＣｌＯＨ６Ｏ
，として ＣＨ 理論値（％） ６３．１６３．１８ 実測値（％） ６３．１１３．０１ＮＭＲスペクトル
（δ，ＣＦ，ＣＯＯＨ）：７．５〜＆５（．４Ｈ，ｍ）
，９．３０（１Ｈ，ｓ）実施例８ ７−ベンジルオキシクロモンー３−カルボン酸７−ベン
ジルオキシクロモンー３−カルボキサアルデヒド１．５
ｇをクロロホルム４０ｍ１に溶解し、これにスルファミ
ン酸３．０ｇを水３０ｍ１に溶解して加え、水冷した。

亜塩素酸ナトリウム１．８ｇを水１５ｍ１に溶解し、上
記溶液に２６〜２ｇＣで滴下した後、室温で３紛間攪拌
した。クロロホルム層を分取し、水３０ｍ１で洗浄後、
溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をクロロホルム２５ｍ１
に溶解し、これにｎ−ヘキサン３０ｍ１を加えて、フリ
ーザー中（−２０℃）で一夜放置した。結晶を枦取し、
６０℃で風乾して、目的物１．１ｇ（収率６９．４％）
を得た。融点：１６９〜１７１℃ 赤外線吸収スペクトル（ｃ１−１，ヌジヨール）１７５
５，１６３０元素分析値：Ｃｌ，ＨｌＯＯ５として ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＦ３ＣＯＯＤ）：５．４２５
（２Ｈ，ｓ），７．３７〜７．６４（７Ｈ，ｍ），８．
４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）
実施例９６，７−ジアセトキシクロモンー３−カルボン
酸６，７−ジアセトキシクロモンー３−カルボキサアル
デヒド２．５ｇをジクロルメタン４０ｍ１に溶解し、こ
れをスルファミン酸２．５ｇ（１）１７．５ｍ１水溶液
を加えだ。

亜塩素酸ナトリウム１．５ｇを水７．５ｍ１に溶解し、
これを上記溶液に１０〜２０℃て滴下し、３紛間攪拌し
た。ジクロルメタン層を分取し、水洗した後、酢酸エチ
ル４０ｍ１を加えた。析出した白色晶を枦取し、水つい
でイソプロピルアルコールで洗浄し、風乾して目的物１
．８ｇ（収率６８．２％）を得た。融点：１８６〜１羽
℃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃ！Ｒ−１，ヌジヨール）１７
８０，１７６０，１７３０，１６２０元素分析値：Ｃｌ
４ＨｌＯＯ８として ＣＨ ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．３５（
３Ｈ，ｓ）２．３７（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ
），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）実施
例１０６，７−ジアセトキシクロモンー３−カルボン酸
６，７−ジアセトキシクロモンー３−カルボキサアルデ
ヒド１．０ｇをジクロルメタン２０ｍ１に溶解し、これ
にピログルタミン酸１．０ｇの１０ｍ１水溶液を加えた
。

亜塩酸ナトリウム０．６ｇを水１０ｍｔに溶解し、これ
を上記溶液に滴下し、室温で３紛間攪拌した。ジクロル
メタン層を分取し、１０ｍ１の水で２回洗浄した後、酢
酸エチル２０ｍ１を加えた。析出した結晶を戸取し、こ
れをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ｎ−ヘキサンニ酢酸エチル１：１）で精製した。目的物
０．３ｇ（収率２＆４％）を得た。融点：１８８〜１８
（代） 赤外線吸収スペクトル（Ｃｌｎ−１，ヌジヨール）１７
８０，１７６０，１７３０，１６２０元素分析値：Ｃｌ
，ＨｌＯＯ８として ＮＭＲスペクトル（δ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）：２．３５（
３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，
ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ）実
施例１１６−エチルクロモンー３−カルボン酸 ６−エチルクロモンー３−カルボキサアルデヒド１．０
ｇをジクロルメタン３０ｍ１に溶解し、これにレゾルシ
ノール２．０ｇの２０ｍ１水溶液を加えた。

氷水で冷却しながら亜塩素酸ナトリウム１．２ｇの５ｍ
１水溶液を滴下し、３紛間室温で攪拌した。ジクロルメ
タン層を分取し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を留去し、残渣にｎ−ヘキサン５ｍ
１を加えて結晶化した。得られた結晶をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒ベンゼンニ酢酸エチ
ル１：４）で精製し、目的物０．２ｇ（収率１＆５％）
を得た。融点：１５１〜１５２Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１，ヌジヨール）１７４
５，１６２５元素分析値：Ｃｌ２ＨｌＯＯ４として ＮＭＲスペクトル（δ，ＣＤＣｌ３）：１２９（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ
，ｓ）実施例１２７，８−ジアセトキシクロモンー３−
カルボン酸７，８−ジアセトキシクロモンー３−カルボ
キサアルデヒド５１．８ｇをジグ山レメタン１．５ｅに
溶解し、これにナトリウム５１．８ｇを水１ｅに溶解し
て加え、氷冷した。

亜塩素酸ナトリウム２６ｇを水１３５ｍｔに溶解し、こ
れを上記溶液に１０℃攪拌下に滴下し、されに３紛間攪
拌した。ジグ山レメタン層を分取し、水洗した後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にエチル
エーテルを加えて、結晶を酒取した。母液より溶媒を留
去し、残渣にエチルエーテルを加えて結晶を枦取した。
さらに母液より溶媒を留去し、残渣にエチルエーテルを
加え結晶を沖取した。以上の合計４２．１ｇの結晶をジ
オキサン１５０ｍ１およびエチルエーテル３００ｒ！Ｌ
ｌより再結晶し、白色晶３６．３ｇを得た。

この母液を約３０ｍ１にまで濃縮し、これにｎ−ヘキサ
ンを加えて析出する白色結晶５．４ｇを得た。目的物の
総収量は４１．７ｇ（収率７６％）であつた。融点：１
７８〜１７９℃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−１，ヌジヨール）１７８
０，１７６０，１７４０，１６２５元素分析値：Ｃｌ４
ＨｌＯＯ８として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 置換基を有していてもよい次の一般式（II）▲数式
   、化学式、表等があります▼（II）で表わされるクロモ
   ン−３−カルボキサアルデヒドを、塩素捕促剤の存在下
   、ＭＣｌＯ＿２〔Ｍはアルカリ金属を示す〕を用いて酸
   化することを特徴とする、置換基を用いてもよい次の一
   般式（ I ）▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）
   で表わされるクロモン−３−カルボン酸の製造法。 ２ 塩素捕促剤が、スルフアミン酸、レゾルシノール、
   ピログルタミン酸から選ばれる化合物である特許請求の
   範囲第１項記載の製造法。 ３ ＭＣｌＯ＿２が亜塩素酸ナトリウムまたは亜塩素酸
   カリウムである特許請求の範囲第１項記載の製造法。