JPS6058724B2 - 浸透性投薬器 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 益剤を液体一含有環境に投薬するための浸透性器具は米
国特許第３８４５７７吋および同第３９１６８的号ｊに
記載されている。

これらの特許に記載されている器具は環境中の液体に対
し浸透性であり且つ益剤に対して実質的に不浸透性であ
る物質から形成された膜壁（Ｗａｌｌ）を有する。この
膜壁が薬剤を含有する隔室を定めており、薬剤を投薬す
るためクの膜壁を通る通路がある。これらの器具は液体
に可溶性であり、そして液体に対して膜壁を横切る浸透
圧傾斜曲線（０ｓｍ０ｔｉｃｐｒｅｓｓＬ１ｒ″Ｅｇｒ
′Ａｄｊｅｎｔ）を示す薬剤を放出するか或は液体に対
し制限された溶解性を有し、液体に可溶性の浸透的に有
効な化合物と混合されており、そして液体に対して膜壁
を横切る浸透圧傾斜曲線示す薬剤を放出するには有効で
ある。この器具は膜壁の浸透率（Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｌ
ｔｙ）と膜壁を横切る浸透圧傾斜曲線により決定される
速度で液体が膜壁を連続的に通過して隔室中に吸収され
て可溶性薬剤の溶液を形成するか或は薬剤を含有する可
溶性成分の溶液を形成することにより薬剤を放出し、上
記のどちらノの場合でも、生成溶液は吸収された液体に
より隔室内に生じた水力圧に応答して、通路を経て器具
から押し出される。

このような器具を延長された期間にわたつて適当に操作
するためには、この膜壁が隔室中に存在・する薬剤およ
び（または）その他の化合物により悪影響を受けるもで
あつてはならない。

この薬剤および（または）化合物による膜壁の劣化がこ
れらの器具の開発における問題であつたのであり、望ま
しくないまたは予期できない薬剤の放出パターンを生じ
させる。本発明はこの問題を追求するものである。本発
明は隔室を定めており、且つ液体に対し浸透性である膜
壁形成性物質から形成されている膜壁、隔室内に含有さ
れ、液体に関して浸透的に有効であり且つ膜壁がこれに
対し実質的に不浸透性である活性剤組成物、およびこの
活性剤組成物がこれを通して投薬される膜壁中の出口通
路よりなる液体一含有環境に使用するための浸透的に作
動する活性剤投薬器（Ｄｊｓｐｅｎｓｅｒ）であつて、
この膜壁を上記膜壁形成物質とこの膜壁を液体および活
性剤組成物に対して実質的に不活性にする安定剤物質と
の複合配合物から形成することを特徴とするものである
。

本発明の特別の態様による浸透的に作動する薬剤組成物
投薬器は隔室を定め、体液に対し浸透性であり、且つま
た式〔式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は同一または異なり
、各々水素または式。

其 （式中Ｒ４は水素或は１ないし２０の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖アルキル、或はまた２ないし
２０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルで
ある）のアシル基であり、但しＲｌ，Ｒ２およびＲ３の
少なくとも１つはこのようなアシル基であり、そしてｎ
は５以上の整数である〕の膜壁形成性物質から作られて
いる膜壁；隔室内に含有されており、体液に関して浸透
的に有効であり且つこれに対し膜壁が実質的に不浸透性
てある薬剤組成物；および薬剤組成物がこれを通つて投
薬される膜壁にある出口通路よりなり、この膜壁を上記
の膜壁形成物質と式；（式中Ｒ５はヒドロキシル；アル
コキシ；アルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換され
たアルコキシ；アルキルカルボネート；アルキルカルバ
メート；アルキルスルホネート；アルキルスルファメー
ト；オキシアルキレンオキシカルボアルキル；アルカノ
イルオキシ、アルケノイルオキシまたはアロイルオキシ
を包含するアシルオキシ；アルコキシ、ハロゲン、カル
ボアルキル、カルボアルコキシまたはシアノアルコキシ
で置換されたアルカノイルオキシ；ハロゲン、カルボキ
シ、カルボアルキルまたはシアノで置換されたアロイル
オキシ；或はフロイルオキシであり、そしてｎは５より
大きい正の整数、一般に１０ないし３×１Ｃｆ′である
）で示され、膜壁を体液および薬剤組成物に対し実質的
に不活性にする安定剤物質との複合配合物より形成する
ことを特徴とするものてある。

添付図面に関して：第１Ａ図は薬剤を経口投与するため
の浸透的に作動する投薬器を示すものである。

第１Ｂ図は第１Ａ図の装置の部分的横断面を示すもので
ある。

第２図は薬剤を局所に投薬するための本発明による投薬
器の具体例を示すものである。

第３図は薬剤を肛門睦内に投与するための本発明の具体
例の透視図である。

第４図は薬剤を膣腔に投与するために設計された具体例
を示す部分的横断面である。

第５図は眼の盲のうに配置した本発明の眼用具体例を示
す人間の眼の拡大立面図である。

第６図は薬剤を静脈内投与するための本発明の具体例を
示す透視図面である。

第７図は安定剤物質を含有する膜壁と安定剤物質を含有
しない膜壁との相対劣化を時間の経過による膜壁重量の
変化として表わしたグラフである。

第８図は第７図と同様のグラフであるが、時間の経過に
ともなう液体流動の変化の点から劣化を示す。

第９図は膜壁物質に流特増強剤を加えることにより生じ
る膜壁の液体浸透率の増加を示すグラフである。

第１０図は例１〜３の膜壁の液体浸透率を示すグラフで
ある。

第１１図は例１〜３の膜壁の安定性を示すグラである。

第１２図は例６のフィルムの液体浸透率を示すグラフで
ある。そして、第１３図は例７のフィルムの液体浸透率
を示すグラフである。

これらの図面および本明細書において、図の同じ部分は
同じ数字で同一であることを示す。

本発明による浸透性投薬器の例を第１Ａおよび第１Ｂに
数字１０で示す。投薬器１０は内部隔室１３を定めてい
る膜壁１２を有する本体１１より．なる。膜壁１２の１
部分を１４として別に示す。膜壁１２にある通路１５は
隔室１３と投薬器１０の外部とを接続している。隔室１
３は使用環境下の液体に関して浸透的に有効な活性剤組
成物１６、すなわちこの液体中の溶液の形にある場合に
ノ液体に対し膜壁１２を横切る浸透圧傾斜曲線を示す組
成物を含有する。この組成物に関して、組成物１６は上
述のごとき曲線を示す純粋な薬剤、このような曲線を示
す薬剤を少なくとも１つ含有する混合物、またはこのよ
うな曲線を示さない単数または複数の薬剤とこのような
曲線を示す化合物との混合物でありうる。組成物１６は
また薬剤を湿潤させる表面活性剤および薬剤を確認させ
または薬剤の放出を目で見えるものにする非毒性染料の
こときその他の化合物を含有しうる。投薬器１０の膜壁
１２は全体的にまたは部分的に、（ａ）環境液体の通過
に対し浸透性であり、（ｂ）組成物１６の通過に対し実
質的に不浸透性であり、（ｃ）組成物１６および環境中
液体に対し実質的に不活性であり、そして（ｄ）この環
境下に活性剤の投薬期間にわたつてその物理的および化
学的な形を元のままに維持する膜壁を形成するために配
合された膜壁形成性物質と安定剤物質との複合物からな
る。

膜壁１２が部分的に半透膜性組成物から形成されている
場合、この膜壁１２の残りは液体に対しおよび組成物１
６に対し実質的に不浸透性である物質から形成する。操
作に際して、投薬器１０は環境から隔室１３に浸透圧的
平衡に達するように吸収される液体により液体に対する
膜壁１２の浸透性と薬剤１６を連続的に溶解または分散
させる膜壁１２を横切る浸透圧傾斜曲線により制御され
た速度で薬剤組成物１６を放出する；そしてこの場合に
、溶液または分散体の形の薬剤は延長された時間にわた
り制御され且つ連続した速度で通路１５を経て投薬器１
０から浸透圧による圧力で押し出される。

第１Ａおよび第１Ｂ図の投薬器１０は人体に薬剤を投薬
するのに作ることができ、たとえば局所的または全身的
に活性な治療剤を長時間にわたり胃腸管に放出するよう
に作ることができるものである。このような種類の投薬
器１０は円形またはカプセル形のごとき種々の慣用の形
および大きさを有することができる。第２図は薬剤を局
所的に投与するために設計された本発明の別の投薬器１
０を示す。

投薬器１０，は薬剤または薬剤と浸透的に有効な化合物
との混合物のごとき薬剤（図示されていない）を含有す
る隔室を定めている半透膜性複合物の膜壁１２よりなる
。投薬器１０は薬剤放出用の２個の通路１５を有する。
これらの通路１５はその連結した長・さがこの投薬器１
０を浸透性器具として操作しうるものである長さである
かぎり同一または異なる大きさでありうる。投薬器１０
は動物（図示されていない）に投薬器１０を適当に位置
させる接着剤で被覆された１対の長方形ストラップ１８
を有し、或はこの１対のストラップ１８はそれらの末端
にそこに投与する薬剤のための付属器具の周囲に投薬器
１０を固定するベルクロ９型（ＶｅｌｃｒＯｋ−Ｔｙｐ
ｅ）の固定ストリップを有することもできる。投薬器１
０は第１Ａおよび第１Ｂ図の投薬器を薬剤１６を放出さ
せるように操作するのと同じやり方で薬剤を局所に放出
するように操作する。第３図は薬剤を肛門腔内に放出す
るように設計ノされた別の浸透性投薬器１０を例示して
いる。投薬器１０は管状であり、導入端１９、もう１方
の後端２２、およびその長さ方向に沿つて円周のまわり
に間隔をおいて設けた複数のリブ（Ｒｉｂ）２３を有す
る。リブ２３は端２２で下向き面の肩部２０と結合し、
この肩部２０は投薬器１０にふたをするための取りはず
しのできる環状栓２１と結合している。リブ２３は肛門
腔の壁を堅く引き付け、また投薬器１０の露出された表
面積を増す働きをする。投薬器１０の膜壁１２は半透性
複合物質から作られ、薬剤を含有する隔室（図示されて
いない）を定めている。末端１９にある通路１５は壁１
２にとつて延びており、隔室から肛門腔へ薬剤を放出す
る。第３図の投薬器１０は第１Ａおよび１Ｂ図の投薬器
１０が薬剤１６を放出するのと同じ方式で局所的または
全身的に活性な薬剤を肛門腔に放出する。第４図は膣タ
ンポン中のもう１つの浸透性投薬器１０を示すものであ
り、腔内におくように設計されている。

タンポン２４は丸味のある導入端２５およびや）曲つた
後端２６を有する長く、円柱状で、予め圧縮されている
独立した形を有する。タンポン２４は詰め綿２８から作
られ、これを膣から容易に取り出しうるように、ひも２
７を有する。タンポン２４は浸透性器具１０のための支
持体として働く。第４図の投薬器は第１〜３図の投薬器
と同様に操作する。第４図の投薬器１０は１例として、
膣粘膜から吸収されて局所的または全身的作用を生じる
よう意図された薬剤を含有することができる。もう１つ
の例として、投薬器１０は膣の臭気に対抗する香りまた
は芳香を発する防臭剤を含有しうる。第５図は眼に薬剤
を投与するために眼２８で使用するように設計された投
薬器１０の例を示すものである。

眼２８はまつ毛３０を有する上眼瞼２９、まつ毛３２を
有する下眼瞼３１、および霊膜（Ｓｃｌｅｒａ）３４に
よりまたその中央部分の角膜３５によつて大部分がお）
われている眼球３３よりなる。眼瞼２９および３１は上
皮膜または眼瞼結膜で裏打ちされており、そして章膜３
４は眼球結膜で裏打ちされている。角膜３５は透明な上
皮膜でお）われている。上眼瞼２９の裏側にある眼瞼結
膜の部分と眼球結膜の下層部が上盲のうを形作つており
、一方下眼瞼３１の裏側にある眼瞼結膜の部分と眼球結
膜の下層部とが下盲のうを形作つている。投薬器１０は
上または下の盲のうに置くように設計されている。第５
図には下盲のうにある投薬器１０が示されており、これ
は下眼瞼３１の自然圧によりその位置に保持される。投
薬器１０は眼薬を含有し、また盲のうに気持ち良く適応
するようないずれかの形を有することができる。その寸
法は眼に供給されるべき薬剤の量および盲のうに保有さ
れうる器具の最小の大きさにより支配される下限を有す
るが、広く変化させうる。この大きさの上限は眼に気持
ち良く保有されることと調和した制限された眼の空間広
さに支配される。第６図は人間の腕３５に薬剤を投与す
るように腕に取り付けた投薬器１０を示す。

投薬器１０その１端が屈曲性の導管に連結し、もう１方
が局所３８で静脈に薬剤を投与するための針３７に連結
している通路に連結されている。第１ないし６図は本発
明に従い作ることができる種々の投薬器の例を示すもの
であるが、これらの器具は制限する意図で示されたもの
ではなく、異なる用途環境に薬剤を投与するために広範
囲の種々の形状、大きさおよび形態をとりうるものであ
ることが理解されるできである。

前記投薬器の膜壁１２は、（１）環境の液体に対し浸透
性てあり且つ活性剤組成物１６に対し実質的に不浸透性
てある膜壁形成性物質を（２）膜壁１２に元のま）の物
理性および化学性を与え、組成物および使用環境の液体
に対する膜壁１２の不活性を与える安定剤物質と配合し
たものから作る。この配合物はまた場合により（３）膜
壁１２を通る液体の浸透性を増す流動増強剤、（４）膜
壁１２に可撓性を与える可塑剤、および（または）（５
）膜壁１２を実用的に完全な複合膜壁にする種々の成分
の配合を容易にする分散剤を含有しうる。膜壁の完全性
或は薬剤組成物および環境液体（および環境中のその他
の化合物）に対する不活性は膜壁１２を形成する成分を
選択することにより的確に調整することができる。膜壁
の液体浸透性は適当な方法で調整できる。本明細書で使
用した１複合物ョ（ＣＯｍｐＯｓｉｔｅ）なる用語は実
用的に完全な膜壁を形成するために共働する物質の配合
物から構成された膜壁を意味する。

投薬器の膜壁を形成する代表的物質には浸透膜および可
逆性浸透膜の形成に通常使用される物質がある。

これらの物質はアンヒドログルコース単位に基づきＯよ
り大きく且つ３までの置換度、（Ｄ．Ｓ．）を有するセ
ルロースエステルのごとき多糖類を包含する。本明細書
で使用した７置換度ョ（ＤｅｇｒｅｅＯｆｓＬｌｂｓｔ
ｉｔｕｔｉＯｎ）なる用語はアシル基により置換される
アンヒドログルコース単位上のヒドロキシル基の平均数
を意味する。このようなセルロースエステルの例には次
式の重合体がある；〔式中、Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は同
一または異な υり、各々水素
または式 １１−（式中Ｒ４は水 Ｒ
４−ーＣ素、１ないし２０の炭素原子を有する直鎖また
は分枝鎖アルキル、または２ないし２０の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖アルケニルを表わす）のアシル基
であり、但しＲｌ，Ｒ２およびＲ３の少なくと・も１つ
はこのようなアシル基であり、そしてｎは５より大きい
整数てある〕。

代表的なアシル基はホルミル、アセチル、プロピオニル
、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイ
ル、ウンデカノイル、ラウロイル、パルミトイル、ステ
ノアロイル、オレオイルおよびその異性体形のごときア
ルカノイルおよびアルケノイルを包含する。（１）式に
含まれる代表的セルロース系物質はモノー、ジーおよび
トリ−セルロースアクリレートのごとき重合体系セルロ
ースエステルおよび共重合体系セルロースエステルを包
含する。このような重合体桔１までのＩ＞．５．およ、
び２１％までのアセチル含有量を有すみセル−ロースア
セテート，１ないし２のＤ．Ｓ．および２１％ないし３
５％のアセチル含有量を有するセルロースジアセテート
；２ないし３のＤ．Ｓ．および３５％ないし４４．８％
のアセチル含有量を有するセルローストリアセテート；
１．８のＤ．Ｓ．および３８．５％のプロピオニル含有
量を有するセルロースプロピオネート；１．５％ないし
７％のアセチル含有量および３９％ないし４２％のプロ
ピオニル含有量を有するセルロースアセテートプロピオ
ネート；２．５％ないし３％のアセチル含有量、３９．
２％ないし４５％の平均結合プロピオニル含有量および
２．８％ないし５．４％のヒドロキシル含有量を有する
セルロースアセテートプロピオネート１．８のＤ．Ｓ．
、１３％ないし１５％のアセチル含有量および（％ない
し３９％のブチリル含有量を有するセルロースアセテー
トブチレート；２％ないし２９．５％のアセチル含有量
、１７％ないし５３％のブチリル含有量および０．５％
ないし４．７％のヒドロキシ含有量を有するセルロース
アセテートブチレート；セルローストリヴアレレート、
セルローストリラウレート、セルローストリパルミテー
ト、セルローストリサクシネート、セルローストリカプ
リレート、セルローストリオクタ）エートおよびセルロ
ーストリプロピオネートのごとき２．９ないし３のＤ．
Ｓ．を有するセルローストリアシレート；対応するトリ
エステルの加水分解により２．２ないし２．６のＤ．Ｓ
．を有するセルロースジサクシネート、セルロースジパ
ルミテート、セルロースジオクタノエー．ト、およびセ
ルロースジカプリレートのごときセルロースジアシレー
トを生成することにより製造された低置換度のセルロー
スジエステル；および無水アシルまたはアシル酸からエ
ステル化反応でエステルを生成することにより製造され
るセルロ．ースアセテートヴアレレート、セルロースア
セテートサクシネート、セルロースヴアレレートパルミ
テート、セルロースアセテートパルミテートのごときエ
ステルを包含し、このような物質の混合物も膜壁１２の
形成に使用できる。一般に、投薬・に用いる装置の膜壁
の形成に有用な物質は生理学的温度で膜を横切る液体静
圧または浸透圧の差を気圧（Ａｔｍ）当りで表わして、
１０−５〜１０−１（Ｃｃミル／（４，・時間・気圧）
の水浸透率（糀Ｔｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｌｔｙ）を有
するだろう。膜壁形成性物質と配合する安定剤物質は膜
壁形成性物質と化学的に異なるが、膜壁形成性物質と同
じ種類の物質から選ぶことができる。たとえば、膜壁形
成性物質は或るアセチル含有量を有するセルロースアセ
テートであることができ且つまた安定剤物質は異なるア
セチル含有量を有するセルロースアセテートでありうる
。安定剤物質の１種は次の化学式を有する：（式中Ｒ５
はヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシ、ハロゲンま
たはシアノで置換されたアルコキシ；アルキルカルボネ
ート；アルキルカルバメートニアルキルスルホネート；
アルキルスルファメート；オキシアルキレンオキシカル
ボアルキル；アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ
またはアロイルオキシを包含するアシルオキシ；アルコ
キシ、ハロゲン、カルボアルキル、カルボアルコキシま
たはシアノアルコキシで置換されたアルカノイルオキシ
ニ或はフロイルオキシであり、そしてｎは５より大きい
正の整数、一般に１０ないし３×１σを表わす）。

Ｒ５で示される基は同一であつてもまたは異なつていて
もよい。Ｒ５で示される基の中で、アルキル基はメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
第２−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル
、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル
、２，２，４−トリメチルペンチルおよびノニルのごと
き１ないし２０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基
でありうる；アルケニル基は１−プロペニル、２−プロ
ペニルまたはアリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１
−ペンテニルおよび対応する位置上異性体、たとえば１
−イソブテニル、２−イソブテニル、２一第２ブテニル
、２−メチルー１−ブテニル、２−メチルー２−ペンチ
エニルおよび２，３ージメチルー３−ヘキセニルのごと
き２ないし２０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基
でありうる；アルコキシ基はたとえばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ｎーベントキシ、ｎーヘキ
ソキシ、イソプロポキシ、２−ブトキシ、イソブトキシ
、３ーベントキシおよびｎ−オクトキシを包含する１な
いし２０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基であり
うる。

代表的ハロゲンはフッ素、塩素および臭素を包含する；
アリール基はフェニルまたはナフチルでありうる；アル
キレン基は１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１
，２−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチ
レン、１，６−ヘキシレン、１，７−ヘプチレンまたは
１，１０−デシレンのごとき２ないし１０の炭素原子を
有する基でありうる。代表的なアルカノイルオキシ、ア
ルケノイルオキシおよびアロ，イルオキシはホルミルオ
キシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ヴアレリ
ルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、
ウンデカノイルオキシ、ラウロイルオキシ、パルミトイ
ルオキシ、ステアロイルオキシ、オレオイルオキシ、ア
クリロイルオキシ、メタアクリロイルオキシ、クロトノ
イルオキシ、３−ブテノイルオキシ、ベンゾイルオキシ
、フェニルアセチルオキシ、シンナモイルオキシ、ナフ
トイルオキシ、ｐ−エトキシベンゾイルオキシ、アロキ
シフエニルアセチルオキシ、フロイルオキシ、ｐ−ニト
ロベンゾイルオキシおよびクロルフェノキシアセチルオ
キシを包含する。（２）式に包含される安定剤物質は０
より大きく且つ３までのアンヒドログルコース単位上の
置換度を有する多糖類物質を含む。

この物質は重合体系セルロースエステルまたは重合体系
セルロースエーテルでありうる。繰返しの単量体単位は
同じエステル基で、異なるエステル基で、同じエーテル
基で、或は異なるエステルとエーテル基で置換されてい
てよい。（２）式て示される代表的物質はセルロースア
セテートアセトアセテート、セルロースアセテートクロ
ルアセテート、セルロースアセテートフロエート、ジメ
トキシエチルセルロースアセテート、セルロースアセテ
ートカルボキシメトキシプロピオネート、セルロースア
セテートフタレート、セルロースブチレートナフチレー
ト、セルロースアセテートベンゾエート、メチルセルロ
ースアセテート、メチルシアノエチルセルロース、セル
ロースアセテートメトキシアセテート、セルロースアセ
テート、セルロースアセテートエトキシアセテート、セ
ルロースアセテートジメチルスルファメート、エチルセ
ルロースジメチルスルファメート、セルロースアセテー
トｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセテートメ
チルスルホネート、セルロースアセテートジプロピルス
ルファメート、セルロースアセテートブチルスルホネー
ト、セルロースアセテートジメチルアミノアセテート、
セルローストリアセテート、セルロースアセテートエチ
ルオキザレート、混合セルロースアセテートラウレート
、セルロースブチレートフロエート、セルロースステア
レート、セルロースレジネート、セルロースアセテート
メチルカルボネート、セルロースアセテートエチルカル
ボネート、セルロースアセテートメチルカルバメートお
よびセルロースアセテートエチルカルパ゛メートを包含
する。この安定剤物質はまたアルキルセルロース、メチ
ルセルロース、エチルセルロース、エチルメチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、シア
ノエチルセルロース、ベンジルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメ
チルヒドロキシエチルセルロース、カルバモイルエチル
セルロース、カルボキシエチルセルロース、フェニルセ
ルロース、トリチルセルロース、ヘキシルプロピルセル
ロース、カルボキシベンジルセルロースおよび２−カル
ボキシベンゾイルオキシプロピルセルロースのごときセ
ルロー不エーテルを包含する。

安定剤物質として有用なその他の物質はてんぐさアセテ
ート、アシレート化したアルギネート、アミローストリ
アセテート、ベーターグルカンアセテート、ベーターグ
ルカントリアセテート、アセチルアルギネート、ロカス
ト豆ゴム、アルカノ）イルカルギニン、アシル化したト
ラガカント、エステル化したカラヤゴム、ニトロ基のご
とき無機基で置換されたセルロース誘導体、ヒドロキシ
ル化したエチレンビニルアセテート、水性液体に対し浸
透性を示し且つ溶質を実質的に通さない重合体物質を含
有する芳香族窒素、重合体エポキシドから作られた半透
膜、アルキレンオキシドとアルキルグリシジルエーテル
との共重合体、ポリビニルアセテート、交叉結合したポ
リビニルアセテート、ポリウレタン、ポリビニルアルコ
ールの交叉結合誘導体、ポリビニルブチレート、ポリビ
ニルアセテートとセルロースエステルとの混合物、多価
陽イオンと多価陰イオンとの共沈澱により形成されたイ
オン的に連結した多価電解質、ポリスチレン誘導体〔た
とえばポリ（ナトリウムスチレンスルホネート）および
ポリ（ビニルベンジルトリメチルアワモニウムクロリド
）〕、ポリエステル、ポリアミド、およびポリアクリレ
ートのごときアシル化多糖類およびアシル化デンプンを
包含する。

浸透性器具の製造に適する膜壁形成性物質は１９７３年
６月５日出願の日本国特許出願第６３２８７／７３に記
載の規準に従い前記物質から選択することができる。

この規準は選択された膜に関して、膜総面積Ａ（ＣＴｌ
による）、膜厚ｈ（ミルによる）を有し、そして液体ｓ
に溶解性の薬剤（ＷＬ９／ｍｌによる）（溶液）および
器具内で浸透圧π（気圧Ａｔｍによる）を有する薬剤を
含有する、器具から薬剤量Ｑｐ（Ｍｇによる）を放出す
る（時間ｔ、時間による）に要する液体に対する浸透率
Ｋを先す算出することよりなる。浸透率Ｋは単位禿？で
表わされ、方程式１、 ＣＩＬ時間・気圧 から計算できる。

次に、方程式１から所望の膜浸透率Ｋを計算した後、計
算された浸透率Ｋに実質的に等しい浸透蓬■。を有する
膜を形成しうる膜壁形成性物質を同定するために実験室
測定を行なう。この測定は標準浸透膜を使用し、また既
知の．組成および厚さを有する膜壁形成性物質から作つ
た膜を流通する液体の速度を測定することによ行なう。
この流動速度は膜を横切る浸透圧変化曲線を示す既知濃
度の薬剤を含有する溶液を入れてある第２室を第１室か
ら分離している膜を通して、薬剤を含まない液体を含有
する第１室からの液体の移動を測定することにより測定
する。或る場合にはこの室が浸透性付与剤として用いら
れる浸透的に有効な化合物を含有する。流速の測定は第
１室に液体を入れ、次に攪拌棒を備えた第２室に薬剤を
含有しおよび楊合により追加の浸透性剤を含有する同じ
液体を入れることにより行なう。第１室は導管を経て、
供給液体を含有する貯液器と連結し、第２室は管中の流
量を示す記号で目盛をつけた、既知の直径の垂直に位置
した管に連結している。操作に際して、液体は時間ｔに
わたり溶液を管中に上昇させる浸透力（０ｓｍ０ｓｉｓ
）により膜を経て第１室から第２室に流動し、時間間隔
ΔＴ３・期間中の排出容量Δ■を与える。この容量ΔＶ
はｄで目盛りをつけた管を読み取り、また時間間隔Δｔ
はストップウォッチで測定する。浸透圧πを有する薬剤
溶液に関する浸透率Ｋ。を有する膜の数値Ｋ。π（Ｃｄ
・ミル／ｄ・時間）は次の方程式（２）から算出する：
この式でＡ。

はこの拡散槽中の膜の面積てあり、そしてＨ。はこの膜
の厚さである。測定値Ｋ。πが計算値ＫπとほＳ゛等し
い場合には、，この膜を浸透性器具の製造に使用できる
。適当な安定剤物質は下述する膜重量損失測定および浸
透法を使用することにより、膜壁形成性物質と配合する
ために選択しうる。

重量損失測定ては安定剤を使用して作つた膜および安定
剤を使用せずに作つた膜を使用する。膜重量損失測定は
溶液から注型した、または場合により溶融圧縮した膜を
用いて行なう。膜は清明はガラス板上て室温においてガ
ードナーフイルムー注型ナイフを用い、次に溶液を膜が
乾燥するまで上昇温度で炉の中て蒸発させることにより
液体を除去しつつ溶液注型（ＳＯｌｕｔｉＯｎｃａｓｔ
）する。次に、この膜をガラスから取り剥し、長さ１な
いし１０ｃｍ１巾１ないし１０ｃｍおよび厚さ１ないし
１０ミルのストリップに切断する。全てのストリップを
同一面積および重量に切り分けた後、次にこれを使用環
境の液体を用いて調製した既知濃度の薬剤を含む溶液で
満たしたガラス容器中におく。容器の温度をこの膜を用
いて形成された浸透投薬器を薬剤の放出のために配置す
る環境の温度に相当するようにする。一定の時間間隔で
、ストリップを溶液から取り出し、蒸留水で洗い、炉中
で乾燥させ（通常５０℃で２＠間）、次に重量を測定す
る。繰返し溶液中に入れた１個のストリップの重量また
は異なる時間間隔で連続的に取り出した多くのストリッ
プの重量を第７図に示されているように横座標にＴｌ，
ｔ２，ｔ３等のごとく示されている時間の函数として縦
座標に記入して示す。第７図では、線１は膜を薬剤溶液
にさらした場合に、その元のま）の物理性および化学性
を維持する膜により得られる結果を表わす。すなわち、
この膜は薬剤溶液の存在下に時間の経過に従いその重量
を全く失なわず且つ不活性であることを示す。同じ図で
、線２は薬剤溶液にさらされた膜が重量損失を示し、浸
透性器具の製造に望ましくないことを示している。安定
剤物質はこの膜に配合して、その不活性を増強し且つ重
量損失を実質的に防ぐことができ、従つて投薬器の製造
に有用な膜を作ることができる。浸透法ては、膜を通る
液体流動速度を浸透槽（０ｓｍ０ｓｉｓｃｅ１１）を用
いて測定する。

この方法の目的は（１）与えられた膜が液体および薬剤
の存在下にその元のま）の姿を維持する場合および（２
）膜に添加された安定剤が流動測定から見られるその物
理的および化学的な元のま）の姿を増加する場合を確認
することができる。この方法は時間ｔの函数として測定
され、記入された第２室に取り付けた管を上昇する溶液
量Δ■による浸透率を測定するための上記した方法に従
い、浸透槽を用いて行なう。２種の異なる膜により得ら
れたデータを第８図に示す。

第８図において、線１は液体および薬剤の存在下にその
本来の姿を維持する膜を表わす。すなわち、液体流動の
速度が実質的に一定であるが故に、この膜は時間ｔにわ
たりいかなる実質的な変化も受けない。線２はこの速度
が時間の経過に従い連続的に増加する膜を通る液体流動
ΔＶ／Δｔを示している。これはこの膜が液体および薬
剤の存在下にその元のま）の姿を維持していないことを
示している。流動上の変化が望ましくないような用途に
対しては、安定剤を膜に加えてその不活性を増強するこ
とができる。安定剤を含有する膜を通過する流動度は上
記のとおりに測定する。前記技術の使用に際し、液体お
よび薬剤が膜に悪作用を与える場合を確認するために、
また膜に配合された安定剤がこの悪作用を克服すること
を見定めるために、重量損失測定および浸透法を使用で
きる。

安定剤は異なる量で加えて、第７および８図に示されて
いるごとき許容されうる傾斜を得ることができ、安定剤
の使用は膜／薬剤溶液の相互作用を減じることを示唆す
るこの傾斜の減少（図示されていない）を生じる。本明
細書で使用した１流動増強剤ョ （ＦｌＵＸｅｎｈａＴｌＣｉｎｇａｇｅｎｔ）なる表現
は半透性膜壁形成性物質に加えた場合に、膜壁を通る液
体浸透率を調節する助けをする化合物を意味する。

水のごとき液体に対する浸透率に顕著な増加をもたらす
試剤はしばしば基本的に親水性であり、一方水のごとき
液体に対する浸透率を顕著に減じさせるものは基本的に
疎水性である。いくつかの具体例においてこの流動増強
剤はまた膜壁の可撓性を増大させうる。流動増強剤の１
例には多価アルコールおよびその誘導体、たとえば式Ｈ
−（０−アルキレンＸＯＨ（式中アルキレン基は１ない
し１０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖であり、そ
してｎは１ないし５００である）のポリアルキレングリ
コールがある。代表的なグリコールは式Ｈ−（０ＣＨ２
ＣＨ２凡０Ｈ（但しｎは５ないし２００である）のポリ
エチレングリコールを包含する。その他のグリコールと
してはポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコ
ールおよびポリアミレングリコールのごとき低分子量グ
リコールを包含する。流動増強剤のもう１つの例として
、アルキレンが２ないし１０の炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝鎖であるポリ（α，ω）アルキレンジオール、
たとえばポリ（１，３）プロパンジオール、ポリ（１，
４）ブタンジオール、ポリ（１，５）ペンタジオールお
よびポリ（１，６）ヘキサジオールノを包含する。ジオ
ールはまた式ＣｎＨ２ｎ（０Ｈ）２（但しｎは２ないし
１０てあり、そしてヒドロキシルは場合により非末端炭
素原子に結合している）の脂肪族ジオール、たとえば１
，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレング
リコール、７１，５−ヘキサメチレングリコールおよび
１，８ーデカメチレングリコール、並びに３ないし６の
炭素原子を有するアルキレントリオール、たとえばグリ
セリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，３−
ペンタントリオール、１，２，４一つヘキサントリオー
ルおよび１，３，６−ヘキサントリオールを包含する。
別の流動増強剤としては、式ＨＯ−（アルキレンー０＋
ＮＨ（但し２価のアルキレン基は２ないし６の炭素原子
を有する直鎖基およびその異性体基を包含し、そしてｎ
は１ないし１４である）のアルキレングリコールのエス
テルおよびポリエステルが包含される。

これらのエステルおよびポリエステルはグリコールを一
塩基性酸または二塩基性酸のどちらかと反応させること
により形成される。この群の代表的流動増強剤にはエチ
レングリコールジプロピオネート、エチレングリコール
ブチレート、エチレングリコールジアセテート、トリエ
チレングリコールジアセテート、ブチレングリコールジ
プロピオネート、エチレングリコールとコハク酸とのポ
リエステル、ジエチレングリコールとリンゴ酸のポリエ
ステルおよびトリエチレングリコールとアジピン酸との
ポリエステルがある。また、或る種の安定剤物質は特に
これが低いＤ．Ｓ．ｓ．を有する場合に流動増強剤とし
て作用しうる。適当な流動増強剤は既知量の増強剤を膜
壁形成性物質と混合し、混合物を薄いフィルムに注型し
、次に使用環境下に見出される液体に対する浸透率の増
加を測定することにより選ぶことがてきる。たとえば、
アセチル含有量が３２％と３９．８％である膜壁形成性
セルロースアセテートの２個の別々のバッチに、４００
の分子量を有するポリエチレングリコール１，２および
３ｇを加え、この混合物をジメチルホルムアミド１２０
ｍｔの存在下に高剪断ブレンダー中で混合して、６つの
混合物を作る。次に、これらの混合物をガードナーナイ
フを用いて溶媒注型し、５０′Ｃで７日間炉中で乾燥さ
せる。この６つのフィルムの水浸透率を前述の浸透槽で
測定する。この結果を第９図に示す。第９図で、Δ印は
セルロースアセテート３２％を示し、０．印はセルロー
スアセテート３９．８％を表わす。縦座標上のＫＯは流
動増強剤を含有しないセルロースアセテート３２％を通
るおよびいかる流動増強剤も含有しないセルロースアセ
テート３９．８％を通る水浸透率を示し、そしてｋは共
に流動増強剤を含有すＪるセルロースアセテート３２％
およびセルロースアセデート３９．８％の膜を通る水浸
透率を示す。横座標上に記録されている正の整数１０，
２０，３０および４０はフィルム中の流動増強剤のパー
セントを表わす。上記の技術を使用して、浸透率を調節
するた・めに特定の物質と混合するための特定の流動増
強剤を所望の浸透器具の製造に関して選択できる。物質
に加えられる流動増強剤の量は一般に所望の浸透率を生
じさせるに十分な量であり、膜壁形成性物質およびその
浸透率の調節に使用される流動増強剤により変化するだ
ろう。一般に、膜壁物質１（１）部に対し０．００１部
ないし印部までの流動増強剤を使用でき、望ましい結果
をうることができる。好適な範囲は膜壁形成性物質１（
１）部に対し、増強剤またはその混合物０．１部ないし
３０部までの量よりなる。本発明に使用するに適した代
表的可塑剤は膜壁の二次相転位温度を下げるか、または
その弾性係ノ数を下げるもの；および膜壁の加工性、そ
の可撓性並びにその液体に対する浸透性を増加させるも
のを包含する。

このような可塑剤としては、フタル酸ジメチル、フタル
酸ジプロピル、フタル酸ジ（２−エチルヘキシル）、フ
タル酸ジイソプロピ・ル、フタル酸ジアミルおよびフタ
ル酸ジカプリルで代表されるごときフタル酸ジアルキル
、フタル酸ジシクロアルキル、フタル酸ジアリールおよ
びフタル酸混合アルキル・アリール；リン酸トリブチル
、リン酸トリオクチル、リン酸トリクレシル″およびリ
ン酸トリフェニルのごときリン酸アルキルおよびアリー
ル；クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルおよびク
エン酸アセチルトリエチルのごときクエン酸アルキルお
よびクエン酸エステル；アジピン酸オクエチル、アジピ
ン酸ジエチルおよびアジピン酸ジ（２−メトキシエチル
）のごときアジピン酸アルキル；酒石酸ジエチルおよび
酒石酸ジブチルのごとき酒石酸ジアルキル；セバシン酸
ジエチル、セバシン酸ジプロピルおよびセバシン酸ジノ
ニルのごときセバシン酸アルキル；コハク酸ジエチルお
よびコハク酸ジブチルのごときコハク酸アルキルニ２酢
酸グリセロール、３酢酸グリセロール１乳酸２酢酸グリ
セロール、グリコール酸メチルフタリルエチル、グリコ
ール酸ブチルフタリルブチル、２酢酸エチレングリコー
ル、２酪酸エチレングリコール、２酢酸トリエチレング
リコール、２酪酸トリエチレングリコールおよびジプロ
ピオ酸トリエチレングリコールのごときアルキルグリコ
レート、アルキルグリセロレート、グリコールエステル
およびグリセロールエステルが包含される。その他の可
塑剤としてはカンフアー、Ｎ−エチルー（０−およびｐ
−トルエン）スルホンアミド、クロル化ビフェニル、ベ
ンゾフェノン、Ｎ−シクロヘキシルーｐ−トルエンスル
ホンアミドおよび置換エポキシドを包含する。可塑剤は
膜壁形成性物質に関し高度の溶解力を有し、処理温度お
よび使用温度範囲の両方にわたり膜壁形成性物質と両立
しうるものであり、可塑化された膜壁中に残留する傾向
が強いことにより証明されるような性能を表わし、膜壁
形成物質に可撓性を付与し且つ非毒性であるできである
。

加えられる可塑剤の量は一般に望ましい可撓性を生じさ
せるに十分な量であつて、可塑剤および膜壁形成物質に
より変化するだろう。通常では、約，０．００１部ない
し印部までの可塑剤を膜壁形成物質１（１）部当りに使
用でき、好ましい範囲は膜壁形成物質１（４）部に対し
可塑剤またはその混合物０．１部ないし頷部である。本
発明において有用な分散剤は完全な複合物を生成する助
けをするものである。

分散剤は膜壁成分の表面エネルギーを調節する作用をし
て、それらの複合物への混和を改善する。一般に、分散
剤は親水性部分と疎水性部分よりなる両性分子である。
分散剤は陰イオン性、陽イオン性、非イオン性または両
性でありうる。これらには硫酸化エステル、アミド、ア
ルコール、エーテルおよびカルボン酸；スルホン化芳香
族炭化水素、脂肪族炭化水素、エステルおよびエーテル
；アシル化アミノ酸およびペプチドニおよびリン酸アル
キル金属のごとき陰イオン系物質；第１級、第２級、第
３級および第４級アルキルアンモニウム塩；アシル化ポ
リアミン；および複素環式アミンのごとき陽イオン系分
散剤；多価アルコール；アルコキシル化アミン；ポリオ
キシアルキレン；ポリオキシアルキレングリコールのエ
ステルおよびエーテル；アルカノールアミン脂肪酸縮合
物；第３級アセチラミツクグリコールニおよびリン酸ジ
アルキルポリオキシアルキレンのごときアリールアンモ
ニウム分散剤；およびベタミンおよびアミノ酸のごとき
両性化合物が包含される。適当な分散剤は分散剤の親水
一親油平衡値、ＦＬＢを使用して選択できる。

この数値は分散剤中の親水性基の重量パーセントと親油
水基の重量パーセントとの間の割合を表わす。使用に際
し、この数値は分散剤の性能を示す、すなわちこの数値
が高いほどその分散剤は親水性であり、一方この数値が
低いほどその分散剤は親油性てある。膜壁成分との混合
に要するＨＬＢ値は既知の数値から分散剤を選択し、こ
れを他の成分と混合し、次にその結果を観察することに
より決定する。均質な複合物は適当な数値で形成され、
一方異質な混合物は必要とされる異なる数値を示す。こ
の新しい数値は指標として従来の数値を使用することに
より選ぶことができる。）（ＬＢ値は多くの分散剤につ
いて当技術で公知であり、またジエイ・ソシコスメテイ
ツクケミ．（Ｊ．ＳＯＣ．ＣＯｓｍｅｔｉｃＣｈｅｍ．
）、第１巻３１１〜３２６頁（１９４９）に記載の方法
に従い実験的に測定することもでき、またはジエイ．ソ
シ．コスメテイツク ケミ．第５巻２４９〜２５６頁（
１９５４）に記載の方法を用いて算出することもできる
。必要とされる分散剤の量は膜壁成分と混合した場合に
望ましい膜壁複合物を形成する量であり、また膜壁を形
成するために混合する特定の分散剤および成分により変
化する。一般に、分散剤の量は膜壁形成物質１（１）部
に対し約０．００１部部ないし旬部まで或はそれ以上の
範囲であり、好適な範囲は膜壁形成物質１００部当り分
散剤またはその混合物の０．１部ないし１５部である。
１活性剤ョ（Ａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ）、１薬剤ョ（Ｄ
ｒｕｇ）および１通路Ｊ（Ｐａｓｓａ痔Ｗａｙ）なる用
語は米国特許第３８４５７７吋および同第３９１６８的
号にこれらの用語について示されているのと同じ意味を
有する。

同様に、これらの特許に記載された製造技術を本発明の
投薬器の製造に使用できる。例１ 次の物質から膜壁を作り、この膜壁の水浸透率を次のと
おりに測定した。

） アセチル含有量３８．３％を有するセルロースアセ
テート７６．６部および４００の分子量を有するポリエ
チレングリコール１２．７６部を塩化メチレン８皓艮メ
タノール加部よりなる溶媒に溶解した第１混合物に、ヒ
ドロキシブチルメチルセルロース８．５２部テおよび９
５０の分子量を有するポリオキシプロピレングリコール
２．１卸を塩化メチレン８娼とメタノール頷部よりなる
溶媒に溶解した第２混合物を少量づつ且つ連続攪拌しな
がら加え、２種の混合物が十分に混和するまで攪拌を続
けた。

次に、アセ９トン叩部および水１α邦よりなる追加の溶
媒を混合物に加え、全材料を室温および大気圧下に３紛
間攪拌して均質な複合物を形成した。次に、この複合物
の６５ミクロン厚（乾燥厚さ）のフィルムを、４００Ｃ
に温めたホウケイ酸ガラス上にガードナーフイルム注型
ブレードを用いて注型した。

フィルムを１２０時間７０℃で炉中において、この基体
上で乾燥させた。次に、フイムを基体から剥し、光学的
に透明であることが観察された。このフィルムの水透過
速度（ＷａｔｅｒｔｒａｎｓｍｉｓｓｉＯｎｒａｔｅ）
を浸透槽中３ｒＣで塩化カリウムとナトリウムアセタゾ
ールアミドとを用いて測定した。これらの測定結果を添
付した第１０図に示す。例２ フィルムが３８．３％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテート６８．１娼、ヒドロキシブチルメチルセ
ルロース１７．屹部、４００の分子量を有するポリエチ
レングリコール１２．７６部および９５０の分子量を有
するポリオキシプロピレングリコール２．１２部からな
る以外は例１の方法を繰返した。

このフィルムの水浸透率を例１のとおりに測定した。こ
れらの測定結果をまた第１０図に示す。例３ フィルムが３８．３％のアセチル含有量を有するセルロ
ースアセテート５９．印部、ヒドロキシブチルメチルセ
ルロース２５．５廉、４００の分子量を有するポリエチ
レングリコール１２．７６部および９５０の分子量を有
するポリオキシプロピレングリコール２．１２部からな
る以外は例１の方法を繰返した。

このフィルムの水浸透率を例１のとおりに測定し、その
結果を第１０図に示す。第１０図において、例１，２お
よび３のフィルムの浸透率をフィルムのヒドロキシブチ
ルメチルセルロース含有量の函数として記録する。

横座標は３種のフィルム中のヒドロキシブチルメチルセ
．ルロースのパーセントを表わし、そして縦座標は浸透
率、Ｋ？ｒ（Ｃｄ・ミル／Ｃｄ・時間）を表わす。Ｏ印
の線は浸透吸収剤（０ｓｍ０ｔ１ｃａｔｔｒａｃｔａｎ
ｔ）として塩化カリウムを示し、そしてΔ印線は吸引剤
としてナトリウムアセタゾールアミドを示す。例４ナト
リウムアセタゾールの存在下における例１〜３の膜壁の
安定性を延長された時間にわたるそれらの水に対する浸
透率を測定することにより測定した。

この結果を第１１図に記録した。横座標くはフィルムを
ナトリウムアセタゾールアミドの飽和溶液と接触させる
時間を分単位て表わし、そして縦座標は水透過速度、Ｋ
ｊ（ＣＴｌ・ミル／ｄ・時間）を表わす。Ｏ印の線は例
１のフィルムを表わす。Δ印は例２のフィルムを表わす
。口印の線は例３のフィルムを表わす。例５ 例１の方法に従い膜壁を形成し、分析することにより、
陽イオン性浸透吸引剤の存在下における不活性（物理的
および化学的安定性）および一連の複合物膜壁の水性媒
質に対する浸透率を膜壁形ノ成物質の置換度およびこの
膜壁形成物質の安定剤と流動増強剤との濃度の函数とし
て測定した。

得られた結果を第１表に示す。この表において、使用用
語および略語の意味は次のとおりである：第１欄１膜壁
ョ欄の数字は一連の複合物膜壁を示・し、この欄の小文
字はこの欄で作られた特定の膜壁が異なる組成であるこ
とを示す；１組成なるョ用語は膜壁の材料およびその割
合を示す（この欄の文字は組成の具体例に関し、これら
を使用した場合には異なる量で存在する成分を示す）。
この表における表示内容は次のとおりである：膜壁１な
いし３における数値８５．１２は組成物中に存在するセ
ルロースアセテートの量またはセルロースアセテートと
Ｈ．Ｂ．Ｍ．Ｃ．の量との総量を示す：表示（８５．１
２−ｘ）％は単一の成分として、またはセルロースアセ
テート混合物中に存在するセルロースアセテートのパー
セントを示し、そしてＸは各組成物中に存在するＨ．Ｂ
．Ｍ．Ｃのパーセントを示す；組成４における数値７２
．３８は組成物中に存在するセルロースアセテートとＰ
．Ｅ．Ｇとの総量を示す；表示（７２．３８−ｘ）％は
存在するセルロースアセテートのパーセントを示し、そ
してＸはＰ．Ｅ．Ｇのパーセントである；ＲＣ．Ａ．ョ
はセルロースアセテートを意味する：ＲＤ．ｓ．ｊは置
換度である；Ｈ．Ｂ．Ｍ．Ｃ．はヒドロキシブチルメチ
ルセルロースである；ＲＰ．Ｅ．Ｇ．Ｊおよび０ポリエ
チレングリコールョは４００の分子量を有するポリエチ
レングリコールを示す；０ポリオキシプロピレングリコ
ールョは９５０の分子量を有する分散剤を示す；ＲＴ．
Ｍ．Ｊは５５気圧の浸透圧を有する陽イオン性浸透吸引
剤テオフイリンモノエタノールアミンである；そしてＲ
Ｋ７Ｔョはｄ・ミル／ｃ這・時間で測定された膜壁の水
透過率を示す。例６ 例１と同様にして次の組成のフィルムを作り、それらの
浸透率を測定した。

（ａ）３２％のアセチル含有量を有するセルロースアセ
テート６７．１９％および３８．３％のアセチル含有量
を有するセルロースアセテート３２．８１％よりなるセ
ルロースアセテート混合物８５．１２％、４００の分子
量を有するポリエチレングリコール１２．７６％および
９５０の分子量を有するポリオキシプロピレングリコー
ル２．１２％よりなるフィルム。

（ｂ） （ａ）に記載したものと同じ配合のセルロース
アセテート７６．６０％、（ａ）と同じポリエチレング
リコールおよびポリオキシプロピレングリコールおよび
さらにヒドロキシブチルメチルセルロース８．５２％よ
りなるフィルム。

（ｃ） （ａ）のセルロースアセテート混合物６８．１
０％、（ａ）と同じポリエチレングリコールおよびポリ
オキシプロピレングリコール、およびヒドロキシブチル
メチルセルロース１７．０２％よりなるフィルム。

（ｄ） （ａ）のセルロースアセテート混合物５９．６
０％、（ａ）と同じポリエチレングリコールおよびポリ
オキシプロピレングリコール、およびヒドロキシブチル
メチルセルロース２５．５２％よりなるフィルム。

各フィルムの水に対する浸透率を第１２図に記録する。

横座標はフィルム中のヒドロキシブチルメチルセルロー
スのパーセントを表わし、そして縦座標は浸透速度Ｋ／
ＫＯを表わす。Ｋ／ＫＯの値・はフィルム（ａ）の測定
された浸透率をフィルム（ａ），（ｂ），（ｃ）および
（ｄ）の各々に分割することにより得られ、このフィル
ムの浸透速度はそれらのヒドロキシブチルメチルセルロ
ースの含有量の函数として表わすものである。記号Ｋ。
はＨ．Ｂ．Ｍ．Ｃ．の濃度がゼロであるフィルムによる
水に対する浸透率である。例７ ゝ 増加させた量のヒドロキシブチルメチルセルロース
の存在する各フィルムのアセチル含有量の函数としてセ
ルロースアセテートフィルムの液体浸透率を多様なフィ
ルムを作り、それらの水に対する浸透率を測定すること
により測定した。

フイルノムは例１および６の方法に従いフィルムを作り
、各フィルムの水伝送性を測定した。得られた結果を第
１３図に示す。横座標はフィルムのアセチル含有量パー
セントを表わし、そして縦座標はＣｒｌ．ミル／ＣＴＩ
・時間・気圧として表わされた液体浸透率Ｋを表わす。
記号Ｃ。ないしｑは次の物質よりなるフィルムの５群を
示す：ＣＯは３２％ないし４５％のアセチル含有量範囲
を有するセルロースアセテー目００％よりなる複数のフ
ィルムを表わす：Ｃ１はセルロースアセテート８５．１
２％、４００の分子量を有するポリエチレングリコール
１２．７６％および９５０の分子量を有するポリオキシ
プロピレングリコール２．１２％よりなる複数のフィル
ムを表わす：Ｃ２はセルロースアセテート７６．６０％
、Ｃ１と同量のポリエチレングリコールおよびポリオキ
シプロピレングリコールおよびヒドロキシブチルメチル
セルロース８．５２％よりなるフィルムを表わす；Ｃ３
はセルロースアセテート６８．１０％、Ｃ１と同量のポ
リエチレングリコールおよびポリオキシプロピレングリ
コールおよびヒドロキシブチルメチルセルロース１７．
０２％よりなるフイルｌ、を表わす；そしてＣ４はアセ
テート５９．６０％、Ｃ，と同量のポリエチレングリコ
ールおよびポリオキシプロピレングリコールおよびヒド
ロキシブチルメチルセルロース２５．５２％よりなるフ
ィルムを表わす。例８ 例１および６の方法に従い複数のフィルムを作り、それ
らのＫ値を測定した。

得られた結果を第２表に示す。この表における略語は次
の意味を有する：Ｃ．Ａ．はセルロースアセテートを示
す：数値３２ないし３８．３はセルロース重合体中のア
セチル含有量をパーセントで示す：ＡＯは４００の分子
量を有するポリエチレングリコール１２．７６％および
９５０の分子量を有するポリオキシプロピレングリコー
ル２．１２％をさらに含有するフィルムを示す；Ａ１は
〜と同量の同じポリエチレングリコールおよびポリオキ
シプロピレングリコールおよびヒドロキシブチルメチル
セルロース８．５％をさらに含有するフィルムを示す；
Ａ２はＡ。と同量の同じポリエォ３チレングリコールお
よびポリオキシプロピレングリコールをさらに含有し且
つまたヒドロキシブチルメチルセルロース１７．０２％
を含有するフィルムを示す：Ａ３はＡ。と同量の同じポ
リエチレングリコールおよびポリオキシプロピレングリ
コールを含有し且つまたヒドロキシブチルメチルセルロ
ース２５．５２％を含有するフィルムを示す：Ｔ．Ｍ．
はテオフイリンモノエタノールアミンである：浸透圧ｍ
ｌま気圧による；ＫπはＣｌｌ．ミル／ｄ・時間で表・
わされる単位表面積当りで単位厚さのフィルムを通過す
る時間当りに透過する水の容量を表わす；ＫはＫ？ｒを
πで割算することにより得られる水浸透率をＣｌｌ．ミ
ル／Ｃｌｔ・時間πで表わすものである。連続して経口
放出するための浸透治療システムを次のとおりに作つた
：３２％のアセチル含有量を有するセルロースアセテー
ト１３８ｇに、３９．８％のアセチル含有量を有するセ
ルロースアセテート７３．６ｇ１式−＋．０ＣＨ２ＣＨ
２＋−ＮＯＨ（式中ｎは８．２ないし９．１である）の
ポリエチレングリコール１８．４ｇおよび８８．５：１
１．５の重量比のアセトンニ水よりなる溶媒５５２０ｇ
を加え、混合物を商業的に利用できる高剪断ブレンダー
で混合する。

この物質を室温および大気圧下に３紛間混合して、４％
のナトリウム含有量を有する均質は混合物を生成した。
次に、ナトリウムアセタゾールアミド１７０ｇおよび結
合剤、イソプロピルアルコール中の５％ポリビニルピロ
リドンを標準■−ブレンダーで４紛間混合して湿つた顆
粒を生成した。この顆粒を炉中で５０℃で招時間乾燥さ
せ、次に標準ＮＯ．３Ｏメッシュ篩に通した。次に潤滑
剤ステアリン酸マグネシウム１．８ｇを別にＮＯ３儲制
こ通し、前の顆粒を後の顆粒とブレンダー中で約３吟間
、或は均質な混合物が得られるまで混合した。混合物を
次に０．８ｃｍ直径の凹形パンチを使用する慣用のマネ
ステイ（Ｍａｎｅｓｔｙ）錠剤機で圧縮して、ストロン
グーコブ（ＳｔｒＯｎｇ−ＣＯｂｂ）硬度試験計により
測定して約９ｋ９の硬度を有する圧縮錠剤を製造した。
次に、上記で製造した膜壁形成複合物と錠剤とをワース
ター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）空気懸濁機中に入れ、錠剤が均
一に被覆されるまで空気でころがした。錠剤を炉中で１
週間５０℃て乾燥させ、各錠剤上にに２１ｍ９重量で１
２５ミクロン厚さの最終被膜を形成した。最後に、この
複合物膜壁を通して１２５ミクロンの孔を機械的に打孔
して、各々ナトリウムアセタゾールアミド１７０ｍ９、
ポリビニルピロリドン８．５ｍｇおよびステアリン酸マ
グネシウム１．８１ｍ９を含有する浸透器具を形成した
。この器具に係る試験管内放出速度を夫々２５ｍｔの蒸
留水を含有する一．連の試験管よりなる放出速度測定機
て３ＴＣにおいて測定した。この試験は被検器具を第１
試験管中に１時間おき、次に器具を第２試験管中に１時
間移し、次に残りの試験管に同様におく。器具はこの試
験管内試験全体を通じてゆつくり振動させ・る。放出さ
れたアセタゾールアミドの量を低ＰＨｌ２６５ｍ？ｒで
スペクトル光度測定器で測定した。この器具は６時間の
延長された期間にわたり約１８ｍ９／時間の制御され、
連続する放出速度を有した。例１０ 器具の膜壁を、ナトリウムアセタダールアミドの存在下
において膜壁に不活性を付与するために例９で加えた安
定剤を基本的に含有しないものから形成する以外は例９
の方法を繰返した。

この例の膜壁形成に使用した複合物は８０：２０の重量
比の溶媒塩化メチレンニメタノール５５２０ｇに溶解し
た３２％のアセチル含有量を有するセルロースアセテ１
−ト２１８．５ｇおよび４００の分子量を有するポリエ
チレングリコール１１．５ｇよりなる。放出されたナト
リウムアセタゾールアミドの量は上記のとおりに測定し
、この器具は３時間までの間は１０ないし３５Ｔｎ９放
出速度が増加し、次に３時間から６時間にわたつては３
５ないし８ＷＬ９放出速度が減少した。例１１胃腸管に
アスコルビン酸を放出するための経口浸透性器具を次の
とおりに製造した：先ず、９０：１喧量比で作られたア
セトンニ水溶液に溶解した”３８．３％のアセチル含有
量を有するセルロースアセテート６１％および４００の
分子量を有するポリエチレングリコール１０％よりなる
バッチを２２．２エＣおよび１ＫＰａで４紛間高剪断ブ
レンダーで十分に混和することにより膜壁形成組成物を
製造した。

次に、イソプロピルアルコール１００ｍ１中のエチルセ
ルロース１０ｇにアスコルビン酸２００ｇを徐々に加え
、この材料を４紛間混合して湿つた顆粒を生成した。顆
粒を５０゜Ｃで招時間乾燥させ、次にＮＯ．２メッシュ
篩に通した。次に顆粒をブレンダーで混合することによ
り１％ステアリン酸マグネシュウムで潤滑させ、３吟間
混合した後に標準錠剤機および１４．８ｗ０ｎ直径のパ
ンチを使用して固形体に圧縮した。圧縮体はストロング
ーコブ硬度試験機により測定して７ｋ９の最終硬度を有
した。次に、この圧縮体と膜壁形成組成物とをワースタ
ー空気懸濁機中に入れ、圧縮体を各々１２０ミクロン厚
の膜壁を有するまで被覆した。

この膜壁を通し１８０ミクロン直径の通路を穴をあけて
作つた。各器具はアスコルビン酸４００ｍ９を含有し且
つ８時間にわたり約３０ｍ９／時間の連続放出速度を有
した。例１２〜１３ 例９の方法に従い２種の浸透性器具を製造した。

各器具の膜壁はアセチル含有量３２％を有するセルロー
スアセテート４０％、アセチル含有量３８．３％を有す
るセルロースアセテート４０％および４００の分子量を
有するポリエチレングリコール２０％の組成物よりなる
ものである。１方の器具の隔室はテオフイリン２５０ｍ
９、ポリ（ビニルピロリドン）１５．８５ｍ９およびス
テアリン酸マグネシウム３．１７７７！９の相当量を有
するエチレンジアミンと混合したアミノフィリン３１７
ｍ９を含有した。

この器具の膜壁は１９０ミクロンの厚さを有し、器具は
１８０ミクロン直径を有する浸透通路を通して約１８ｍ
９／時間の放出速度を有した。もう１つの器具の隔室は
テオフイリン２５０ｍ９、ポリ（ビニルピロリドン）１
６．６７ｍｇ、薬学的に許容されうる赤色ＮＯ．３アル
ミニウムレーキおよびステアリン酸マグネシウム３．１
７ｍｇの相当量を有するテオフイリンモノエタノールア
ミン３３３．３ｍ９を含有した。この器具の膜壁は１８
０ミクロンの直径を有する浸透通路を経て２２ｍ９／時
間の放出速度を有した。例１４ ６時間にわたりテオフイリンモノエタノールアミンを放
出する浸透器具を前記の方法を用いて製造した。

この器具の膜壁はヒドロキシブチルメチルセルロース２
２％、３２％アセチル含有量を有するセルロースアセテ
ート４３％、３８．３％アセチル含有量を有するセルロ
ースアセテート２１％、４００の分子量を有するポリエ
チレングリコール１２％および９５０の分子量を有する
ポリオキシプロピレングリコール２％の複合体によるも
のである。この器具の膜壁は１４５ミクロン厚さを有し
、通路は２５０ミクロンの直径を有し、隔室はそのモノ
エタノールアミン塩として存在するテオフイリン１２５
ＴｒＬ９をを含有し、そして器具は１９ｍｇ／時間の速
度を有した。例１５丘時間の延長された期間にわたり塩
化カリウムを放出する浸透器具を前記の方法および装置
を使用して製造した。

この器具の膜壁はヒドロキシブチルメチルセルロース２
６％、３８．３％アセチル含有量を有するセルロースア
セテート５９％、４００の分子量を有するポリエチレン
グリコール１３％および９５０の分子量を有するポリオ
キシプロピレングリコール２％の組成物からなるもので
ある。この器具の膜壁は１５０ミクロン厚さを有し、通
路は２５０ミクロンの直径を有し、そして隔室は塩化カ
リウム７５０ミクロンを含有していた。この器具の放出
速度を再留水２５ｍ９を各々含有する１２個の一連の試
験管よりなる浴中３７．５゜Ｃて測定した。

試験は被検器具を第１試験管中に１時間入れ、次に第２
試験管に１時間移し、次に残りの試験管に次々と入れる
ことにより行なつた。この試験溶液を含有する試験管中
の器具を試験時間中ずつとゆつくり振動させた。放出さ
れた塩化カリウムの量を公知標準の目盛をつけた伝導計
を使用して各管に係る電気的伝導測定により測定した。
測定された放出速度は１２Ｉ寺間の延長された期間にわ
たり塩化カリウム約５５ｍｇ／時間てあつた。

【図面の簡単な説明】

第１Ａ図は経口浸透投薬器を示し、第１Ｂ図は第１Ａ図
の投薬器の部分的横断面である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 隔室を区画し、且つ液体に対し浸透性である膜壁形
   成物質で形成された膜壁、隔室内に含有されており上記
   液体に対して浸透的に有効であり且つ膜壁に対して実質
   的に不浸透性である活性剤組成物、および上記膜壁中に
   存在する出口通路で、それを通して活性剤組成物が投薬
   される出口通路から成る液体含有環境で使用する浸透的
   に作動する活性剤投薬器にして、前記膜壁が（ｉ）式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｉ）〔式中、Ｒ＿１
   、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異なり、各々水素ま
   たは式▲数式、化学式、表等があります▼（但しＲ＿４
   は水素、１ないし２０の炭素原子を有する直鎖または分
   枝鎖アルキル、または２ないし２０の炭素原子を有する
   直鎖または分枝鎖アルケニルである）のアシル基であり
   、但しＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の少なくとも１つは
   このようなアシル基であり、そしてｎは５より大きい整
   数である〕の膜壁形成第一セルロース；と（ｉｉ）式▲
   数式、化学式、表等があります▼（ｉｉ）（式中Ｒ＿５
   はヒドロキシ；アルコキシ；アルコキシ、ハロゲンまた
   はシアノで置換されたアルコキシ；アルキルカルボネー
   ト；アルキルカルバメート；アルキルスルホネート；ア
   ルキルスルフアメート；オキシアルキレンオキシカルボ
   アルキル；アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシま
   たはアロイルオキシを包含するアシルオキシ；アルコキ
   シ、ハロゲン、カルボアルキル、カルボアルコキシまた
   はシアノアルコキシで置換されたアルカノイルオキシ；
   ハロ、カルボキル、カルボアルキルまたはシアノで置換
   されたアロイルオキシ；或はフロイルオキシであり、そ
   して少なくとも一つのＲ＿５はアシルオキシであり、ｎ
   は５より大きい正の整数、一般に１０ないし３×１０＾
   ６である）を有する前記第一セルロースのための安定剤
   である膜壁形成第二セルロース；との複合配合物から形
   成されており、然も前記安定剤の存在により前記膜壁が
   前記液体及び前記活性剤組成物に対して実質的に不活性
   にされていることを特徴とする浸透性投薬器。 ２ 安定剤物質がセルロースアセテートまたはヒドロキ
   シブチルメチルセルロースであることをさらに特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の浸透的に作動する薬剤
   組成物投薬器。 ３ 安定剤物質がヒドロキシブチルメチルセルロースま
   たは膜壁形成物質とは異なるアセチル含有量を有するセ
   ルロースアセテートであることをさらに特徴とする膜壁
   形成物質がセルロースアセテートである特許請求の範囲
   第１項に記載の浸透的に作動する薬剤組成物投薬器。 ４ 複合配合物が膜壁形成物質および安定剤物質の混和
   を促進する分散剤を含有することをさらに特徴とする特
   許請求の範囲第１項に記載の浸透的に作動する薬剤組成
   物投薬器。 ５ 複合配合物が膜壁を通る液体の浸透率を増加させる
   流動増強剤を含有することをさらに特徴とする特許請求
   の範囲第１または４項に記載の浸透的に作動する薬剤組
   成物投薬器。 ６ 複合配合物が膜壁に可撓性を付与する可塑剤を含有
   することをさらに特徴とする特許請求の範囲第１または
   ５項に記載の浸透的に作動する薬剤組成物投薬器。