DK150533B

DK150533B - Osmotisk drevet dispenser for et medikamentholdigt materiale

Info

Publication number: DK150533B
Application number: DK519276AA
Authority: DK
Inventors: Felix Theeuwes; Atul D Ayer
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-11-24
Filing date: 1976-11-18
Publication date: 1987-03-23
Also published as: DK519276A; FR2332008A1; DE2653232A1; CH629957A5; DE2653232C2; DK150533C; IE44264L; GB1528265A; CA1074653A; ZA766900B; AT356821B; JPS6058724B2; NL187298C; MX157537A; NL187298B; SE7613035L; US4160020A; BE848639A; ES453530A1; ATA854676A

Description

·;·. 1 150533 Χ^'-Γ \..

‘ν'ί

Osmotiske indretninger til dispensering af et gavnligt middel til væskeholdige omgivelser er beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 3.845.770 og 3.916.899· De i disse patentskrifter omhandlede indretninger er udformet med en væg dannet af et materiale, som er gen-nemtrængeligt for væsken i omgivelserne og i det væsentlige uigennemtrængeligt for midlet. Væggen afgrænser et rum indeholdende midlet, og der findes en passage gennem væggen til dispensering af midlet. Disse indretninger er effektive til afgivelse af et middel, der er opløseligt i væsken og udviser en osmotisk trykgradient gennem væggen overfor væsken, eller til afgivelse af et middel, der har begrænset opløselighed i væsken, som er blandet med en osmotisk effektiv forbindelse, som er opløselig i væsken og udviser en osmotisk tryk- ; i i ·;τ*ι . - j 2 150533 gradient gennem væggen overfor væsken. Indretningerne frigør midlet ved hjælp af væske, der kontinuerligt indsuges gennem væggen og ind i rummet med en hastighed, der bestemmes af væggens permeabilitet og den osmotiske trykgradient gennem væggen, til dannelse af en op-5 løsning af opløseligt middel eller en opløsning af opløselig forbindelse indeholdende midlet, hvilken opløsning i begge tilfælde pumpes fra indretningen via passagen som reaktion på det hydrauliske tryk, der er dannet inden i rummet ved hjælp af den indsugede væske. Por at sådanne indretninger kan fungere korrekt over længere tidsrum,må væggen ikke blive påvirket på uheldig måde af midlet og/eller andre forbindelser, der findes i rummet. Nedbrydning af væggen på grund af midlet og/eller sådanne forbindelser har været et problem ved udviklingen af disse indretninger og har forårsaget uønskede eller uforudsigelige frigørelsesmønstre for midlet. Den foreliggende op-15 findelse tager sigte på at afhjælpe dette problem.

Opfindelsen angår en osmotisk drevet dispenser for et medikamenthol-digt materiale, hvilken dispenser omfatter en væg, der afgrænser et rum, hvor væggen er gennemtrængelig for legemsvæsker og er fremstillet 20 af et vægdannende materiale med formlen H OR2 CH20R5 —<» CH20R5 h or5 n 30 • 12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver især betyder 35 hydrogen eller en acetylqruppe, med det forbehold, at mindst ét af symbolerne R , R og R betyder en sådan acetylgruppe, og n er et helt tal større end 5, et medikamentholdigt materiale indeholdt i rummet, hvilket materiale er osmotisk effektivt i forhold til nævnte legemsvæsker, og for hvilke væggen er i det væsentlige uigennemtrængelig, samt en udløbspassage i væggen, gennem hvil- 3 150533 ken medikamentmaterialet dispenseres, hvilken dispenser er ejendommelig ved, at væggen er dannet af et blandingsprodukt af nævnte vægdannende materiale og et stabiliseringsmateriale, som er hydroxy-butylmethylcellulose eller et celluloseacetat, hvori acetylindhol-5 det er større end i det vægdannende materiale.

Stabiliseringsmaterialet gør væggen i det væsentlige indifferent over for legemsvæskerne og over for medikamentet.

10

Opfindelsen forklares nærmere i det følgende under henvisning til tegningen, hvor fig. 1A yiser en osmotisk drevet dispenser til oral dispensering af 15 et medikament, fig. IB et delvis snit gennem indretningen ifølge fig. 1A, fig. 2 en udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen til to-20 pisk medikamentadministration, fig. 3 et perspektivbillede af en udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen til medikamentdispensering i tarmkanalen, fig. 4 et delvis snit gennem en udførelsesform, der er udformet til medikamentdispensering i det vaginale hulrum, fig. 5 et billede i stor målestok af et menneskeøje, hvilket billede viser en øjenudformning af dispenseren ifølge opfindelsen j beregnet til placering i øjets cul-de-sac, • 3o fig. 6 et perspektivbillede visende en udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen til intravenøs medikamentadministration, fig. 7 en grafisk afbildning visende de relative nedbrydninger i en væg, der indeholder et stabiliseringsmateriale, og en væg, der ikke indeholder et stabiliseringsmateriale, udtrykt som ændring af væggens vægt med tiden, fig. 8 en grafisk afbildning svarende til den i fig. 7 viste, men 40 med nedbrydningen vist udtrykt som ændring af væskestrømmen med tiden, • f.

4 150533 fig. 9 en grafisk afbildning af forøgelsen af en vægs væskegennem-trængelighed forårsaget af tilsætning af et strømningsforøgende middel til vægmaterialet, 5 fig. 10 en grafisk afbildning af fluidumpermeabiliteterne for væggene i eksemplerne 1-3, fig. 11 en grafisk afbildning visende stabiliteterne af væggene i eksemplerne 1-3, 10 fig. 12 en grafisk afbildning af fluidumpermeabiliteterne for hinderne i eksempel 6, og fig. 13 en grafisk afbildning visende fluidumpermeabiliteterne af - t".

hinderne i eksempel 7.

• ; 15 På tegningen og i beskrivelsen har tilsvarende dele i figurerne sam-.me henvisnings tal.

Et eksempel på en osmotisk dispenser ifølge opfindelsen er i fig. 1A 2o og IB betegnet med henvisningstallet 10. Dispenseren 10 omfatter en krop 11 med en væg 12, der afgrænser et indre rum 13. En del af væggen 12 er vist fjernet ved 14. En passage 15 i væggen 12 tilvejebringer kommunikation mellem rummet 13 og dispenseren 10*s omgivelser. Rummet 13 indeholder et materiale 16 omfattende aktivt middel, 25 hvilket materiale er osmotisk effektivt i forhold til væsken i brugsomgivelserne, hvilket vil sige, at i tilfælde af at materialet er opløst i denne væske, vil materialet udvise en osmotisk trykgradient gennem væggen 12 overfor væsken. I denne henseende kan materialet 16 bestå af et rent middel, der udviser en sådan gradient, en blan----i 30 ding af midler, hvoraf mindst ét udviser en sådan gradient, eller en blanding af et middel eller midler, der ikke udviser en sådan gradi-'.: ent, og en forbindelse, der udviser en sådan gradient. Materialet 16 kan også indeholde andre forbindelser, såsom et overfladeaktivt stof til befugtning af midlet og et ikke-toksisk farvestof til enten 35 identificering af midlet eller til at gøre frigørelsen af midlet synlig.

Væggen 12 i dispenseren 10 består helt eller delvis af en sammensætning af et vægdannende materiale og et stabiliserende materiale, som 40 er blandet til dannelse af en væg, der a) er gennemtrængelig for passage af omgivelsernes væske, b) er i det væsentlige uigennemtrængelig .. * 5 150533 for passage af materialet 16, c) er i det væsentlige indifferent i forhold til materialet 16 og omgivelsernes væske, og d) bevarer sine oprindelige fysiske og kemiske egenskaber i omgivelserne under dispenseringen af aktivt middel. Når væggen 12 er dannet delvis af et 5 semipermeabelt materiale, er resten af væggen 12 dannet af et materiale, der er i det væsentlige uigennemtrængeligt for nævnte væske og for materialet 16.

I funktion frigør dispenseren 10 det middelholdige materiale 16 ved 10 hjælp af væske, der fra omgivelserne indsuges i rummet 13 i en tendens mod osmotisk ligevægt og med en hastighed, der styres af perme-abiliteten af væggen 12 for væsken samt af den osmotiske trykgradient gennem væggen 12, til kontinuerlig opløsning eller dispergering af midlet 16, som i opløsning eller dispersion osmotisk pumpes fra dis-15 penseren 10 ud gennem passagen 15 med en styret og kontinuerlig hastighed over et udstrakt tidsrum. Dispenseren 10 vist i fig. 1A og IB kan indrettes til dispensering af et medikament til det menneskelige legeme, såsom til frigørelse af et lokalt eller systemisk virkende terapeutisk middel i mavetarmkanalen over et udstrakt tidsrum. 20 I så tilfælde kan dispenseren 10 have forskellige konventionelle faconer og størrelser, såsom rund eller kapsellignende form.

Pig. 2 viser en anden dispenser 10 ifølge opfindelsen, der er beregnet til topisk medikamentadministration. Dispenseren 10 omfatter en 25 semipermeabel sammensat væg 12, som afgrænser et ikke vist rum, der indeholder et middel, såsom et medikament, eller en blanding af et middel og en osmotisk effektiv forbindelse. Dispenseren 10 har to passager 15 til frigørelse af medikament. Passagerne 15 kan have samme eller forskellig størrelse, når blot deres samlede størrelse 30 gør det muligt for dispenseren 10 at fungere som en osmotisk indretning. Dispenseren 10 har to ud i ét dermed gående stropper 18, der er belagt med et klæbestof til passende montering af dispenseren 10 på et ikke vist menneske eller dyr, hvilke stropper 18 også kan have fastgørelsesstrimler af "Velcro"® -typen på enderne til fastgørelse af dispen-35 seren 10 rundt om et vedhæng til medikamentadministrering dertil. Dispenseren 10 frigør medikament topisk på samme måde som dispenseren 10 i fig. 1A og IB frigør midlet 16.

Pig. 3 viser en anden osmotisk dispenser 10, der er beregnet til me-40 dikamentfrigørelse i tarmkanalen. Dispenseren 10 er rørformet og c 150533 6 har en forende 19, i afstand derfra en bagende 22 samt et antal periferifordelte ribber 23, der forløber i dispenserens længderetning. Ribberne 23 samles ved enden 22 til dannelse af en nedadvendende 5 skulder 20, som er udformet med et ringformet, fjerneligt lukkeorgan 21 til fyldning af dispenseren 10. Ribberne 23 sikrer fast indgreb i tarmkanalens væg og forøger endvidere dispenseren 10's udsatte overfladeareal. Dispenseren 10's væg 12 består af en semipermeabel materialesammensætning, og væggen afgrænser et ikke vist rum, der in-10 deholder medikamentet. En passage 15 ved enden 19 forløber gennem væggen 12 til frigørelse af medikament fra rummet til tarmkanalen.

Den i fig. 3 viste dispenser 10 frigør et lokalt eller systemisk virkende medikament i tarmkanalen på samme måde som dispenseren 10 vist i fig. 1A og IB frigør midlet 16.

15

Pig. 4 viser endnu en osmotisk dispenser 10 inden i en vaginaltampon 24, der er udformet til vaginal placering. Tamponen 24 har en aflang, cylindrisk, forkomprimeret, selvbevarende facon med en afrundet forende 25 og en bagende 26, som er en smule krum. Tamponen 24 20 er fremstillet af bomuldsvat 28 og har en snor 27 til let fjernelse deraf fra en vagina. Tamponen 24 fungerer som bæreorgan for en osmotisk dispenser 10. Dispenseren 10 i fig. 4 fungerer lige som dispenserne vist i fig. 1-3. Dispenseren 10 i fig. 4 kan i en udførelsesform indeholde et medikament, som er beregnet til absorption i va-25 ginalslimet til frembringelse af en lokal eller systemisk virkning.

I en anden udførelsesform kan dispenseren 10 indeholde en deodorant, der afgiver en lugtmodvirkende lugt eller duft i vagina.

Pig. 5 viser en anden udførelsesform for dispenseren 10 beregnet til 30 anvendelse i et øje 28 til administration af medikament dertil. Øjet 28 omfatter et øvre øjenlåg 29 med øjenvipper 30, et nedre øjenlåg 31 med øjenvipper 32, og et øjeæble 33, som for størstedelens vedkommende er dækket af en senehinde 34 og i midterområdet af en hornhinde 35. Øjenlågene 29 og 31 er dækket af en epitelmembran eller øjen-lågsbindehinde, og senehinden 34 er beklædt med en øjeæblebindehinde. Hornhinden 35 er dækket af en transparent epitelmembran. Den del af øjenlågsbindehinden, der dækker det øvre øjenlåg 30, og den nedre del af øjeæblebindehinden afgrænser en øvre cul-de-sac, medens den del af øjenlågsbindehinden, der dækker det nedre øjenlåg 31, og den un-derliggende del af øjeæblebindehinden afgrænser en nedre cul-de-sac. Dispenseren 10 er beregnet til placering i den øvre eller nedre cul- 7 150533 de-sac. I fig. 5 er dispenseren 10 vist i den nedre cul-de-sac og holdes på plads af det naturlige tryk fra det nedre øjenlåg 31. Dispenseren 10 indeholder et øjenmedikament og kan have enhver geometrisk facon, der passer komfortabelt i den pågældende cul-de-sac.

5 Dens dimensioner kan variere indenfor vide grænser, idet den nedre grænse bestemmes af den medikamentmængde, der skal tilføres til øjet, samt af den mindste dispenserstørrelse, der kan holdes i cul-de-sac. Den øvre grænse for størrelsen bestemmes af rumbegrænsningen i øjet i overensstemmelse med komfortabel opbevaring deraf i øjet.

10 I fig. 6 er vist en dispenser 10, der er monteret på armen 35 af et . / menneske med henblik på medikamentadministration dertil. Dispenseren 10 er via en passage tilsluttet den ene ende af en fleksibel ledning 36, som ved sin anden ende er tilsluttet en nål 37 til dispensering 15 af medikament til en vene på stedet 38.

Selv om fig. 1 til 6 illustrerer forskellige dispensere, som kan fremstilles ifølge opfindelsen, må det forstås, at de viste indret-ninger ikke må opfattes som begrænsende, eftersom de kan have en lang række forskellige faconer, størrelser og udformninger til afgivelse af et medikament til legemsvæsker.

Væggen 12 tilhørende de ovenfor beskrevne dispensere er fremstillet af (1) et vægdannende materiale, der er gennemtrængeligt for omgivel-2 5 sernes væske og i det væsentlige uigennemtrængeligt for materialet 16 indeholdende aktivt middel, hvilket materiale er blandet med (2) et stabiliserende materiale, der bibringer væggen 12 fysisk og kemisk uangribelighed, og som gør væggen 12 indifferent overfor mate-rialet 16 samt overfor brugsomgivelsernes væske. Blandingen kan eventuelt også omfatte (3) et "strøm"-forøgende middel, der forøger væskens gennemtrængningsevne gennem væggen 12, (4) et blødgøringsmid-del, som giver væggen 12 fleksibilitet, og/eller (5) et disperge-ringsmiddel, som letter blanding af væggen 12's forskellige bestand-35 dele til dannelse af en funktionsmæssigt uangribelig vægsammensætning. Væggens uangribelighed eller indifferenthed overfor middelmateriale og overfor omgivelsernes væsker (og andre forbindelser i omgivelserne) kan reguleres nøjagtigt ved hjælp af udvælgelse af de bestanddele, hvoraf væggen 12 dannes. Væggens væskepermeabilitet 40 kan reguleres på lignende måde. Udtrykket "sammensat" som her be- . i f .

8 150533 nyttet betyder, at væggen er sammensat af en blanding af materialer, der tilsammen fungerer til dannelse af en funktionsmæssigt uangribelig væg.

5 Eksempelvise materialer til dannelse af vægge i udførelsesformer for medikamentdispensere er de materialer, der almindeligvis anvendes til fremstilling af membraner til osmose og omvendt osmose. Disse materialer indbefatter polysaccharider, såsom celluloseestere med en substitutionsgrad, D.S., på anhydroglucoseenheden på mere end 0-3 10 inklusive. Med "substitutionsgrad" som her benyttet menes det gennemsnitlige antal hydroxylgrupper på anhydroglucoseenheden, som er erstattet med en acetylgruppe. Eksempler på sådanne celluloseestere er polymere med formlen 15 H OR2 CH20R3 /or1 h/[ h/7°\ , , 20 CH2OR5 H OR5 _n 12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver især betyder hydrogen eller en acetylgruppe, med det forbehold, at ^ mindst ét af symbolerne R^-, R2 og R2 er en sådan acetylgruppe, og n er et helt tal, der er større end 5.

Repræsentative celluloser omfattet af formlen (l) indbefatter poly-mere celluloseestere og copolymere celluloseestere, såsom mono-, di-0g tricelluloseacetylater. Sådanne polymere indbefatter celluloseacetat med en D.S. på indtil 1 og et acetylindhold på indtil 21$, cel-lulosediacetat med en D.S. på 1 til 2 og et acetylindhold på 21-33$og cellulosetriacetat med en D.S. på 2 til 3 og et acetylindhold på 35-35 44,8%,og blandinger af sådanne materialer kan anvendes til dannelse af væggen 12. Generelt vil materialerne, der er anvendelige til dannelse af medikamentadministrerende dispenseres vægge, have en vandpermeabilitet på 2,54 · 10 ^ til 2,54 * 10 ^ (cm2 · cm/cm2 · time · atm) udtrykt pr. atmosfære (atm) hydrostatisk eller osmotisk trykforskel gennem membranen ved fysiologisk temperatur.

//! ··» r.

' i 9 150533

Det stabiliserende materiale, der blandes med det vægdannende materiale, er kemisk forskelligt fra det vægdannende materiale, men kan vælges fra samme klasse af materialer som de vægdannende materialer. F.eks. kan det vægdannende materiale være celluloseacetat med et be-5 stemt acetylindhold, og det stabiliserende materiale kan være celluloseacetat med et højere acetylindhold.

Egnede vægdannende materialer til fremstilling af en osmotisk indretning kan vælges blandt de ovennævnte materialer i overensstemmelse 10 med de kriterier, der er omtalt i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3083/73, som blev indleveret den 4-. juni 1973. Kriterierne består i først for en valgt membran at beregne permeabiliteten k for væske, som er nødvendig til afgivelse af en stofmængde i mg i tiden t i timer fra en indretning, der har et samlet membranareal

O

15 Ai cm , en membrantykkelse h i cm, idet midlet har en opløselig hed S i væsken i mg/ml (opløsning) og et osmotisk tryk i indretningen på π i atmosfærer. Permeabiliteten k udtrykkes i enhederne 2,54 · 10 3 3 ^ ' fTme" atmosfære * °S den kan udregnes ud fra ligningen (1).

cm 20 h % 1 k = ’T * (l) 25 Efter at have beregnet den ønskede membranpermeabilitet k ud fra ligningen 1 foretages derpå laboratoriemålinger med henblik på bestemmelse af et vægdannende materiale, der er i stand til at danne en membran med en permeabilitet kQ, som er i det væsentlige ækvivalent med den beregnede permeabilitet k. Målingerne udføres ved hjælp af 30 en standard osmosecelle og ved måling af hastigheden af væskestrømmen gennem en membran fremstillet af et vægdannende materiale med kendt sammensætning og tykkelse. Strømningshastigheden bestemmes ved måling af væsketransporten fra et første kammer indeholdende en væske, der ikke indeholder noget middel, gennem en membran, der adskiller 35 væsken fra et andet kammer, der rummer en opløsning indeholdende en kendt koncentration af et middel, der udviser en osmotisk gradient gennem membranen. Undertiden indeholder kammeret en osmotisk effektiv forbindelse, der anvendes som et osmotisk drivmiddel. Strømnings- 10 150533 målingen foretages ved at sætte væsken til det første kammer og derefter sætte samme væske indeholdende midlet til det andet kaminer, der er udstyret med en omrører, hvilket andet kammer eventuelt indeholder de yderligere osmotiske midler. Det første kammer er via en ledning 5 sluttet til et reservoir indeholdende et væskeforråd, og det andet kammer er sluttet til et lodret placeret rør med kendt diameter, som er kalibreret med kendetegn, som angiver væskemængden i røret. Under drift strømmer væske fra det første kammer gennem membranen og ind i det andet kammer ved hjælp af osmose, hvilket får opløsningen til at 10 stige op i røret i løbet af tiden t til frembringelse af en væskeforskydning AV i løbet af tidsrummet At. Volumenet AV aflæses på det i cm kalibrerede rør, og tidsintervallet At måles med et stopur.

-3 3 2

Størrelsen k0n i 2,54-10 cm -cm/cm timer for membranen med permeabili-teten kQ for opløsningen, med et osmotisk tryk % beregnes ud fra den I5 efterfølgende ligning (2), hvori AQ er membranens areal i diffusionscellen, og hQ er tykkelsen af denne membran.

T- „ _ AV ho V - ΈΪ * A0 (2) 20

Hvis den målte værdi k^ nærmer sig den beregnede værdi ku, kan membranen anvendes til fremstilling af den osmotiske dispenser.

Passende stabiliserende materialer kan vælges til blanding med de vægdannende materialer ved anvendelse af procedurerne for membran-25 vægttab og osmose, der er beskrevet i det følgende. Procedurerne anvender membraner dannet med og uden stabilisatorer. Membranvægt-tabproceduren udføres med membraner, der er støbt fra opløsning eller eventuelt smeltepresset. Membranerne opløsningsstøbes med en G-ardner- hinde-støbekniv på en ren glasplade ved stuetemperatur, idet opløs- ningen fjernes ved fordampning i en ovn ved forøgede temperaturer, indtil membranerne er tørre. Derefter fjernes membranerne fra glasset og skæres i strimler, der er 1-10 cm lange, 1-10 cm brede og 0,3-4 mm tykke. Efter at alle strimlerne er tilskåret til at have samme areal og vægt, placeres de derpå i en glasbeholder fyldt med en 35 opløsning med en Kendt koncentration af et medikament opløst i brugsomgivelsernes væske. Beholderens temperatur bringes til at svare til omgivelsernes temperatur, hvis en osmotisk dispenser, der er dannet af membranerne, skal placeres til frigørelse af medikamenter. Med regelmæssige tidsintervaller fjernes strimler fra 11 150533 opløsningen, skylles i destilleret vand, tørres i en ovn, sædvanligvis ved 50°C i 24 timer, og vejes. Vægten af en enkelt strimmel, som gentagne gange er indført i opløsningen, eller vægten af mange strimler, som i rækkefølge er fjernet med forskellige tidsinterval-5 ler, angives langs ordinaten afsat som funktion af tiden, der er angivet langs abscissen, såsom t-^, t2, t^ etc. som vist i fig. 7. I fig. 7 angiver linien 1 de resultater, der er opnået med en membran, der bevarer sin fysiske og kemiske uskadthed, når den udsættes for opløsningen. Dette vil sige, at membranen ikke taber nogen vægt i løbet af tiden, men viser indifferenthed i nærværelse af opløsningen. I samme figur betegner linien 2 en membran, som ved udsættelse for opløsningen viser et vægttab og er uønsket til fremstilling af en osmotisk dispenser. Et stabiliserende materiale kan iblan-.V des i denne membran til forøgelse af dens indifferenthed og i det 15 væsentlige hindre vægttab, hvorved membranen gøres anvendelig til fremstilling af en dispenser.

Ved osmoseproceduren måles hastigheden af væskestrømmen gennem en 2Q membran under anvendelse af en osmosecelle. Formålet med proceduren er at fastslå (l) om en given membran bevarer sin uskadthed i nærværelse af vaske og medikament, og (2) om en stabilisator, der er sat til membranen, forøger dennes fysiske og kemiske uskadthed set ud fra flux-målinger. Proceduren udføres under anvendelse af osmosecellen 25 i overensstemmelse med den ovenfor beskrevne procedure til måling af permeabilitet, hvor det opløsningsvolumen AV, der stiger op i røret, som er sluttet til det andet kammer, måles og afsættes som en funktion af tiden t. Dataene opnået for to forskellige membraner er ;; vist i fig. 8. I fig. 8 betegner linien 1 en membran, som bevarer 30 sin uskadthed i nærværelse af fluidum og medikament. Dette vil sige, eftersom omfanget af fluidumstrømningen er i det væsentlige konstant, at membranen ikke undergår nogen væsentlig ændring i løbet af tiden t. linien 2 viser fluidumstrømmen AV/At gennem en membran, hvor hastigheden er kontinuerligt stigende gennem tiden. Denne ændring vi-35 ser, at membranen ikke bevarer sin uskadthed i nærværelse af fluidum og medikament. Ved de anvendelser, hvor en ændring i fluxen er uønsket, kan en stabilisator sættes til membranen til forøgelse af dens indifferenthed. Fluxen gennem membraner indeholdende stabilisator måles som ovenfor beskrevet.

12 150533

Ved anvendelse af ovennævnte teknik kan man "benytte vægttabs- og osmoseproceduren til at fastslå, hvorvidt fluidummet og medikamentet på uheldig måde påvirker membranen,samt endvidere til bestemmelse af, om en stabilisator iblandet i membranen afhjælper den uheldige virkning.

5 Stabiliseringsmidlet kan tilsættes i varierende mængder til opnåelse af en acceptabel stejlhed, f.éks. en vandret linie scm vis-t i fig. 7 og 8, idet stabilisatoren formindsker den viste stejlhed /-hvilket viser en formindskelse af membran/medikamentopløsning—vekselvirkningen.

]_0 I en hensigtsmæssig udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen indeholder blandingsproduktet af vægdannende materiale og stabiliserende materiale et fluxregulerende middel. Herved kan væggens gen-nemtrængelighed for væsken forøges.

15 Udtrykket "fluxregulerende middel" som her benyttet betyder en forbindelse, som ved tilsætning til et semipermeabelt vægdannende materiale medvirker til regulering af væskepermeabiliteten gennem væggen. Midlet kan forud vælges til forøgelse eller formindskelse af væskestrømningen gennem væggen. Midler, som frembringer en mærkbar stigning 20 i permeabiliteten for fluidum, såsom vand, er ofte i det væsentlige hydrofile, medens de midler, som frembringer en betydelig formindskelse i permeabiliteten for fluidum, er i det væsentlige hydrofobe. Fluxregulatoren kan i nogle udførelsesformer også forøge væggens fleksibilitet. Fluxregulatorerne er i én udførelsesform polyvalente alkoholer og 25 derivater deraf, såsom polyalkylenglycoler med formlen H-CO-alkylen)^-OH, hvori alkylengruppen er ligekædet eller forgrenet og har fra 1 til 10 carbonatomer, og n er 1 til 500. Typiske glycoler indbefatter polyethylenglycoler med formlen H-iOCI^CI^ )n-OH, hvori n går fra 5 til 200. Andre polyglycoler indbefatter glycolerne med lav molekyl-30 vægt, såsom polypropylenglycol, polybutylenglycol og polyamylenglycol.

De fluxregulerende midler indbefatter i en anden udførelsesform poly-(oc,oo)alkylendioler, hvori alkylengruppen er ligekædet eller forgrenet og har fra 2 til 10 carbonatomer, såsom poly(l,3)propandiol, 35 poly(l,4)butandiol, poly(l,5)pentandiol og poly(l,6)hexandiol. Molerne indbefatter også alifatiske dioler med formlen <3n^2n^H^2’ hvori n er fra 2 til 10, og hydroxylgrupperne er valgfrit bundet til et ikke-endestillet carbonatom, såsom 1,3-butylenglycol, l,4-penta= methylenglycol, 1,5-hexamethylenglycol og 1,8-decamethylenglycol, 13 150533 samt alkylentrioler med 3-6 carbonatomer, såsom glycerol, l,2,3-butan= triol, 1,2,3-pentantriol, 1,2,4-hexantriol og 1,3,6-hexantriol.

Andre fluxregulatorer indbefatter estere og polyestere af alkylenglyco-5 ler med formlen H0-(alkylen-0)n-H, hvori den divalente alkylengruppe indeholder de ligekædede grupper og de isomere former deraf med 2-6 carbonatomer, og n er 1-14. Esterne og polyesterne dannes ved omsætning af glycolen med enten en monobasisk eller tobasisk syre. Eksempler på fluxregulatorer· i denne klasse er ethylenglycoldipropionat, ethy= 10 lenglycolbutyrat, ethylenglycoldiacetat, triethylenglycoldiacetat, butylenglycoldipropionat, polyester af ethylenglycol og ravsyre, polyester af diethylenglycol og maleinsyre samt polyester af triethy= lenglycol og adipinsyre. Endvidere kan visse stabiliserende materialer også fungere som fluxregulator, især når de har en lav substitu-15 tionsgrad.

Passende fluxregulatorer kan vælges ved blanding af kendte mængder af en forøger med det vægdannende materiale, støbning af blandingerne i form af tynde hinder og derefter måling af forøgelsen af permeabi-20 liteten overfor det fluidum, som findes i brugsomgivelserne. F.eks. blev der til to separate portioner vægdannende celluloseacetat med et acetylindhold på henholdsvis 32$ og 39,8$ tilsat 1, 2 og 3 g po-lyethylenglycol med en molekylvægt på 400, og blandingen blev blandet i en blander med høj forskydning i nærværelse af 120 ml dimethyl= 25 formamid til opnåelse af seks blandinger. Blandingerne blev derefter opløsningsstøbt med en G-ardner-kniv og tørret i en ovn i 7 dage ved 50°C. Vandpermeabiliteterne for de seks hinder blev målt i den ovenfor beskrevne osmosecelle. Resultaterne er vist i fig. 9. I fig. 9 betegner trekanten celluloseacetat 32$, og cirklen betegner 30 celluloseacetat 39,8$. På ordinaten angiver kQ vandpermeabiliteten gennem celluloseacetat 32$, der er uden indhold af fluxregulator og gennem celluloseacetat 39,8$, der ikke indeholdt nogen fluxregulator og k angiver vandpermeabiliteten gennem celluloseacetat 32$ og celluloseacetat 39,8$, hvor begge indeholdt fluxregulatoren. De positive 35 hele tal 10, 20, 30 og 40, der er afsat på abscisseaksen, viser procenten af fluxregulator i hinden. Under anvendelse af ovennævnte teknik kan specifikke fluxregulatorer til blanding med specifikke materialer med henblik på regulering af permeabiliteten vælges med henblik på fremstilling af den ønskede osmoseindretning. Mængden af den til 40 et materiale tilsatte fluxregulator- er generelt en mængde, der er til- 14 150533 strækkelig til frembringelse af den ønskede permeabilitet, og den vil variere i overensstemmelse med det vægdannende materiale og den benyttede fluxregulator til regulering af permeabiliteten. Sædvanligvis kan der anvendes fra 0,001 og op til 50 dele fluxregulator pr. 100 dele vægmateriale til opnåelse af de ønskede resultater, idet et fo-5 retrukket interval går fra 0,1 del og op til 30 dele fluxregulator eller blandinger deraf pr. 100 dele vægdannende materiale.

I en hensigtsmæssig udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen indeholder blandingsproduktet et blødgøringsmiddel. Herved kan 10 væggen bibringes fleksibilitet.

Eksempler på blødgørere, der er egnede til anvendelse i dispenseren ifølge opfindelsen, indbefatter sådanne, der forøger bearbejdeligheden af væggen, dens fleksibilitet og dens væskepermeabilitet. Sådanne blødgørere indbefatter dialkyl- 15 phthalater, dicykloalkylphthalater, diarylphthalater og blandede al- kyl-arylphthalater, såsom dimethylphthalat, dipropylphthalat, di(2- ethylhexyl)phthalat, di-isopropylphthalat, diamylphthalat og dica= prylphthalat, alkyl- og arylphosphater, såsom tributylphosphat, tri= octylphosphat, tricresylphosphat og triphenylphosphat, alkylcitrat- 20 og citratestere, såsom tributylcitrat, triethylcitrat og acetyltri= ethylcitrat, alkyladipater, såsom dioctyladipat, diethyladipat og di(2-methoxyethyl)adipat, dialkyltartrater, såsom diethyltartrat og dibutyltartrat, alkylsebacater, såsom diethylsebacat, dipropylseba= cat og dinonylsebacat, alkylsuccinater, såsom diethylsuccinat og di= 25 butylsuccinat, alkylglycolater, alkylglycerolater, glycolestere og glycerolestere, såsom glyceroldiacetat, glyceroltriacetat, glycerol= monolactatdiacetat, methylphthalylethylglycolat, butylphthalylbutyl= glycolat, ethylenglycoldiacetat, ethylenglycoldibutyrat, triethylen= glycoldiacetat, triethylenglycoldibutyrat og triethylenglycoldipro= 30 pionat. Andre blødgørere indbefatter kamfer, N-ethyl-(o- og p-tolu= en)sulfonamid, chloreret biphenyl, benzophenon, N-cyklohexyl-p-tolu= ensulfonamid og substituerede epoxider.

Blødgørere bør have en høj grad af opløsningsevne overfor de vægdan-35 nende materialer, være forligelige med materialerne over såvel forarbejdnings- som brugsintervaller, udvise godtgjort opførsel ved en 15 150533 kraftig tendens til at forblive i den blødgjorte væg, bibringe materialet fleksibilitet og være ikke-toksiske. Mængden af tilsat blødgører er generelt en mængde, der er tilstrækkelig til frembringelse af den ønskede fleksibilitet, og den vil variere i overensstemmelse 5 med blødgøreren og materialerne. Sædvanligvis kan fra ca. 0,001 del og indtil 50 dele blødgører anvendes pr. 100 dele vægdannende materiale, idet et foretrukket interval går fra 0,1 del til 20 dele blødgører, eller blandinger deraf pr. 100 dele vægdannende materiale.

10 I endnu en hensigtsmæssig udførelsesform for dispenseren ifølge opfindelsen indeholder blandingsproduktet et dispergeringsmiddel. Herved lettes sammenblandingen af det vægdannende materiale og det stabiliserende materiale.

^ Dispergeringsmidler, der er egnede til at anvendes i dispenseren ifølge opfindelsen, er sådanne, der medvirker til frembringelse af en integral sammensætning, dvs. sådanne, der gør det muligt at sammenblande alle de væjdannende materialer. Dispergeringsmidleme virker ved regule- 2Q ring af overfladeenergien for vægbestanddele til forøgelse af deres iblanding i sammensætningen. Generelt er dispergeringsmidleme am-fipatiske molekyler, der er sammensat af en hydrofob del og en hydrofil del. Dispergeringsmidleme kan være anioniske, kationiske, ikke-ioniske eller amfotere, og de indbefatter anioniske midler, såsom __ sulfaterede estere, amider, alkoholer, ethere og carboxylsyrer, sul= 2 5 fonerede aromatiske hydrocarboner, alifatiske hydrocarboner, estere samt ethere, acylerede aminosyrer og peptider, metalalkylphosphater, kationiske dispergeringsmidler, såsom primære, sekundære, tertiære .og kvaternære alkylammoniumsalte, acylerede polyaminer, salte af he- 30 terocykliske aminer, arylammonium-dispergeringsmidler, såsom estere af polyvalente alkoholer, alkoxylerede aminer, polyoxyalkylener, estere og ethere af polyoxyalkylenglycoler, alkanolamin-fedtsyrekon-densater, tertiære acetylaminglycoler, dialkylpolyoxyalkylenphospha-ter, amfolyter, såsom betaminer, og aminosyrer.

35

Passende dispergeringsmidler kan vælges ved anvendelse af disperge-ringsmidlets hydrofil-lipofil-balancetal, HLB. Dette tal betegner forholdet mellem vægtprocenterne af hydrofile og lipofile grupper i et dispergeringsmiddel. I brug angiver tallet opførslen af disper- 40 geringsmidlet, d.v.s. at jo højere tallet er, jo mere hydrofilt er dispergeringsmidlet, og jo lavere tallet er, jo mere lipofilt er dis- 16 150533 pergeringsmidlet. Det krævede HLB-tal for iblanding af vægbestand-delen bestemmes ved udvælgelse af et dispergeringsmiddel med et kendt tal, blanding af dette med bestanddelene og iagttagelse af resultaterne. En homogen sammensætning dannes i tilfælde af det korrekte 5 tal, medens en heterogen blanding viser, at et andet ^al kræves. Dette nye tal kan vælges ved anvendelse af det tidligere tal som rettesnor. HLB-tallet kendes for mange dispergeringsmidler, og tallene kan bestemmes eksperimentelt i overensstemmelse med proceduren i J. Soc. Cosmetic Chem., vol. 1, side 311-326, 1949, eller det kan bereg-10 nes ved anvendelse af proceduren i J. Soc. Cosmetic Chem., vol. 5, side 249-256, 1954. Mængden af krævet dispergeringsmiddel er den mængde, som ved blanding med væggens bestanddele vil danne den ønskede vægsammensætning, og mængden vil variere i overensstemmelse med det pågældende dispergeringsmiddel og de bestanddele, som blandes til dannelse af væggen. Mængden af dispergeringsmiddel vil generelt ligge fra ca. 0,001 og op til 40 dele eller mere pr. 100 dele vægdannende materiale, idet et foretrukket interval går fra 0,1 del til 15 dele dispergeringsmiddel eller blandinger deraf pr. 100 dele vægdannende materiale.

20 Eksempel 1

En væg blev fremstillet ud fra en blanding af materialer, og permea-biliteten af væggen overfor vand blev målt som følger. Til en første blanding bestående af 76,6 dele celluloseacetat med et acetylindhold 25 på 38,3$ og 12,76 dele polyethylenglycol med en molekylvægt på 400, der var opløst i et opløsningsmiddel bestående af 80 dele methylen= chlorid og 20 dele methanol, blev der i små mængder og under konti-^ nuerlig omrøring tilsat en anden blanding bestående af 8,52 dele af stabiliseringsmidlet hydroxybutylmethylcellulose og 2,12 dele polyoxypropylenglycol med en 30 molekylvægt på 950, som var opløst i et opløsningsmiddel bestående af 80 dele methylenchlorid og 20 dele methanol, og omrøringen blev fortsat, indtil de to blandinger var blevet grundigt blandet. Derpå blev der til blandingen tilsat et yderligere opløsningsmiddel bestående af 90 dele acetone og 10 dele vand, og alle materialerne blev 35 omrørt i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur og atmosfærisk tryk, indtil en homogen sammensætning var dannet.

Derefter blev der af sammensætningen støbt en hinde på 65 micron (tør tykkelse) med et Gardner-hindestøbeblad på et borsilikatglasunderlag, 17 150533 som var opvarmet til 40°C. Hinden blev tørret, medens den var på underlaget i en ovn ved 70°C i 120 timer. Derpå blev hinden fjernet fra underlaget, og den blev undersøgt for optisk klarhed. Vandgennemgangshastigheden for hinden blev målt under anvendelse af kalium= 5 chlorid og natriumacetazolamid i osmosecellen ved 37°C. Resultaterne af disse målinger er afbildet i den nedenfor omtalte fig. 10.

Eksempel 2 10 Proceduren ifølge eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse, at hinden bestod af 68,10 dele celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3%, 17,02 dele af stabiliseringsmidlet hydroxybutylmethylcellulose, 12.76 dele polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2,12 dele polyoxypropylenglycol med en molekylvægt på 950. Hindens permeabili- 15 tet overfor vand blev målt som anført i eksempel 1. Resultaterne af disse målinger er også afbildet i fig. 10.

Eksempel 3 20 Proceduren ifølge eksempel 1 blev gentaget med den undtagelse, at hinden bestod af 59,60 dele celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3%, 25,52 dele af stabiliseringsmidlet hydroxybutylmethylcellulose, 12.76 dele polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2,12 dele polyoxypropylenglycol med en molekylvægt på 950. Hindens permeabilitet overfor vand blev målt som anført i eksempel 1, og resultaterne deraf er afbildet i fig. 10.

I fig. 10 er permeabiliteterne for hinderne ifølge eksemplerne 1, 2 og 3 afsat som funktion af hindens hydroxybutylmethylcelluloseindhold. 30 Abscissen angiver procenten af hydroxybutylmethylcellulose i de tre hinder, og ordinaten angiver permeabiliteten krc (cm^· cm/cm -time). Linien med cirklerne angiver kaliumchlorid som det osmotiske tiltrækningsmiddel, og linien med trekanterne angiver natriumacetazolamid som tiltrækningsmidlet.

35

Eksempel 4

Stabiliteten af væggene ifølge eksemplerne 1-3 i nærværelse af natriumacetazolamid blev bestemt ved måling af væggenes permeabilite-ter overfor vand over et udstrakt tidsrum. Resultaterne er anført .1 --ri 18 150533 i fig. 11. Abscissen angiver den tid i minutter, hvor hinden er i kontakt med en mættet opløsning af natriumacetazolamid, og ordinaten

•z O

angiver vandtransmissionshastigheden, krx (cnr· cm/cm · time) . Linien med cirkler angiver hinden ifølge eksempel 1. linien med trekanter 5 angiver en hinde ifølge eksempel 2. Linien med kvadrater angiver en hinde ifølge eksempel 3.

Eksempel 3

Indifferentheden (fysisk og kemisk stabilitet) i nærværelse af et basisk, osmotisk tiltrækningsmiddel, og permeabiliteten overfor et vandigt medium af en række sammensatte vægge som funktion af substitutionsgraden i det vægdannende materiale samt koncentrationen af stabiliseringsmidlet og flux .regulatoren i væggen blev bestemt ved fremstilling og analysering af væggene i overensstemmelse med proceduren la ifølge eksempel 1. Le opnåede resultater er vist i tabel 1. I tabellen er betydningen af udtrykkene og forkortelserne som følger: Nummeret i søjlen med overskriften "vægge" angiver en række sammensatte vægge, og de små bogstaver indenfor en række angiver de for-2Q skellige sammensætninger af bestemte vægge fremstillet indenfor en række. Udtrykket "sammensætning" angiver materialerne og procenten deraf i væggene (bogstaverne i en række refererer til udførelsesformer for sammensætningerne i en række, og når de anvendes angiver de 25 en bestanddel, som er til stede i forskellige mængder). I tabellen er angivelserne som følger: I væggene 1-3 angiver tallet 85,12 mæng den af celluloseacetat eller en blanding af celluloseacetat plus mængden af stabiliseringsmidlet H.B.M.C., der er til stede i en sanrrensætning, udtrykket (85,12 - x)% angiver procenten af celluloseacetat, der er til stede som en enkelt bestanddel eller som en blanding af celluloseacetater, og x angiver procenten af H.B.M.C., der er til stede i hver sammensætning. I sammensætning 4 angiver tallet 72,38 mængden af celluloseacetat plus mængden af P.E.G-., der er til stede i en sammensætning. Udtrykket (72,38 - x)$ angiver procenten af tilstedeværende cellulose-3,- acetat, og x betegner procenten af P.E.G·. "C.A." betyder cellulose= acetat, "L.S." er substitutionsgraden, "H.B.M.C." er hydroxybutylme= thylcellulose, "P.E.G·." og "polyethylenglycol" angiver polyethylene glycol med en molekylvægt på 400, "polyoxypropylenglycol" angiver dispergeringsmidlet med en molekylvægt på 950, "T.M." er det basiske, 40 osmotiske tiltrækningsmiddel theophyllinmonoethanolamin, som har et 19 150533 oemotisk tryk på 55 atmosfærer, og "kn" er væggens vandtransmission •z 2 målt i cm · cm/cm . time.

Tabel 1

Osmotisk tiltræknings- _3 Væg Sammensætning middel kit x 10 1 Celluloseacetat D.S. 1,75 (85,12 - x)% plus polyethylenglycol 12,76%, polyoxy= propylenglycol 2,12% og hydroxyt>utylme= thylcellulose x%.

a) C.A. 76,60% + H.B.M.C. 8,52% K2S04 0,380 b) C.A. 68,10% + H.B.M.C. 17,02% K2S04 0,508 c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% K2S04 0,635 2 Celluloseacetat bestående af en blanding af 67,19% celluloseacetat med D.S. 1,75 og 32,81% celluloseacetat med D.S. 2,3 (85,12 - x)%, plus polyethylenglycol 12,76%, polyoxypropylenglycol 2,12% og hydroxybutylmethylcellulose x%.

a) C.A. 76,60% + H.B.M.C. 8,52% T.M. 0,330 b) C.A. 68,10% + H.B.M.C. 17,02% T.M. 0,457 c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% T.M. 0,546 3 Celluloseacetat bestående af en blanding af 50% celluloseacetat med D.S. 1,75 og 50% celluloseacetat med D.S. 2,3 (85,12 -x)%, plus polyethylenglycol 12,76%, poly= oxypropylenglycol 2,12% og hydroxybutyl= methylcellulose x%.

; a) C.A. 76,60% + H.B.M.C. 8,52% T.M. 0,254 b) C.A. 68,10% + H.B.M.C. 17,02% T.M. 0,356 c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% T.M. 0,432 4 Celluloseacetat D.S. 1,75 (72,38 - x)%, plus hydroxybutylmethylcellulose 25,5%, polyoxypropylenglycol 2,12% og poly= etkjrlonglycol x%.

a) C.A. 66,38% + P.I.G. 6,00% K2S04 0,366 b) C.A. 59,63% + P.I.G. 12,75% K2S04 °'610 c) C.A. 56,48% + P.E.G. 15,90% K2S04 0,686 d) C.A. 46,88% + P.E.G. 25,50% K2S04 0/787 i 150533 20

Tabel 1 (fortsat)

Osmotisk tiltræknings- _3 Væg Sammensætning middel ^ x 10_ 5 64$ celluloseacetatblanding af 67,19$ celluloseacetat med D.S. 1,75 og 32,81$ celluloseacetat med D.S. 2,3, T M n hydroxybutylmethylcellulose 22$, * ’ ' polyethylenglycol 12$ og polyoxypro= 5 pylenglycol 2$.

Dette eksempel viser, at når de vægdannende bestanddele ændres i pro-centiske mængder, ændres fluxen - eller hastigheden og mængderne af vand gennem væggen - og kan derfor reguleres.

; 10

Eksempel 6

Hinder af følgende sammensætning blev fremstillet, og deres permeabi-liteter blev målt som i eksempel 1.

15 a) En hinde omfattende 85,12$ celluloseacetatblanding bestående af 67,19$ celluloseacetat med et acetylindhold på 32$ og 32,81$ celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3$, 12,76$ polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2,12$ polyoxypropylenglycol med en mo- 20 lekylvaegt på 950, b) en hinde omfattende 76,60$ celluloseacetat af den blanding, der er anført i (a), polyethylenglycol samt polyoxypropylenglycol, de samme som i (a), og yderligere 8,52$ af stabiliseringsmidlet hydroxy- 25 butylmethylcellulose.

c) en hinde omfattende 68,10$ celluloseacetatblanding ifølge (a), polyethylenglycol og polyoxypropylenglycol, de samme som i (a), og 17,02$ hydroxybutylmethylcellulose, og 30 d) en hinde omfattende 59,60$ celluloseacetatblanding ifølge (a), polyethylenglycol samt polyoxypropylenglycol, de samme som i (a), og 25,52$ hydroxybutylmethylcellulose.

21 150533

Permeabilitetsforholdet for hver hinde med hensyn til vand er afsat i fig. 12. Abscissen angiver procenten af hydroxybutylmethylcellu-loee i hinden, og ordinaten angiver permeabilitetsforholdet k/kQ. Størrelsen af k/kQ blev opnået ved for hver af hinderne (a), (b), (c) 5 og (d) at dividere med den målte permeabilitet for hinden (a), hvorved hindernes permeabilitetsforhold udtrykkes som funktion af deres hydroxybutyImethylcelluloseindhold. I figurerne er kQ permeabilite-ten af hinden overfor vand, når hinden indeholder en koncentration af H.B.M.C. på nul.

10

Eksemplet viser stigningen i væske- eller vandpermeabilitet af væggen eller membranen medfluxregulatorv i forhold til væggen eller membranen som funktion af koncentrationen af H.B.H.C.

^-5 Eksempel 7

Fluidumpermeabiliteten af celluloseacetathinder som funktion af hver hindes acetylindhold i nærværelse af stigende mængder hydroxybutyl= methylcellulose blev bestemt ved fremstilling af flere hinder og må-20 ling af deres permeabilitet for vand. Hinderne blev fremstillet, og vandtransmissionen for hver hinde blev målt ved at følge procedurerne ifølge eksemplerne 1 og 6. De opnåede resultater er vist i fig. 13. Abscissen angiver procenten af hindernes acetylindhold, og ordinaten angiver fluidumpermeabiliteten k udtrykt som cm · cm/ern ·time-atm.

25 Bogstaverne CQ til angiver fem rækker hinder sammensat af følgende materialer: CQ betegner flere hinder bestående af 100$ celluloseacetat med acetylindhold gående fra 32$ til 45$, C-^ betegner flere hinder bestående af 85,12$ celluloseacetat, 12,76$ polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2,12$ polyoxypropylenglycol med en molekyl-30 vægt på 950, C2 betegner hinder bestående af 76,60$ celluloseacetat, den samme mængde polyethylenglycol og polyoxypropylenglycol som i C-^, og 8,52$ hydroxybutylmethylcellulose, betegner hinder bestående af 68,10$ celluloseacetat, den samme mængde polyethylenglycol og poly= oxypropylenglycol som i C-^, og 17,02$ hydroxybutylmethylcelluloe·, 35 og betegner hinder bestående af 59,60$ celluloseacetat, den «amme mængde polyethylenglycol og polyoxypropylenglucol som i C-^, og 25,52$ hydroxybutylmethylcellulose.

22 150533

Eksemplet viser stigningen i væske- eller vandpermeabilitet af væggen eller membranen med fluxregulator i forhold til væggen eller membranen uden fluxregulator Som funktion af koncentrationen af H.B.H.C.

5 Eksempel 8

Flere hinder blev fremstillet, og deres k-værdier blev målt ved at følge procedurerne ifølge eksemplerne 1 og 6. De opnåede resultater er vist i tabel 2. I tabellen har forkortelserne følgende betydning: C.A. betyder celluloseacetat, tallene 32 til 38,3 angiver i procent acetylindholdet i cellulosepolymeren, AQ angiver, at hinden yderligere indeholder 12,76% polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 samt 2,12% polyoxypropylenglycol med en molekylvægt på 950, A-^ angiver, at hinden yderligere indeholder samme mængde polyethylenglycol 15 og polyoxypropylenglycol som i Aq, samt at den også indeholder som stabiliseringsmiddel 8,5% hydroxybutylmethylcellulose, A£ angiver, at hinden yderligere indeholder den samme mængde af polyethylenglycolen og polyoxypropylen= glycolen som i A , samt at den også indeholder 17,02% hydroxybutyl= methylcellulose, A^ angiver, at hinden indeholder samme mængde poly= 20 ethylenglycol og polyoxypropylenglycol som i AQ, og at den også indeholder 25,52% hydroxybutylmethylcellulose, T.M. er theophyllinmo= noethanolamin, det osmotiske tryk a er anført i atmosfærer, ka er det vandvolumen, der pr. tidsenhed transporteres gennem en hinde med en-hedstykkelsen pr. enhedsareal udtrykt som cm· cm/cm -time, k er vand- 3 *2 25 permeabiliteten i cm .cm/cm -time.a, der opnås ved at dividere ka med a.

23 150533

Tabel 2

Osmotisk tiltræknings- Osmotisk

Hinde middel tryk π ku x 10-3 k C.A. 32 K2S04 39 0,109 2,794 x 10~6 C.A. 32 KCl 245 0,686 2,794 x 10-6 C.A. 32 T.M. 55 0,152 2,769 x 10_6 C.A. 32 + Aq K2S04 39 0,254 6,502 x 10~6 C.A. 32 + A4 K2S04 39 0,380 9,754 x 10~6 C.A. 32 + A2 K2S04 39 0,508 13,005 x 10-6 C.A. 32 + A5 K2S04 39 0,635 16,281 x 10-6 C.A. 34,06 KCl 245 0,419 17,094 x 10-7 C.A. 34,06 T.M. 55 0,094 17,069 x 10-7 C.A. 34,06 + AQ T.M. 55 0,216 3,810 x 10~6 C.A. 34,06 + Αχ T.M. 55 0,330 5,842 x 10-6 C.A. 34,06 + A2 T.M. 55 0,457 8,306 x 10~6 C.A. 34,06 + A3 T.M. 55 0,546 9,906 x 10-6 C.A. 35 T.M. 55 0,076 13,843 x 10-7 C.A. 35 KCl 245 0,318 12,954 x 10-7 C.A. 35 + A T.M. 55 0,178 3,226 x 10-6 , o C.A. 35 + T.M. 55 0,254 4,572 x 10-6 C.A. 35 + A2 T.M. 55 0,356 6,350 x 10-6 C.A. 35 + A3 T.M. 55 0,432 7,874 x 10-6 C.A. 38 KCl 245 0,135 5,486 x 10 "7 C.A. 38,3 + Aq KCl 245 0,330 13,462 x 10 "7 C.A. 38,3 + A-j_ KCl 245 0,483 19,558 x ΙΟ-7 C.A. 38,3 + A2 KCl 245 0,660 2,692 x 10_6 C.A. 38,3 + A3 KCl 245 0,813 3,327 x 10 "6 24 150533

Eksemplet viser dels en stigning i vandpermeabilitet ved fald i celluloseacetats (C.A.) acetylindhold, dels en stigning i vandpermeabi-litet ved alle C.A.-mængder, når indholdet af fluxregulator forøges.

^ Eksempel 9

Et osmotisk, terapeutisk system til styring og kontinuerlig oral frigørelse af natriumacetazolamid blev fremstillet som følger: Til 138 g celluloseacetat med et acetylindhold på 32% sattes som stabiliserings-middel 73,6 g celluloseacetat med et acetyl indhold på 39,8%, 18,4 g polyethylenglycol med formlen H-(OCH2CH2)n~OH, hvori n er 8,2 til 9,1, og 5520 g opløsningsmiddel bestående af acetone:vand i vægtforholdet 88,5:11,5, og materialerne blev blandet i en i handelen gående blander med høj forskydning. Materialerne blev blandet ved stuetempera-tur og atmosfærisk tryk i 30 minutter til fremstilling af en homogen blanding med et faststofindhold på 4%.

Derefter blev 170 g natriumacetazolamid og 8,5 g af bindemidlet, 5% polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol, blandet i en standard v-blan-20 der i 45 minutter til dannelse af våde korn. Kornene blev tørret i en ovn ved 50°C i 48 timer og ført gennem en standard nr. 30 mesh sigte. Derefter blev 1,8 g af smøremidlet magnesiumstearat separat ført gennem nr. 30 sigten, og de tidligere korn blev blandet med sidstnævnte i blandeapparatet i 30 minutter eller indtil en ensartet 25 blanding var opnået. Blandingen blev derefter komprimeret i en konventionel Manesty-tabletteringsmaskine under anvendelse af et konkavt stempel med diameter 0,8 cm til fremstilling af komprimerede tabletter med en hårdhed på ca. 9 kg målt med et Strong-Cobb-måleap-parat.

30

Derefter blev den som ovenfor anført fremstillede vægdannende sammensætning samt tabletterne placeret i en Wurster-luftsuspensionsmaskine, og tabletterne blev hvirvlet rundt med luft, indtil de var ensartet overtrukne. Tabletterne blev tørret i en ovn ved 50°C i 1 uge til 35 opnåelse af et endeligt overtræk med en tykkelse på 125 micron, der vejede 21 mg på hver tablet. Til slut blev en 125 micron åbning mekanisk boret gennem den sammensatte væg til frembringelse af den osmotiske indretning, som hver indeholder 170 mg natriumacetazolamid, 8,5 mg polyvinylpyrrolidon og 1,81 mg magnesiumstearat. Frigørelses- 25 150533 hastigheden in vitro for dispenserne blev målt i en maskine bestående af en række prøverør, hvor hvert rør indeholdt 25 ml destilleret vand ved 37°C. Porsøget blev udført ved placering af indretningerne i det første rør i 1 time, hvorefter dispenserne blev overført 5 til det andet rør i 1 time, og de blev derefter placeret tilsvarende i de øvrige rør. Dispenserne blev oscilleret langsomt under hele forsøget i rørene. Mængden af frigjort acetazolamid blev målt spek-trofotometrisk ved 265 nm ved lavt pH. Indretningen havde en styret og kontinuerlig frigørelseshastighed på ca. 18 mg pr. time i løbet 10 af et tidsrum på 6 timer.

Eksempel 10 (sammenligningseksempel)

Proceduren ifølge eksempel 9 blev gentaget med den undtagelse, at dispenserens væg blev dannet i det væsentlige uden indhold af den i eksempel 9 tilsatte stabilisator med henblik på at gøre væggen indifferent i nærværelse af natriumacetazolamid. Sammensætningen, der blev benyttet til dannelse af væggen i dette eksempel, bestod af 218,5 g celluloseacetat med et acetylindhold på 32% og 11,5 g poly= 20 ethylenglycol med en molekylvægt på 400 opløst i 5520 g af opløsningsmidlet methylenchlorid:methanol, der var blandet i vægtforholdet 80:20. Mængden af frigjort natriumacetazolamid blev målt som tidligere beskrevet, og dispenseren havde en stigende frigørelseshastighed fra 10 til 25 mg i løbet af indtil 3 timer samt en faldende fri-25 gørelseshastighed fra 35 til 8 mg fra 3 timer og indtil 6 timer, hvilket viser væggens manglende stabilitet, når stabilisator ikke er indeholdt deri.

' Eksempel 11 30

En oral, osmotisk dispenser til frigørelse af ascorbinsyre i mavetarmkanalen blev fremstillet som følger: Til at begynde med blev der fremstillet en vægdannende sammensætning ved hjælp af grundig blanding i en blander med høj forskydning i 45 minutter ved 22,2°C 35 og 1 kPa af en portion bestående af 61% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, son stabiliseringsmiddel 29% celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3% og 10% polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 opløst i acetone:vand-opløsningsmiddel sammensat i vægtforholdet 90:10 til fremstilling af en homogen sammensætning. Derefter blev 40 200 g ascorbinsyre langsomt sat til 10 g ethylcellulose i 100 ml iso= 150533 26 propylalkohol, og materialerne "blev blandet i 45 minutter til fremstilling af våde korn. Kornene blev tørret ved 50°C i 48 timer og derefter ført gennem en nr. 20 mesh sigte. Kornene blev derefter smurt med Vfo magnesiums te arat ved blanding i et blandeapparat, og ef-5 ter 30 minutters blanding blev de ført gennem en nr. 20 sigte. Kornene blev derefter presset til en fast masse under anvendelse af en standard tabletteringsmaskine og et stempel med diameter 14,8 mm.

Den komprimerede masse havde en sluthårdhed på 7 kg målt med et Strong-Cobb-prøveapparat.

10

Den komprimerede masse og den vaegdannende sammensætning blev derpå placeret i en Wurster-luftsuspensionsmaskine, og massen blev overtrukket, indtil hver havde en væg, der var 120 micron tyk. En passage med en diameter på 180 micron blev boret gennem væggen. Hver 15 dispenser indeholdt 400 mg ascorbinsyre og havde en kontinuerlig frigørelseshastighed på ca. 30 mg pr. time i et tidsrum på 8 timer.

Eksempel 12 - 13 20 To orale, osmotiske dispensere blev fremstillet ved at følge proceduren ifølge eksempel 9. Hver dispensers væg bestod af en sammensætning af 40% celluloseacetat med et acetylindhold på 32%, som stabiliseringsmiddel 40% celluloseacetat med et acetyl indhold på 38,3% samt 20% polyethylengly= col med en molekylvægt på 400. Rummet i en dispenser indeholdt 317 mg aminophyllin, der var blandet'med ethylendiamin, og' som var ækvivalent med 250 mg theophyllin, 15,85 mg poly(vinylpyrrolidon) og 3,17 mg magnesiumstearat. Denne dispensers væg var 190 micron tyk, og dispenseren havde en frigørelseshastighed på ca. 18 mg pr. time gennem den osmotiske passage, som havde en diameter på 180 micron.

30

Rummet i den anden dispenser indeholdt 333,3 mg theophyllinmono= ethanolamin, som var ækvivalent med 250 mg theophyllin, 16,67 mg poly(vinylpyrrolidon), 9,5 mg farmaceutisk acceptabelt rødt aluminiumlak nr. 3 og 3,17 mg magnesiumstearat. Denne dispensers væg var 190 micron tyk, og dispenseren. havde en frigørelseshastighed på 22 mg pr. time gennem en osmotisk passage med en diameter på 180 micron.

Eksempel 14

En osmotisk dispenser til frigørelse af theophyllinmonoethanolamin 40 i løbet af 6 timer blev fremstillet ved anvendelse af de ovenfor be-

Claims

150533 skrevne procedurer. Dispenserens væg bestod af en sammensætning af som stabiliseringsmiddel 22% hydroxybutylmethylcellulose, 43% celluloseacetat med et acetyl= indhold på 32$, 21$ celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3$, 12$ polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2$ polyoxypropy= 5 lenglycol med en molekylvægt på 950. Dispenserens væg var 145 micron tyk, passagen havde en diameter på 250 micron, rummet, indeholdt 125 mg theophyllin i form af dets monoethanolaminsalt, og dispenseren havde en frigørelseshastighed på 19 mg pr. time. 10 Eksempel 15 En osmotisk dispenser' til frigørelse af kaliumchlorid i et tidsrum på 12 timer blev fremstillet under anvendelse af de ovenfor beskrevne procedurer og apparater. Dispenserens vag bestod af en sairmensætning af scm stabilise; seringsmiddel 26% hydroxybutylmethylcellulose, 59% celluloseacetat med et acetylindhold på 38,3$, 13$ polyethylenglycol med en molekylvægt på 400 og 2$ polyoxypropylenglycol med en molekylvægt på 950. Dispenserens ; væg var 150 micron tyk, passagen havde en diameter på 250 micron, og rummet indeholdt 750 mg kaliumchlorid. 20 Frigørelseshastigheden for indretningen blev målt i et bad bestående af en serie på tolv rør, hvor hvert rør indeholdt 25 ml to gange destilleret vand ved 37,5°C. Forsøget blev udført ved placering af dispenseren i det første rør i 1 time, hvorefter dispenseren blev 25 overført til det andet rør i 1 time, hvorefter dispenseren blev placeret tilsvarende i de resterende rør. Dispenserne blev langsomt oscilleret under hele forsøget i rørene indeholdende forsøgsopløsningen. Mængden af afgivet kaliumchlorid blev bestemt ved hjælp af elektriske ledningsmålinger for hvert rør under anvendelse af en 30 ledningsmåler, der var kalibreret med kendte standarder. Den målte frigørelseshastighed var ca. 55 mg kaliumchlorid pr. time i løbet af et tidsrum på 12 timer. 35 Patentkrav. _____________________ t;>,

1. Osmotisk drevet dispenser for et medikamentholdigt materiale, hvilken dispenser omfatter en væg, der afgrænser et rum, hvor væggen 150533 er gennemtrænge!.ig for legemsvæsker og er fremstillet af et vægdannende materiale med formlen H OR2 CH20R3 CH2OR5 H OR5 _ n 12 3 hvori R , R og R er ens eller forskellige og hver især betegner hydrogen eller en acetylgruppe, med det forbehold, at mindst ét af 12 3 5 symbolerne R , R og R betyder en sådan acetylgruppe, og n er et helt tal større end 5, et medikamentholdigt materiale indeholdt i rummet, hvilket materiale er osmotisk effektivt i forhold til nævnte legemsvæsker, og for hvilke væggen er i det væsentlige uigennemtrængelig, samt en udløbspassage i væggen, gennem hvilken medika-10 mentmaterialet dispenseres, kendetegnet ved, at væggen er dannet af et blandingsprodukt af nævnte vægdannende materiale og et stabiliseringsmateriale, som er hydroxybutylmethylcellulose eller et celluloseacetat, hvori acetylindholdet er større end i det vægdannende materiale. 15

2. Osmotisk drevet dispenser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at blandingsproduktet indeholder et dispergeringsmiddel.

3. Osmotisk drevet dispenser ifølge krav 1 eller 2, kende- 20 tegnet ved, at blandingsproduktet indeholder et fluxregulerende middel.

4. Osmotisk drevet dispenser ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at blandingsproduktet indeholder et blødgørings- 2. middel. Fremdragne publikationer: US patent nr. 3916899.