JPS6058904B2 - 新規なシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） Ｒ１、ＣＯＮＨＡ ［ζ〕 （Ｉ） 、、、、−Ｈ一 ロゲン原子、水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基が任意の位置に１〜３個置換したフェニ
ル基又はピリジル基を、Ｒは低級アルキル基を、Ｒ゛は
水素原子又はメチル基を意味する）で表わされる新規な
シクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体に関するもので
ある。

前記一般式（１）におけるＡ及びＲについて更に具体的
に説明すると、Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル・及びｔｅｒｔ−
ブチル等の炭素数１〜４からなる低級アルコキシカルボ
ニル基が任意の位置に１〜３個置換したフェニル基又は
ピリジル基を、Ｒの低級アルキル基はメチル、エチル、
ｎ−ブロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｎ−ペン・チル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル及びイ
ソヘキシル等の低級アルキル基を表わす。

従来、抗原抗体反応により惹起されるケミカルメデイエ
ーターの遊離を抑制する抗アレルギー剤としてはジソジ
ウムクロモグリケート （商品名イフンタール）が知ら
れているが、このものは経口投与では薬効を奏しないた
め、その使用にはいろいろ制限があつた。

従つて経口投与によつても十分な治療効果を有する抗ア
レルギー剤の開発が強く要望されているわけである。そ
こで本発明者等は丁経口投与て薬効を奏する抗アレルギ
ー剤の開発を目的として一連の新規なシクロヘキサンカ
ルボン酸アミド誘導体の合成を行なつた。本発明によつ
て得られる新規なシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導
体はすぐれた抗アレルギー作用を有し、しかも経口投与
においても顕著な薬効を有し、医薬品として有用な化合
物である。

以下に本発明のもつ抗アレルギー作用を薬理実験によつ
て示す。実験法 ラットでのホモロガス受身皮膚反応 Ｔａｄａ．．Ｔｅｔａｌ（Ｔａｄａ，．Ｔ．＆０ｋｕｍ
ｕｒａ．．Ｊ．ＩｍｍｕｒＫ）１．．昶休１００２、１
９７１）の方法に準拠してホモロガス受身皮膚アナフイ
ラキシー反応（ＨＯｍＯｌＯｇ．．ＰＣＡ）を１７０〜
１９０ｆのウイスター系雄ラットで試験した。

即ち、プタ回虫（Ａｓｃａｒｉｓｓｕｕｍ）の抽出蛋白
にジニトロフエノール（ＤＮＰ）を反応させＤＮＰ−Ａ
ｓ（Ｄｌｎｉｔｒ′０ｐｈｅｎｙ１ｃ０ｎｐ１ｅｄＡｓ
ｃａｒｉｓｓｕｕＴｎｅｘｔｒａｃｔ）を得てこれを抗
原とした。この抗原によつて抗ＤＮＰ−Ａｓラット血清
を作製し抗体とした。この充分なり価を有する抗体をラ
ットの除毛背部皮内に一側に３ケ所０．１ｍｔ１ｓｉｔ
ｅずつ注射し、他側３ケ所には生理食塩液を０．１ｍｔ
１ｓｉｔｅ皮内注射して実験過誤のチェックをした。招
時間後に０．２５％エバンス・ブルーを含む抗原（蛋白
量として２．０ｍ９）液１．０ｍ１Ｉｒａｔを静脈注射
した。自分後にラットを放血致死させ剥皮を行なつて色
素漏出面積の長径と短径の積を浸出係数（ＰＩ）とし、
又Ｈａｒａｄａ．．Ｍ．ｅｔａｌ（ＨａｒａｄａｌＭ．
、Ｔａｋｅｕｃｈｉ．．Ｍ．、ＦｕｋａＯｌＴ．＆Ｋａ
ｔａｇｉｒｉ．．Ｋ．；Ｊ．ｐｈａｒｍ．ｐｈａｒｍａ
ｃＯｌ．、？２１８．１９７１）の方法で．漏出色素量
を測定した。薬物は抗原投与の２時間前に２０００ｍ９
１ｋ９を経口投与した。

以上の薬理実験の結果より本発明の化合物は優れた抗ア
レルギー作用を有し、しかも経口投与で有効であること
が判明した。

ノ 次に本発明の化合物の製造法に就いて説明するがこ
れらは一例にすぎず、他の化学的類似方法によつても製
造されるものである。

尚、出発原料であるシス及びトランス体のシクロヘキサ
ンカルボン酸誘導体は特願昭５２−・７２６３λ特願昭
５３−４６０８の方法によつて収率よく得ることが出来
る。

製造法 一般式（■）て表わされる化合物に一般式（■）で表わ
されるシクロヘキサンカルボン酸誘゛導体の反応性誘導
体を反応させる方法。

当該製造法に就いて更に詳細に説明すると、一般式（■
）で表わされるアミン類に一般式（■）で表わされるシ
クロヘキサンカルボン酸誘導体の反応性誘導体（例えば
酸ハライド、エステル誘導体、酸無水物）をテトラヒド
ロフラン、アセトン、クロロホルム、ピリジン、ベンゼ
ン、トルエン等の有機溶媒中反応させればよい。

又、酸ハライドを使用する場合は脱酸剤（例えばトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−ジメチルアニリン
、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）を使用
すれば反応は速やかに進行する。又、当該方法で得られ
たシクロヘキサンカルボン酸アミド誘導体のうちエステ
ル体は所望により更に加水分解することが出来る。加水
分解は水、酢酸、メタノール、エタノール及び水とアル
コール類、水ξ酢酸等の混合溶媒中、酸（例えば塩酸、
硫酸等）又はアルカリ（例えば水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム等）の存在下に、室温又は加熱下に反応させ
ればよい。反応条件は使用する溶媒、酸又はアルカリの
量及び温度によつて適宜選択される。以下に実施例を示
し、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１シス１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキ
サンカルボン酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍｔ１ベンゼ
ン３０ｍｔの混合物を還流下３時間反応させ、次に減圧
下溶媒及び過剰の塩化チオニルを留去して得た酸クロラ
イドをアントラニル酸メチル４．５ｆ１テトラヒドロフ
ラン３０ｍ１１トリエチルアミン４ｍ７Ｌの混合溶液の
中に氷冷下に滴下した。

その後室温にて３紛、更に５０℃にて３時間反応させた
。反応終了後、減圧下溶媒を留去し残渣に水を加えエー
テルで抽出した。エーテル層を水洗、脱水後エーテルを
留去した。得られた油状物を減圧蒸留すると、無色透明
の油状物Ｎ−（２−メトキシカルボニルフェニル）シス
ー１−メチル４−イソヘキシールシクロヘキサンカルボ
ン酸アミド５．７ｙを得た。この物質の沸点、赤外吸収
スペクトル、マススペクトル及び元素分析値は次の通り
であつた。

沸点１５５〜１６００Ｃ／０．３順Ｈｇ赤外吸収スペク
トル νｃ＝０（フィルム）１６９飄１６７０ｃｍ−１
マススペクトルＭ＋３５９ 元素分析値Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ３ 理論値Ｃ：７３．５０Ｈ：９．２５Ｎ：３．９０実測値
Ｃ：７３．４７Ｈ：９．１２Ｎ：３．９６実施例２シス
１−メチルー４−イソヘキシルシクレヘキサンカルボン
酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍｔ１ベンゼン３０ｍ１の
混合物を還流下３時間反応させ、次に減圧下溶媒及び過
剰の塩化チオニルを留去して得た酸クロライドをアント
ラニル酸４．１ｙ１テトラヒドロフラン３０ｍｔ１トリ
エチルアミン４ｎｔの混合溶液の中に氷冷下に滴下した
。

その後室温にて７時間反応させた。反応終了後、減圧下
溶媒を留去し残渣に水及び希塩酸を加え弱酸性となし、
工ーテルで抽出した。エーテル層を水洗、脱水後、減圧
留去し得られた残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸
着させクロロホルムで展関し、溶出液を減圧留去すると
、白色結晶のＮ−（２−カルボキシフェニル）シスー１
−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン酸
アミド３．８ｙを得た。この物質の融点、赤外吸収スペ
クトル、マススペクトル及び元素分析値は次の通りであ
つた。

融点１１１〜１１３析ｃ赤外吸収スペクトル νｃ＝Ｏ
（ＫＢｒ）１７０５、１６邸ｄ−１マススペクトルＭ＋
３４５ 元素分析値Ｃ２ｌＨ３ｌＮＯ３ 理論量Ｃ：７３．０１Ｈ：９．０４Ｎ：４．０５実測値
Ｃ：７３．０６Ｈ：９．０１Ｎ：４．０９実施例３トラ
ンス１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカル
ボン酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍ１、ベンゼン３０ｍ
１の混合物を還流下３時間反応させ次に減圧下溶媒及び
過剰の塩化チオニルを留去して得た酸クロライドをアン
トラニル酸４．１ｙ１テトラヒドロフラン３０ｍ１、ト
リエチルアミン４ｍＬの混合溶液の中に室温下に滴下し
た。

その後室温にて７時間反応させた。反応終了後、減圧下
に溶媒を留去し残渣に水及ひ希塩酸を加え弱酸性となし
、析出する結晶をｐ取してメタノールより再結晶すると
、無色プリズム晶のＮ−（２−カルボキシフェニル）ト
ランスー１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサン
カルボン酸アミド４．９ｙを得た。この物質の融点、赤
外吸収スペクトル、マススベクトル及び元素分析値は次
の通りであつた。

融点１３９〜１４００Ｃ赤外吸収スペクトル νｃ＝０
（ＫＢｒ）１７０２、１６５５ｃｍ−１マススペククト
ルＭ＋３４５ 元素分析値Ｃ２ｌＨ３ｌＮＯ３ 理論値Ｃ：７３．０１Ｈ：９．０４Ｎ：４．０５実測値
Ｃ：７２．９５Ｈ：９．０８Ｎ：４．０１実施例４トラ
ンス１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカル
ボン酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍ１、ベンゼン３０ｍ
ｔの混合物を還流下３時間反応させ次に減圧下溶媒及び
過剰の塩化チオニルを留去して得た酸クロライドをアン
トラニル酸メチル４．５ｙ１テトラヒドロフラン３０ｍ
１、トリエチルアミン４ｍ１の混合溶液の中に室温下に
滴下した。

その後室温にて７時間反応させた。反応終了後、減圧下
溶媒を留去し残渣に水を加えエーテルで抽出した。エー
テル層を水洗、脱水後、減圧留去し得られた残渣をシリ
カゲルを充填したカラムに吸着させクロロホルムて展関
し、溶出液を減圧留去すると、無色プリズム晶のＮ−（
２−メトキシカルボニルフェニル）トランスー１−メチ
ルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン酸アミド
５．２ｙを得た。この物質の融点、赤外吸収スペクトル
、マススペクトル及び元素分析値は次の通りであつた。

融点７３〜７６゜Ｃ赤外吸収スペクトル νｃ＝０（Ｋ
Ｂｒ）１６９６、１６６０ｃｍ−１マススペクトルＭ＋
３５９ 元素分析値Ｃ２。

Ｈ３３ＮＯ３理論値Ｃ：７３．５０Ｈ：９．２５Ｎ：３
．９０実測値Ｃ：７３．５６Ｈ：９．３２Ｎ：３．８７
実施例５シス１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキ
ザンカルボン酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍ１１ベンゼ
ン３０ｍ１の混合物を還流下３時間反応させ、次に減圧
下溶媒及ひ過剰の塩化チオニルを留出して得た酸クロラ
イドを５−クロルアントラニル酸３．４ｙ１テトラヒド
ロフラン３０ｍ１１トリエチルアミン４ｍ１の混合溶液
の中に氷冷下に滴下した。

その後室温にて７時間反応させた。反応終了後、減圧下
溶媒を留去し残渣に水及び希塩酸を加え弱酸性となし、
エーテルで抽出した。エーテル層を水洗、脱水後、減圧
留去し得られた残渣をシリカゲルを充填したカラムに吸
着させエーテルで展関し溶出液を減圧留去すると、無色
プリズム晶のＮ−（２ーカルボキシー４−クロルフェニ
ル）シスー１一メチルー４−イソヘキシルシクロ・＼キ
サンカルボーン酸アミド３．７ｑを得た。この物質の融
点、赤外吸収スペクトル、マススペクトル及び元素分析
値は次の通りであつた。

融点１１２〜１１３℃赤外吸収スペクトル νｃ＝０（
ＫＢｒ）１７００．．１１６８０ｃｍ−１マススペクト
ルＭ＋３７９ 元素分析値Ｃ２ｌＨ３ＯＣｌＮＯ３ 理論値Ｃ：６６．３９Ｈ：７．９６Ｎ：３．６９実測値
Ｃ：６６．４３Ｈ：７．９２Ｎ：３．６５実施例６シス
１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン
酸４．５ｙ１塩化チオニル５ｍ１、ベンゼン３０ｍ１の
混合物を還流下３時間反応させ、次に減圧下溶媒及び過
剰の塩化チオニルを留去して得た酸クロライドを２−ア
ミノニコチン酸２．７６ｆ１アセトン６０ｍ１、トリエ
チルアミン４ｍｔの混合物の中に室温下に滴下した。

その後室温にて７時間反）応させた。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、残渣に水及び希塩酸を加え弱酸性と
なし、析出する結晶を淵取してメタノ−ルーイソプロピ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶すると、無色プリズム
晶のＮ−（３−カルボキシー２−ピリジル）シスニー１
−メチルー４−イソー・キシルシクロヘキサンカルボン
酸アミド４．３ｙを得た。この物質の融点、赤外吸収ス
ペクトル、マススペクトル及び元素分析値は次の通りて
あつた。

融点１７５〜１７７℃赤外吸収スペクトル νｃ＝０（
ＫＢｒ）１６７０、１６５０ｃｆｎ−１マススペクトル
Ｍ＋３４６ 元素分析値Ｃ２ＯＦ［３０Ｎ２０３ 理論値Ｃ：６９．３３Ｈ：８．７３Ｎ：８．０９実測値
Ｃ：６９．２６Ｈ：８．７１Ｎ：８．１２以下実施例６
の方法に準じて下記の化合物を合成した。

Ｎ−（２−カルボキシー４−メチルフェニル）シスー１
−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン酸
アミド融点９２〜９４℃ Ｎ−（３・５ージクロルー４−ハイドロキシフェニル）
シスー１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカ
ルボン酸アミド融点１５５〜１５６℃ Ｎ−（３−カルボキシー４−ハイドロキシフェニル）シ
スー１−メチルー４−イソキシルシクロヘキサンカルボ
ン酸アミド融点１９７〜１９８℃ Ｎ−（３−カルボキシー５−クロルフェニル）シスー１
−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン酸
アミド融点１４９〜１５００Ｃ Ｎ−（３−メトキシカルボニルー２−ピリジル）シスー
１−メチルー４−イソヘキシルシクロヘキサンカルボン
酸アミド融点９５〜９６゜Ｃ Ｎ−（２ −カルボキシフェニル）トランスー４−エチ
ルシクロヘキサンカルボン酸アミド融点１９０〜１９１
℃ Ｎ−（２−カルボキシフェニル）トランスー４−ｎ−ブ
チルシクロヘキサンカルボン酸アミド融点１９２〜１９
４℃ Ｎ−（２ −カルボキシフェニル）トランスー４−イソ
ブチルシクロヘキサンカルボン酸アミド融点１７０〜１
７？Ｃ Ｎ−（２−カルボキシフェニル）トランスー４−Ｔｅｒ
ｔブチルシクロヘキサンカルボン酸アミド融点１８６〜
１８８℃ Ｎ−（２−カルボキシフェニル）トランスー４−ｎ−ペ
ンチルシクロヘキサンカボン酸アミド融点１７６〜１７
７℃ Ｎ−（２−カルボキシフェニル）トランスー４−イソヘ
キシルシクロヘキサンカルボン酸アミド融点１８０〜１
８７Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン
   原子、水酸基、カルボキシル基又は低級アルコキシカル
   ボニル基が任意の位置に１〜３個置換したフェニル基又
   はピリジル基を、Ｒは低級アルキル基を、Ｒ＾１は水素
   原子又はメチル基を意味する）で表わされる新規なシク
   ロヘキサンカルボン酸アミド誘導体。