JPS6039257B2

JPS6039257B2 - 新規な潰瘍治療活性酢酸誘導体

Info

Publication number: JPS6039257B2
Application number: JP15587277A
Authority: JP
Inventors: 吉幸田原; 道子永井; 桂木暮; 重雄川瀬; 照人山口
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1977-12-24
Filing date: 1977-12-24
Publication date: 1985-09-05
Also published as: JPS5395912A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式ＲＩ‐Ｃ比ＣＯＯＲ２（式中ＲＩはデカプレニル基を示し、Ｒ２は水素原子お
よび低級アルキル基を示す）で表わされる新規な酢酸誘
導体、その製造法ならびびにその化合物を活性成分とす
る潰濠治療剤に関する。

従来胃潰湯、十二指腸薄傷等の治療剤として、例えばゲ
フアルナート〔住友化学効業■商標名、３，７ージメチ
ルー２，６ーオクタジエニル５，９，１３ートリメチル
−４，８，１２ーテトラデカトリェノェート〕等数多く
の抗潰灘性を有する化合物が報告されているが未だ画期
的なものは見出されていない。本発明者等はさらに優れ
た濃湯治療剤を見出すべく種々研究を重ねた結果極めて
効果のある一群の化合物を見出した。本発明に係る前記
一般式（１）で表わされる化合物は下記の製造工程に従
って製造することができる。

ＲＩ−Ｘ十Ｃ比（ＣＯＯＲ）２→ （０）（ｍ）ＲＩ−ＣＨ（ＣＯＯＲ）２→ （Ｗ）ＲＩ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）２→ＲＩ−ＣＨ２ＣＯＯ日（Ｖ
）（１）′ＲＩ−Ｃ比ＣＯＯＨ＋Ｒ２一ＯＨ
→ＲＩＣ＆ＣＯＯＲ２（１）′ （Ｗ）（１）前
記式中ＲＩはデカプレニル基を示し、Ｘはハロゲン原子
を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｒ２は低級アルキ
ル基を示す。

なおデカプレニル基とは３，７，１１，１５，１９，２
３，２７，３１，３５，３９−デカメチルー２，６，１
０，１４，１８，２２，２６，３０，３４，３８−テト
ラコンタデカェニル基を云うものである。まず一般式（
ロ）で表わされるデカプレニルハラィドをアルコール中
でアルカリ金属ァルコラートの存在下に一般式（ｍ）で
表わされるマロン酸ジアルキルェステルと縮合させて一
般式（Ｗ）で表わされるデカプレニルマロン酸ジ低級ア
ルキルェステルを得る。

この反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、
エタノール、イソプロパノール、第３級ブタ／ール等が
使用できアルカリ金属としてはナトリウム、カリウム等
が使用される。また反応温度は６０〜１００℃特に８０
℃前後が好ましい。反応時間は２〜１脚時間が好ましく
通常は５時間程度で反応はほぼ完結する。次に一般式（
Ｎ）で表わされるデカプレニルマロン酸ジ低級アルキル
ェステルをアルコール中アルカリで加水分解を行った後
酸で中和し、一般式（Ｖ）で表わされるデカプレニルマ
ロン酸を得る。

この反応に使用されるアルコールとしてはメタノール、
エタノール、ィソプロパノールが挙げられ、アルカリと
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられ
る。反応は７５〜８５ＱＯにおし、３〜５時間が適当で
ある。得られた一般式（Ｖ）で表わされるデカプレニル
マロン酸を減圧下に加熱することによって脱炭酸反応を
行なわせ一般式（１）′で表わされる酢酸譲導体を得る
。このようにして得られた一般式（１）′で表わされる
酢酸誘導体は次いで一般式（Ｗ）で表わされる低級アル
コールと塩化第１銅の存在下にジシクロヘキシルカルポ
ジィミドを縮合剤として反応させることによよって、一
般式（１）で表わされるヱステルが得られる。この反応
の反応溶媒としてはベンゼン、トルェンなどの非プロト
ン性の溶媒を使用することができるが、本反応は反応溶
媒を必ずしも使用する必要はない。またこの反応は通常
８０〜１００℃において２〜１瓜時間で実施するのが適
当である。なお反応の際に生ずるジシクロヘキシル尿素
はｎ−へキサンを加え結晶として除去することが可能で
ある。このようにして得られた一般式（１）で表わされ
るェステルは必要に応じてシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製することができる。次に本発明に係る活性
成分の生理学的活性を以下に示す。

なお検定方法はＪａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．、１３４
１８（１９６９）に記載された方法に準じてラットに酢
酸濃湯を発生させ供説化合物の投与効果を測定した。酢
酸債湯１群６匹の体重１５０〜２００夕の雄性ＳＤ系ラ
ツトをエーテル麻酔下に胃をひき出し、血管に注意しつ
つ１５％の酢酸水溶液０．０５机上を糠膜下に注射する
。

注射後１４日間試化合物５肋９／ｋ９を経口投与し、１
４日目にラットをク。。ホルムで致死させた後、胃を摘
出し、濃蕩面積を測定する。なお治愈率は供試化合物無
投与の対照群を測定し、次式により算出した。

治愈率＝対照ｕ値‐試験値ＸＩ。

〇（％）対照値次にその試験結果を示せば下記第１表のとおりである。

第１表以上の試験結果から明らかなように本発明に係る
活性成分は極めて優れた抗漬濠性作用を有することがわ
かる。

本発明の活性成分化合物は、静脈内注射、皮下注射、筋
肉内注射、経口等の方法で投与され、特に経口投与、筋
肉内注射が好ましい。活性成分化合物の投与量は成人の
治療に用いられる場合１日１００〜１０００の９の範囲
特に２００〜３００柵が好ましい。本発明の活性成分を
経口投与する場合には錠剤、額粒剤、粉末剤とすればよ
く特に頚粒剤および粉末剤は必要に応じてカプセル剤と
して単位投与形態とすることができる。

これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形剤、例え
ば無水けし、酸、メタけし、酸アルミン酸マグネシウム
、合成けし、酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこ
し殿粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロピル−ス
ターチ、またはグリシン、結合剤例えばアラビヤゴム、
ゼラチン、トラガント、ハイドロキシプロピルセルロー
スまたはポリビニルピロリドン、潤滑剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例えば
馬鈴薯殿粉、カルボキシメチルセルロースカルシウムあ
るいは湿潤剤例えばポリエチレングリコール、ソルビタ
ンモノオレート、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を含有してもよい。錠剤は常法
に従ってコーティングしてもよい。経口用液体製剤は水
性または油性乳濁剤溶液、シロップ剤等にすればよく、
あるいは使用する前に適当なビヒタルで再溶解し得る乾
燥生成物にしても良い。

このような液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば乳
化補助剤であるソルビットシロツフ０、メチルセルロー
ス、ゼ・ラチン、ハイドロキシェチルセルロースなど、
また乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレート、
ボリオキシエチレン硬化ヒマシ油、非水性ビヒクル例え
ば分別ココナツト油、アーモンド油、落花生油、防腐剤
例えばｐーヒドロキシ安息酸メチル、ｐーヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸を添加してもよい。さ
らにまたこれらの経口投与製剤には必要に応じて保存剤
、安定化剤などを含有せしめても良い。次にこの化合物
を注射剤に用いる場合には油溶液、乳化液、水溶液のよ
うな形態にすれば良く、これらの溶剤は通常用いられる
乳化剤、安定化剤などを含有させても良い。

これら組成物は投与方法により当該化合物を１％以上、
好ましくは５％〜５０％を含有させることができる。

次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙げるが本
発明は以下の例に限定されるものではない。

製造例１デカプレニル酢酸金属ナトリウム３．０夕をエタノール２００肌に熔解さ
せ、これにマロン酸ジェチル２５．０夕を加えた次に７
５〜８〆０の加熱還流下に、臭化デカプレニル１００夕
を４時間で滴下した。

さらに７５〜８２００で、１時間鷹拝した後水中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。次に酢酸エチル層を、水およ
び飽和食塩水で順次洗った後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去し、得られる油状物１
１２．２のこ水酸化カリウム２６．１夕をエタノール５
００の‘に溶解させて加え、窒素気流下で、７８〜８０
ｏｏで３．凪時間加熱した。反応液を冷却し、濃塩酸を
加えてｐＨを３に調整し、エーテル抽出した。ェー７ル
層を水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。エーテルを減圧留去し、濃縮物（８９
．０夕）を１５０００で減圧下（１〜１０肌Ｈｇ）３時
間加熱して、脱炭酸反応を完結させた。次いでシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し半結晶状のデカプレニル酢酸
２７．４夕を得た。

ＩＲレｍ枇伽‐１；１７１０，１４４０，１３９０ＮＭ
Ｒ６三日旨１３；１１‐１５ｂｒｏａｄ（−ＣＯＯＨ）
、１．９７（メチレン）、５．０５ｂｒｏａｄ１．６なおこのもののＣ髭日８４０２としての元素分析値を示
せば下記のとおりである。

計算値Ｃ８４．２６日ＩＩ．４２（％）実測値
Ｃ８４．４７日ＩＩ．２７（％）製造例２デ
カプレニル酢酸エチルエタノール１５の‘、ジシクロヘキシルカルボジイミド
１．８１夕、および塩化第１銅５０の９の混合物を、窒
素気流下に９０〜１００ｑｏで１時間櫨拝した。

次いで、デカプレニル酢酸５．９２夕を加え、８０〜８
８ｑｏで２時間加熱燈拝した。これを冷却した後ｎーヘ
キサンを加え、析出する固形物を漆過して除き、炉液を
濃縮した。残澄をシリカゲルカラムで精製し、油状のデ
カプレニル酢酸エチル４．２夕を得た。ＩＲｙｍ桃
伽‐１；１７４０，１４５０，１３９０，１１６０ＮＭ
Ｒ６字８亭１３；５．０５ｂｒｏａｄ１．９７，１
．１５（一ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、４．０３（一ＣＯＯＣＨ２−）、１．６なおこのもの
のＣ敦日８８０２としての元素分析値を示せば下記のと
おりである。

計算値Ｃ８４．３１日ＩＩ．５３（％）実測値
Ｃ８４．８０日ＩＩ．２４（％）また同様にして
デカプレニル酢酸メチルを調製した。

次にその物性を示せば下記のとおりである。デカプレニ
ル酢酸メチルＩＲレｍ敬肌‐１；１７４０，１４４５，１４３５，
１３９０ＮＭＲ６粥ｇ１３；５．０５ｂｒｏａｄ，
２．０，３．６（一ＣＯＯＣＨ３）、１．６なおこのもののＣ離日８６０２としての元素分析値を示
せば下記のとおりである。

計算値Ｃ８４．２９日ＩＩ．４８（％）実測値
Ｃ８４．５０日ＩＩ．２５（％）さらに同様にし
てデカプレニル酢酸ィソプロピルおよびデカプレニル酢
酸ィソァミルを調製した。

次にその物性を示せば下記のとおりである。６直竜
クロ。

ホルム溶液，ＴＭＳ，６０ＭＨｚ）元素分析鰍
）製剤例１経口用硬カプセル剤デカプレニル酢酸２５夕およびポリオキシェチレンヒマ
シ油７．５夕をアセトンに溶解し、次に無水けい酸２５
夕を混合する。

アセトンを蒸発した後さらに力ルボキシメチルセルロー
スカルシウム５夕、とうもろこし殿粉５９、ハイドロキ
シプロピルセルロース７．５夕および微結晶セルロース
２ｏ夕を混合し３０の上の水を加えて練合し、粒状化す
る。これをＮｏ．２４メッシュ（Ｂ．Ｓ．）のスクリ÷
ンを付した造粒機（ェックベレッター、不二パウダル社
製）にて造粒した。額粒は水分５％以下に乾燥しＮｏ．
１６メッシュ（Ｂ．Ｓ．）のふるいでふるった。次にこ
の粒子をカプセル充てん機にて１カプセルに１９０の９
充てんした。製剤例２経口用軟カプセル剤デカプレニル酢酸メチル５０夕および分別ココナット油
１３０夕を混合し均一な溶液とする。

別にゼラチン９３夕、グリセリン１９夕、Ｄーソルビト
ール１０夕、パラオキシ安息香酸プロピル０．２夕およ
び酸化チタン０．４夕の組成からなるゼラチン溶液を調
製しこれをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法によ
り内容物１８０雌を含有するソフトカプセルを精造した
。製剤例３注射剤デカプレニル酢酸エチル５夕、落花生油適量およびペン
ジルァルコール１夕を混合し、さらに落花生油を使用し
て全量を１００ｃｃとする。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式Ｒ＾１−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾１はデカプレニル基を示し、Ｒ＾２は水素
原子および低級アルキル基を示す）で表わされる新規な
酢酸誘導体。２一般式Ｒ＾１Ｘ（式中Ｒ＾１ははデカプレニル基を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す）で表わされるはデカプレニル基、ライド
と一般式ＣＨ＿２（ＣＯＯＲ）＿２（式中Ｒは低級アルキル基を示す）で表わされるマロ
ン酸ジアルキルエステルとを反応させて一般式Ｒ＾１−
ＣＨ（ＣＯＯＲ）＿２（式中Ｒ＾１およびＲは前記と同じ意味を示す）で表
わされるデカプレニルマロン酸ジアルキルエステルを得
、次いでこののを加水分解して一般式Ｒ＾１−ＣＨ（Ｃ
ＯＯＨ）＿２（式中Ｒ＾１は前記と同じ意味を示す）
で表わされるデカプレニルマロン酸を得、さらにこれを
脱炭酸せしめることを特徴とする一般式Ｒ＾１−ＣＨ＿
２ＣＯＯＨ（式中Ｒ＾１は前記と同じ意味を示す）で表わされる
酢酸誘導体の製造法。３一般式Ｒ＾１−ＣＨ＿２ＣＯＯＨ（式中Ｒ＾１はデカプレニル基を示す）で表わされる
酢酸誘導体と一般式Ｒ＾２−ＯＨ（式中Ｒ＾２は低級アルキル基を表わす）で表わされ
る低級アルコールとを反応させることを特徴とする一般
式Ｒ＾１ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾１はデカプレニル基を示し、Ｒ＾２は低級
アルキル基を示す）で表わされる酢酸誘導体の製造法。４一般式Ｒ＾１−ＣＨ＿２ＣＯＯＲ＾２（式中Ｒ＾１はデカプレニル基を示し、Ｒ＾２は水素
原子および低級アルキル基を示す）で表わされる酢酸誘
導体を活性成分とする潰瘍治療剤。