JPS6061580A - 新規１，４−チアジン誘導体とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式１ （式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル
基を示す） で表わされる新規１．４−チアジン誘導体及び薬理学的
に許容される重付加塩とそのｖｌｌ状法関するう チアジン、誘４体の合成法としては、ジャーナル　オプ
　ザ　アメリカン　ケミカル　ソサイエテイ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）第７０巻３５１７頁（１９４８
）等のチオクリコールアミｌ−誘導体から合成する方法
、特公昭４２−１６６３０等のトリサイクリック化合物
から合成する方法、特公昭４５−２９１８２等のチアゾ
リウｔ＼化合物から合成する方法等が知られているが、
６位にピリジニル基を有する１、４−チアジン誘導体の
合成にはさらに改善する必要がある。

又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心１１１血
管系に作用を及ぼすことが特開昭５２−４８６７５、ジ
ャーナル　オブ　メディシナル　ケミストリ（Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）第１７巻２７３頁（１９７４）、特開昭５７−１０
９７７１等に開示されているが、チアジン誘導体が強心
作用を有するという報告はない。

本発明者らは鋭意研究の結果、強心作用を有する新規チ
アジン誘導体を合成することに成功し、本発明を完成し
た。即ち、本発明は６位にピリジニル基を有する新規チ
アジン誘導体とその製造法にかかるものである。

新規１，４−チアジン誘導体である一般式１の化合物は
以下の方法により製造される。

一般式用の公知１．４−チアジン誘導体と一般式： の公知化合物をピリジニル基を有する公知化合物例えば
ピリジン、β−ピコリン、α−ピコリン等の溶媒中で反
応させると、新規１，４・チアジン誘導体である一般式
ｎの化合物が得られる。

（式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、Ａ、Ｘは１ｉｆｔ記と同じ
意味を示す） この反応は常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一般
式ｍの化合物と一般式Ａ−Ｘ’の化合物をピリジニル基
を有する化合物溶媒中で攪拌するだけで完了する。

次いで、一般式〇の化合物とイオウを加温条件下反応さ
せれば、目的とする新規１，４−チアジン誘導体である
一般式１の化合物が得られる。

Ｉ （式中、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ３、Ａは前記と同じ意味を示す
） この反応は、一般式Ｊの化合物とその５倍量程度のイオ
ウをよくすりつぶし、１２０〜１６０°Ｃで０．５〜８
時間、好ましくは１４０°Ｃ位で１時間加Ｖ！ｌＡする
だけで反応は十分進行し、溶媒は不要である。

一般式１、一般式口の化合物の精製は、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ア
セトン等のケトン類、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素、酢酸エチル等のカルボン酩エステル等による再結
晶法で行なうことができる。なお、−ｎｂ式翳の化合物
の精製は行なわずに次の反応に利用してもよい。

出発物質である一般式■の公知１．４−チアジン誘導体
は以下の方法で製造できる。

−ｎｔ式ＩＣおいて、Ｒ１が水素原子である場合は、ソ
コル（Ｈ，５ｏｋｏｌ）等：　ｒＪ、Ａｍ、Ｃｈｃｍ、
Ｓｏｃ、Ｊｆｆｉ７０巻３５１７頁（１９４８年）、ジ
ョンソン（Ｃ，Ｒ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）等；　ｒＪ、Ｈｃｔｅｒｏ、ｃｈｅｍ
−Ｊ第６巻２４７〜２４９頁（１９６９年）、ラオ（Ｇ
、Ｖ、Ｒａｏ）等；　ｒＳｙｔ＋−ｔｈｅｓｉｓＪ　１
３６貞（１９７２年）、等に開示のある方法で製造でき
る。

父、Ｒ１が低級アルキル基である場合は、スチーブンス
（Ｇ、Ｄ、５ｔｅｖｅｎｓ）等　ｒ　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、Ｊ第８０巻５１９８頁（１９５８年）、北
條（Ｍ、Ｈｏｊｏ）等１ｓｙｎｔｈｃｓｉｓ　Ｊ　２７
２頁（１９７９年）、等に開示のある方法で製造できる
。

一般式Ａ・Ｘ′の化合物はｘ　、　ｘ’が塩素原子、ｎ
＝３で表わされる２、２．２−　）リクロロエチルクロ
ロホルメートが反応系の状況（１行速度、解離のしやす
さ等）、人手しやすい等を勘案すると特にｔｌＪましい
。

又、−ｎう式１の化合物は１．一般式Ｕの化合物を過剰
の亜鉛とギ酌、酢醜等のカルボン醜から成る溶液系中で
常圧、周囲温度で攪拌する方法でも製造できる。但し、
この方法は６位がピペリジニル基で置換した新規１，４
−チアジン誘導体も副生ずるので分離する必要がある。

なお、この反Ｊ５に用いるカルボン酎はギ酸かｉｆｆま
しく、副生成物である６位がピペリジニル基で置換した
１、４−チアジン誘導体も弱い強心作用を有する。

・般式１の化合物は適当な酸により、薬理学的に＋＋’
ｒ容される酸付加塩に変換できる。

適当な酎としては、無機酢、例えば塩削、某化水素酸、
硫酸、硝酸、リン酸等、或は有機酸、例えば耐酸、プロ
ピオン酢、グリコール酢、乳酸、ピルビン酸、マロン酸
、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンｊ′酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタン
スルホン酢、ヒドロキシェタンスルホン酸、ヘンセンス
ルホン酩、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２
−フェノキシ安息香酸、２．アセトキシ安息香酸および
同様な酸が用いられる。

欧に、一般式Ｉの化合物の桑理効果を説明する。

１（１ Ｃ式中、Ｒ１、Ｒ，、ＲゎはｌｎＪ記と同じ意味を示す
〕 （］、）　心筋収収縮用はマクロード［Ｌ、Ｊ、Ｍｃ　
ｌｃｏｄｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ＩｎｔａｃｔＰｒｃｐａｒａｔ
ｉｏｎｓＪ　１１２〜１１５頁（１９７０年）］の方法
により試験した。Ｉ２１１ち、７迎合のハートレイ系Ｕ
［モルモット（体重約３５０ｇ　）を断頭層殺後、直ち
に心臓を摘出し、ロック液（塩化ナトリウム９．０名、
塩化カリウム０．２５ｇ　、　塩化カルシウム０．１５
ｇ　、ブドウ糖１．軸に注射用蒸留水を加え全礒１００
１００Ｏとしたもの）中で心９ノ以外の第１１織を除去
する。心房の両端を本綿糸で結ひ、一端はマグヌス槽に
固定し、ｆ曲端をＦＤピックアップに結ぶ。マグヌス槽
は３０°Ｃ±】°Ｃとなる様にし酸素カスを通気する。

心筋のけ動と収縮か一定となったら、ペン書きオシログ
ラフによる記録を［用始する。１分後に１；）（料を注
入し、２分間記録をとる。記録か奔だ了したら心房標本
をロックｌダシで心筋の律動とｌｌ１ｌ縮か一定どなる
まで洗う。１５分後に、ペン書きオシログラフによる記
録を再開する。

結果はド記第１表のとおりであった。

第１表　心筋収縮作用 一般式Ｉの化合物投写により心筋の収縮力力臼曽大する
ことが１′！ｙ明し！＝６又、その作用は公知の心筋収
縮作用を有するイソプロテレノ一ルと同程度であること
かボ１ｊ明した。

（２）　：ｖ　ｔｉｌｌ管拡張作用は医薬品開発基礎講
彫Ｖ・薬理試験法（中）５３７頁（１９７１年）記載の
ノブ法により試！Ｍ　Ｌだ。即ち、７迎合ハートレイ系
／ｉｌ１モルモット（体屯約３５０ｇ）を使用し、ラン
ケントルフ（Ｌａｎｇｃｎｄｏｒｆｆ）法にて１ｆｆｉ
　’ｌＡｆ圧約６０ｍｍ　ＩＩ　Ｂ、栄養液はクレブス
Ｍｉ（塊化ナトリウム１．１８＋ｎＭ　、　ｋｍ化カリ
ウム４．７ｍＭ　、塩化カルシウム２．５ｍＭ　、硫酸
マグネシウム１．２ｍＭ、リン酸水素カリウム１．２ｍ
Ｍ　、炭酸水素ナトリウム２５酵、ブドウ糖１０ｍＭを
注射用蒸留水中に含むもの〕、インキュベーション温度
３７゛ｃで測定した。結果は丁記第２表のとおりであっ
た。

第２表　冠血管拡張作用 一般式（の化合物投与により冠１１１１流量が増加し、
その結果は持続することが判明した。

［１＋１ち、冠血管拡張作用を有することが明らかであ
り、又その作用は公知の冠血管拡張作用を有する亜硝酸
ナトリウム、テオフィリンより最大増加率が高く、しか
も持続することが判明した。

（３）　血小板凝集抑制作用は山崎〔山崎博男・［臨床
検査」第２２巻第９号９３５〜９４３頁（１９７８年］
〕の方法により試験した。即ち、１１遅令のウィスター
糸雄ラット（体重約３５０５）を使用し、ディスポ注射
器（２２Ｇ針使用）で採血し、血液９容に対し３．１％
クエン酸ナトリウム水溶液１容を混和し、１．００Ｏｒ
ｐｍで１０分間遠心分離して血小板多血漿（以下ＰＲＰ
とする）を分離する。ＰＲＰを分離した残りの血液を３
．００Ｏｒｐｍで１０分間遠心分離して血小板乏血漿（
以下ＰＰＰとする）を分離する。

凝集Ｓ１が３７°Ｃに安定するのを待ち、キュベツトに
スターラーを入れ、ＰＰＰ及びＰＲＰを各各２１０μρ
づつ注入し、ＰＲＰで記録の透過度を０％に、ＰＰＰで
１００％に合わせる。記録計を始動させ、試料溶液２０
μ足をマイクロシリンジを用いてＰＲＰに注入（対照は
試料を溶解した溶媒）した。

１〜２分後に凝集惹起物質をマイクロシリンジにて２０
μ駄添加し凝集パターンならびに最大凝集率を比較する
。凝集惹起物質としてはＡＤＰ（アデノシン−５′−ジ
ホスフェイト）　１００μ阿、コラーゲン１１００ＡＬ
／ｄを投与した。結果は下記？３表のとおりであった。

第３表　血小板凝集抑制作用 一般式１の化合物投与により血小板凝集を抑制すること
が判明した。

（４）気管支拡張作用はマクロード［Ｌ、Ｊ、Ｍａｃｌ
ｅｏｄ　：ｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｘｉｃａｌ　Ｅｘｐ
ｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎ　ＩｎｔａｃｔＰｒｅｐａｒａ
ｔｉｏｎｓＪ　１００〜１０３頁（１９７０年）］の方
法により試験した。即ち、７週令のハートレイ系維モル
モット（体重約３５０７１）を撲殺致死後、気管を摘出
しクレブス液中に移し、余剰組織を除去して平滑筋を傷
っけないように横切し、気管リング（５個以上）を作成
する。

気管リングの一端をマグヌス槽に固定し、他端をＦＤピ
ックアップに結ぶ。マグヌス槽は３７°Ｃ：Ｉｌ：ｌ″
Ｃとなる様にし、５％−二酸化炭素ガス〔９５％・画素
ガス〕を通気する。

ベースラインが安定したらペン書きオシログラフによる
記録を開始する。１分後に試料を注入し、４分間記録を
とる。記録が終了したら標本をクレブス液でベースライ
ンが安定化するまで洗浄する。３０〜５０分後にペン書
きオシログラフによる記録を再開する。結果は下記第４
表のとおりであった。

第４表　気管支拡張作用 一般式１の化合物投与により気管支平滑筋が弛緩するこ
とが判明した。即ち、式１の化合物は気管支拡張作用の
あることが明らかである。

以Ｊ、：　（１）〜（４）の薬理試験の結果より、一般
式１の化合物はサイクリック＾肝依存型のすぐれた強心
作用を有することが判明した。即ち、一般式１で表わさ
れる化合物は心拍数の著しい増大を生じることなく、心
筋収縮ツノを選択的に増大させることか判明した。

一般式Ｉの化合物の急性毒性について、リッチフィール
ドーウィルコクラン法（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、ＥＸｐＴｈｅ
ｒ−第９６巻９９頁（１９４９年）記載〕により６週令
のｄｄＹ系維系中マウス重１９〜２４ｇ）を使用し、尾
静脈内投与により測定した。結果は下記第５表のとおり
であった。

第５表　急性毒性試験結果 以上述べた如く、本発明の新規１．４−チアジン誘導体
は文献未知の化合物であり、サイクリックＡＭＰ依存型
の強心作用を有し、心拍数の著しい増大を生ずることな
く心筋収縮力を選択的に増大させ、叉ｅ性毒性も低いこ
とがら、心１１疾患、特に心不全の治療又は予防処置に
有用である。

更に、本発明の新規１，４−チアジン誘導体の製造法は
比較的入手の容易な出発化合物を用い、比較的簡単な操
作により収率よく製造できるので、工業的製造法として
優れている。

次に発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

又、Ｍ、ｌＩ定は以下の装置等を使用した。融点（ＭＰ
−１型）〔ヤマト科学製〕、元素分析（ＭＴ−２型）〔
柳本製作所製］、質量分析ＣＭ−６０型）・赤外吸収（
ＩＲ）　（２６０−１０型）〔いずれも日立製作剛製〕
、核磁気共鳴（ＮＭＲ）　（ＦＸ−２７０型）〔日本電
子製〕、マグヌス装置〔夏目製作剛製〕、ペン書きオシ
ロタラフ（Ｗｌ・６８０Ｇ型）・ＦＤピックアップ・ひ
ずみ圧ツノ用アンプ（ＡＰ−６００Ｇ型）〔いずれも日
本光電製〕、アグリｊメーター〔二光バイオサイエンス
製〕実施例１ （１）中間化合物：５−メチル−６４１−（２，２，２
−１−リクロロエトキシカルボニル）−４−ジヒドロピ
リジニル〕・２／／４．４−チアジン−３（４／／）−
オンの製造 ５−メチル−２／／・１．４−チアジン−３（４１１）
−オン１．５ｇを無水ピリジン２０ｍ１ｌ中に溶かし氷
水南下２．２．２−　トリクロロエチルクロロホルメー
ト２．８ｇを滴下し、周囲温度に戻し、３時間攪拌した
。減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにより抽出
し、抽出液を２規定塩酸、水でｌ１ｆｆｉ次洗浄しｌ１
ｔｉ酷マグネシウムにより乾燥し、減圧ＴＰａ媒を留去
した。残渣にエーテルを加え結晶化させ枦取して得た褐
色固体を１占性炭とともにエタノールから再結晶して淡
黄色間Ｊ１状晶の題記化合物１．＋ｓ　（収率３１，５
％）を得た。

融　点　１５８〜１６０　°Ｃ 元素分析仙　Ｃ１゜Ｈ，，０，Ｎ、ＳＣＱ。として旧算
ｒ＋＋ｉ　：　Ｃ＝４０．６９　）１＝３．４１　Ｎ＝
７．２９　（％）実測ｆ＋ｆｊ　：　Ｃ＝４０．６２８
＝３−３７　Ｎ＝７．０２　Ｃ％）質量分析スペクトル
　阿＋３８２ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル （ＣＤＣＱ、　、　ＴＭ！’ｉ　、　δ）　：　１．９
８６（３８，ｓ）、３．２２９（２Ｈ，ｓ）、４．１６
１（ＩＨ，ｍ）、４　、８００（４Ｈ、ｍ）、６．９７
０（２Ｈ，ｄ）、７．２６４（ＩＨ，ｂ）赤外吸収（Ｉ
Ｒ）スペクト／ｌ／　ｖ”　（ａｎ　−’　）３２００
、３１００、１７２０、１６７０、１６３０（ｉ）５−
メチル−６・（４−ピリジニル）−２／／−１，４−チ
アジン−３（４／／）−オンの製造 （八）５−メチル−６−（１４２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−４−ジヒドロピリジニル〕−２
／／−１，４−チアジン−３（４／／）−オン２．１４
ｇとイオウ菫１０．７ｇを乳鉢で良く混合し、１４０°
Ｃで１．５時間加熱攪拌した。周囲ず品度迄冷却後得ら
れた固体を′すり潰し、ソックスレー抽出器を用いメタ
ノール抽出した。減圧下メタノールを留去し、残渣を２
規定塩酸５０威に溶かし不溶物を除去し／ｐ？（Ｑを２
規定水酸化ナトリウム水Ｗ液でｐＨ７，２とした。析出
した沈殿物を炉取し、？）１掖をクロロホルムで抽出（
２０１１１Ｑ　ｘ５）蒸発乾固し、得られた固体を先の
固体と合わせイソプロピルアルコールから再結晶して淡
黄色板状晶の題記化合物を０．８８ｇ（収率７６．５％
）得た。

融　点：１８７〜１８８．５°Ｃ（分解）元素分析ｆ市
、　Ｃ，、Ｌ。）１．Ｏ５として＝１算ｆ山、　Ｃ＝５
８．２２８＝４．８８　Ｎ＝１１．５８怪）実測値、　
Ｃ＝５８．４８　）１＝４．９９　）ｌ−１３，５３／
％）質量分析スペクトル：　Ｍ＋２０６ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ駐。、　ＴＭＳ、δ）＝２．
０５６（３Ｈ，ｓ）、３．４３７（２Ｈ，ｓ）、７．２
８０（２Ｈ，ｄ）、８．６１０（２Ｈ，ｄ）、８．７０
０（ＩＨ，５） ＩＲスペクトルｖＫＢｒ（ａｎ　−’　）　：３２００
．３０５０．１６８０．１５８０（Ｂ）５・メチル−６
−［１−（２，２，２−１−リクロロエトキシカルボニ
ル）−４−ジヒドロピリジニル〕−２／／−１，４−チ
アジン−３（４１１）−オンＩｇをキＩＷ１４ｍ（Ｌに
溶かし、ａ鉛末Ｌ７ｇを加え、周囲温度下で３時間攪′
拌した。濾過により不溶物を除去し、ｆｐ液を蒸発乾固
し、残渣を水３０−に溶かした。１規定水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７，０とし、クロロホルム可溶分を抽出した（
この抽出操作の際エマルジョンとなるが°°アビセル”
等の濾過助材とともに濾過すると操作が容易となる）。

ｆＩｖＪマグネシウムにより乾燥後クロロホルムを留去
し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（メル
ク ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ＊ｓ４ｔ：　ｌ　ｍ、
クロロホルム−メタノール２０：１）により精製し、５
−メチル−６−（４−ピリジニル）−２＃−１，４−チ
アジン−３（４＃）−オン２０ｍｇを１′ｇだ。物性は
前記のとおりであった。

一方ｎｆＪ記りロロホルム抽出後の水層を１規定水酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ１２，５とし、クロロホルムで
抽出（５０ｍＱｘ３）　Ｌ、硫市マグネシウムで乾８１
＆クロロホルムを留去し、残渣をエーテルで洗浄し、枦
取すると淡黄色粉末の５−メチル・６−（４−ピペリジ
ニル）−２ｌｌ−１，４−チアジン−３（４／／）オン
が２００ｍｇ得られた。

融　点：１８０〜１９５°Ｃ（分解） 范素分析ｆ１θ：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、ＯＳとしてｌｌ算
（ａ　：　Ｃ＝５６．８４１（＝７．１６　Ｎ＝１３．
２６／％）実測的、　Ｃ＝５７．０５１（＝７．４０　
Ｎ＝１３．１（Ｘ％Ｊ質犠分析スペクトル・阿÷２１２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＤ、、丁ＭＳ　、δ）。

１．６５ｒ５）１　、　ｍ）、１１−９７（３、ｓ）、
２．６０（３Ｈ、ｍ）、３．１５（４Ｈ、５ａｔ）、８
．２５（ＩＨ、５） ＩＲスペクトルシＫＢｒ（ａｎ”）： ３３００．３２００．３０５０．１６８０．１６４００
の５−メチル−６−（４−ピリジニル）−２ＩＩ　４．
４−チアジン・３ｒ４／／）−オンのｐ・トルエンスル
ホンｍ塩の製造 ５−メチル−６−（４−ピリジニル）−２１／−１，４
−チアジン−３（４／／）、オン０．８８ＪＩをメタ／
　−ル３０＋ｎ（１中に溶かしＰｉミルエンスルホン（
１水和物）した。減圧上溶媒を留去し、残渣をエタノー
ルから再結晶し黄色微細針状結晶の題記化合物をＩｇ（
収率６２．５％）得た。

融　点：２０４〜２０６°Ｃ（分解） 元素分析値・Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０４Ｓつとして計算値：
　Ｃ＝５３．９４　Ｎ＝４．７９　Ｎ＝７．４０（％）
実測Ｍ＃　：　Ｃ＝５３．７０　Ｎ＝４．８６　Ｎ−７
，１６ｒ％）ＮＭＲスペクトル（０１１１５０−ｄ、　
、　ＴＭ！Ｉｆ　、ｃｔ　）：２．０９４（３Ｈ，ｓ）
、２．２９１（３Ｈ，ｓ）、３．４９５（２Ｈ，ｓ）、
７．１２０（２Ｈ，ｄ）、７　、４８０（２Ｂ　、　ｄ
）、７．９５５（２Ｈ，ｄ）、８．８００（２Ｈ，ｄ）
、１０．３８３（ＩＨ、５） ＩＲスペクトルシＫＢ′ｒ（ｑ−゛） ３１７０．３０５０．１６７０．１６３０（ｓｈ）、１
５８０実施例２ （ｉ）中間化合物＝４．５−ジメチル−６−［１−（２
，２，２−）リクロロエトキシカルボニル）−４−ジヒ
ドロピリジニルＬ２　ｌｌ−１，４−チアジン−３（４
＃）−オンの製造 ｉｆ−：ノｓｌＡロｄ＋−Ｑｌｌ−ＩＪ−＄７Ｓ５−ノ
ーｑ（ｉｎ）−オン０．４２ｇと２．２．２−　）リク
ロロエチルクロロホルメ−１□０．７Ａとをピリジン８
献中でＯＩＩ記実施例１　（１）と同様に処理し油状物
質の題記化合物を（１３８ｇ（収率３２．５％）得た。

り１量分析スペクトル　Ｍ＋３９６ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ、　、　Ｔｌｌｌ５、δ）
２．０９６Ｃ３Ｈ，ｓ）、３．２８Ｈ３＋＋、Ｓ）、３
４ｏ５（２１１、ｓ）、４．］、５５（ＩＨ，ｍ）、４
．８００（４Ｎ１ｍ〕、６．９８０（２Ｈ１ｄ） ＩＲスペクトルν、ａ、（ａｎ　’） １７２０．１６９０．１６６０ （ｉｉ）　４　、５−ジメチル−６・（４−ピリジニル
）−２ＩＩ　−１，４−チアジン−３（４／／）−オン
の製造 ４．５−ジメチル−６−Ｃ１−（２，２，２−）リクロ
ロエトキシ力ルボニル）−４・ジヒドロピリジニル〕２
　ｉｉ　−１，４−チアジン−３（４／／　）−オン０
−３８ｇをギ酸５ｍＱに溶かし、亜鉛末１．９ｇを加え
、周囲温度−Ｆで２時間攪拌した。か過により亜鉛末を
除去し減圧下ギ幣を留太し残渣を水に溶がし１規定水酸
化ナトリウムで中和した。酢酸エチルで抽出しく５０ｄ
Ｘ６）硫酸マグネシウムにより乾燥し、酢酸エチルを留
去し油状物を得た。シリカゲルカラムクロマト（ワコー
ゲルＣ−２００、クロロホルム−メタノール２０：１）
により分霞１精製し淡黄色粉末の題記化合物を３０ｍｇ
　（収率１４．３％）得た。

融　；ｙｘ　：　１３９〜１４０　”０元素分析仙：　
Ｃ，、Ｈ，２Ｎ、Ｏ９として計１９：　（＋！ｉ　；　
Ｃ＝５９．９８８＝５．４９　Ｎ＝１２．７２　（％　
）裏布１Ｈ１１ｊ：Ｃ＝５９−７０Ｍ＝５．３５Ｎ＝１
２．４０Ｃ％）Ｑｉｉ）４　、５−ジメチル−６−（４
−ピリジニル）−２ＩＩ　−１，４−チアジン、３（４
／／）−オンのｌ）ルエンスルホン酸塩の製造 ４．５−ジメチル−６−（４−ピリジニル）−２／／−
１，４チアジン−３（４／／）−オン３０ｍｇ、　ｌ）
ルエンスルホン酸３１．１ｍｇをメタノール２ｍＱ中に
加え実施例１０のと同様に処理し、題記化合物３０ｍ５
（収率５６，３％）を得た。

融　点・１６９〜１７０　°Ｃ 元素分析仙：　Ｃ，、Ｈ，。Ｎ、Ｏ，Ｓ、として、１ｔ
３ｅ、（＋ｆｊ　：　Ｃ＝５７．７３　Ｈ＝４−８５　
Ｎ＝７．４８ｒ％）’ｊｉ　７１ｔｌｌ仙、　Ｃ＝５７
．２０１１＝４．９１１１＝７．３５（％）１３、−１
″ｆ　出　１頚　入 金　桑　に　業　株　式　台　汁 特訂出１ｆ＋ｆｉ人代理人 手　続　補　正　、ｑ　（自発） 昭和５９年９月６（］ 昭イ１１５８年　特　訂　１９１１　第１７０８６２号
２発明の名称 新規１，４−チアジン誘導体とその製造法３袖］１、を
する者 髄１コ′「出Ｉｆ！１１人 東京都中央区「１本橋室町３１’目１？Ｆｉ地庁　蘂　
１：　業　株　式　合　判 ４代　理　人 東京ｆｌｌ！千代１１１区内神［１１三丁目５番３冒矢
ｌ矢第二ビル ５袖１１のり、ｊ象 明細シＩＳの発明の詳細な説明の欄 （１）第８頁第８行における １溶媒中で攪１１：　Ｊ を １溶媒中で３０分以上、好ましくは２〜３時間攪Ｊ’ｌ
！　」 と補ｉＥする。

（２）第９貞第７行における １である。１ を １であるが、ジメチルボルムアミド、ジメナルスルホキ
シド等を用いてもよい。」と袖１１・する。

（３）第９頁第１３行における １できる。なおｊ を １できる。或はシリカゲルを用いたカラムクロマトクラ
フィー又は薄層クロマトグラフィーで行ってもよい。こ
のＷｍいるシリカゲルとしては、カラムクロマトグラフ
ィーの場合は１００〜２００メツシユのもの例えばワコ
ーゲルＣ−２００（和光純薬製〕ｈ層クロマトグラフィ
ーの場合は、　２５４ｎｍで蛍光を発する細孔径平均６
０Ａのもの例えばメルクＴＬＣプレートシリカゲル６０
Ｆ、、、　（米メルク社製）が好ましい。なおＩ α〕第１０貞第１６行における ［温度で攪拌［ を ［温度で３０分以上、好ましくは２〜３時間擢打１ と補正する。

（５）第１１頁における化学反応式を下記の如く補ｌ卜
する。

」 （６）第１８頁末行と第１９頁第１行との間に下記の字
句を補充する。

１（５）乳頭筋収縮作用は医薬品開発基礎講沖■桑理試
験法（中）５３５頁（１９７１年）記載の方法により試
！験した。即ち、曲ネコ（体重約３．５ｋｇ）をエーテ
ル・クロロホルム混合ガスにて麻酔し、心臓を 摘出してクレブス液中で右心室乳頭筋 を取り出した。

乳頭筋を３０±１°Ｃのマグヌス槽中に懸吊し等尺性収
縮をＦＤピックアップと直結したひずみ圧力用アンプを
介しペ ン一：きオシログラフで記録した。

刺激電極はＡｘ−ＡｇＣＱとし、乳頭筋の対側に各々接
触させ、電気刺／ｌＩ装置と直結したアイソレーター（
ＭＳＥ−ＪＭ）を介し、刺激電圧６ｖ、刺激時間Ｑ、５
ｍ５ｅｃ、刺／ｉ！Ｉ頻度２（１，Ｐｓの条件下で通電
刺激した。

栄養液はクレブスーペンゼライト液 とし常時０２ガスを通気した。結果は第５表のとおりで
あった。

第５表　乳頭筋収縮作用 一般式１の化合物投与により、乳頭 筋の収縮力が増大することが判明した。

父、その作用は公知の心筋収縮作用を イＪするアムリノンと同等量ｊ：であった。

Ｃ６〕　生体付心臓心室筋収縮作用は医蘂品開発ノみ碍
講座Ｖ薬理試験法（中）５４４頁（１９７１年）記載の
方法により試験した。

即ち、Ｍ［雑犬（体重１２〜１４ｋｇ）をベントバルヒ
タール・すｌ・リウム（４０ｍｇ／ｋｇ。

ｉｐ）麻耐し、陽圧人工呼吸１ζで胸部ｉＥ中線切開し
開胸した。

心のう膜を切開し、ハンモックを作 製、左心室表面の心筋走向に沿ってウ オルトン−プロプイエ（Ｗａｌｔｏｎ−Ｂｒｏｄｉｅ）
シ（リストレインゲージを取り付け、ひずみ圧力用アン
プを介しペンｐξきオシロタラフにて記録した。

心拍動への影響は、心収縮力曲線よ り分時拍動数を算出し比較した。

なお、試オ（は後肢静脈より３２０ＡＬｇ／ｋｇ／分の
８１１合で２０分間持続注入した。

結果１．３第６表のとおりであった。

２＋１６表　生体位心臓心室筋収縮作用一般式Ｉの化合
物膜グ、により、心室 筋収縮力は増大するが、心拍数はあま りＪ“し進じないことかｅｌｌ明した。又、その作用は
公知の心筋収縮作用をもつア ムリノンと心拍数のｆｃＭに関しては同程度であるが、
心室筋収縮力は著しく 増大することか判明した。

（７）　＋１ｎ圧・心拍数に対する作用は医薬品開発基
礎講座Ｖ・薬理試験法（中）４６８貞（１９７１年）記
載の方法により試験した。即ち、維ウィスター系ラット
（体 止約３５０ｎ）を用い、薬物投グ、に先立ちプロタラマ
ブル・ラット尾動脈圧心拍 数記′Ｎ装置で血Ｉｆ・分時心拍数を測定し、０時のｆ
１θとした。

測定は、薬物投与後１時間間隔とし、 ｏ　ｏＩ；の而ＨＥ・心拍数ｆ市より増加率を算出した
。なお、試料はいずれも経］コで２５ｍｇ／ｋｇ体ｍ投
学した。結果は第７表に小ずとおりである。

第７表　血圧・心拍数に対する作用 一般式ｌの化合物投与により、血圧 はｌｉｉ　ｌ：　シ、心拍数は若干増大することか′Ｐ
１１明した。父、その作用は公知のテオフィリン、ミル
リノンと比べて心拍 数のＪ゛〔進が少ないことが判明した。Ｊ（７）第１９
頁第１行における １（１）〜（４）の」 を １（１）〜〔７〕の」 と補ｉＥする。

（８）第１９貞第１１行乃至第１２行における「第５表
」 を ［第８表］ と補１１二する。

（９）第１９頁における ］　第５表　急性毒性試験結果 を ［ｖＳ８表　急性毒性試験結果 ＋）０）第２０頁第１０行乃至第１８行における１　又
、測定は・・・・製〕」 を削除する。

（１１）第２１頁第１行における ［）−４−ジヒドロビリジ」 を ｒ　）−１，４−ジヒドロ−４−ビリジＪと補１１（す
る。

（１２１第２２貞第１０行における １）−４−ジヒドロピリジＪ を １　）−１，４−ジヒドロ−４−ビリジ］と袖ＩＩ：、
する。

（１３）第２３頁第１７行における １）−４−ジヒドロピリジＪ を ｉ’）−１，４−ジヒドロ−４−ビリジ」ど袖ＩＦする
。

（１４１第２４貞第９行乃至第１１行における１グラフ
イー（・・・・２ｏ１）に１ １グラフイー〔メルクＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ
、、、　（細孔径平均６０Ａ　、　！光剤Ｚｎ、ＳｉＯ
，／Ｍｎ）：２０ｘ２０１ｆｆｎ、厚さ１ｒ、米メルク
社製、展開溶媒：クロロホルム−メタノール２０”１〕
に」 と補正する。

（１５１第２６頁第１４行と第１５行との間に下記の字
句を補充する。

「６ψ５−メチル−６−（４−ピリジニル）　−２／／
−１，４−チアジン−３（４／／）−オンの塩酌塩の製
造 ５−メチル−６−（４−ピリジニル）−２ｎ−１，４−
チアジン−３（４７／）−オン５ｓをメタノール５０昨
９に溶かし、周囲温度下、攪！１′シながら１２規定ｋ
Ｍ　ｍ　ヲ４　ｍＱ　ｍ下Ｌ、更に攪拌を１時間続けた
。減圧上溶媒 を留去し残渣にテトラヒドロフラン ２００　ｍＱを加えしばらく攪拌した後、結晶をか取し
た。エタノールからの再結 晶により、偵色側状晶の題記化合物を ４．６Ｊｌ　（収率７８％）得た。

融　点：２５０°Ｃ＜（分解） （ｖ）５−メチル−６−（４−ピリジニル’Ｉ　−２／
／−１，４−チアジン−３（４／／）−オンの硫甫塩の
製造 ５−メチル−６−（４−ピリジニル）−２ｔｉ−１，４
−チアジン−３（４／／）−オン１ｇをメタノール１０
０ｎ（ｌに溶かし、周囲温度下、攪Ｊ１゛シながら３６
規定硫酸を０．４ｍＱｆｆａ下し、更に攪拌を１時間続
けた。以下、１１１１記実施例ＩＧｖｌと同様に処理し
、黄色針状晶の題記化合物を０．９５ｇ（収率７７％）
得た。

融　点　２４２〜２４３°Ｃ（分解）」（１６）第２６
頁第１７行乃全第１８行における（）−４−ジヒド・・
・・オン１ を ｒ　）−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル〕−２ｔｉ
−１，４−チアジン−３−オン」 と補正する。

（１η第２６頁第２０行における ｒ−３（４／／）−Ｊ を −３−１ と補正する。

（１８）第２７頁第１５行における ｒ　１　（１）と」 を ｒ　１　（ｉ）と１ と袖ＩＦする。

（１第２７貞第１３行における １’−３（４１１）−オン」 を １−３−オン」 と補１１−する。

（２０）第２７頁第１５行乃至第１６行における〔〕−
〕４−ジヒド・・・−オン」 を １’）−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル］−２／／
−１．４−チアジン−３−オンｊ ど袖１１する。

（２］）第２８貞第３行乃至第５行における１クロマト
（・・・・にょリノ を ［クロマトクラフィーｒワコーゲルＣ−２００（１００
〜２００メツシユ）、和光糾薬製、展開溶媒　クロロボ
ルム−メタノール２０：１）により１ と袖ｊ［する。

（２２１第２８貞第１２行及び第１５行における１’−
３（４／／）−オン１ を １−３−オン」 と補正する。

（２３）第２９頁第２行の吹に下記の字句を補充する。

１−　実施例３ （１）中間化合物：５−メチル−６−［１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−メチル−１
，４・ジヒドロ−４−ピリジニルクー２／／−１，４−
チアジン、３（４／／）−オンの製造 ５−メチル−２７／−１，４−チアジン−３（４／／）
−オン０．５ｇと２．２．２６＋−リクロロエチルクロ
ロホルメ−１・２．０５ｘ及び３−メチルビリジンを、
１１１ノ記実施例１（１）と同様に処理し、乳白色結晶
の題記化合物を ０．２５ｇ（収率１６．０％）得た。

融　点　１４９〜１５２　’Ｏ Ｎｌ’ｌＲスペクトル（ＣＤＣＱ、　、　ＴＭＳ　、δ
）１．６５（３）１　、　ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）
、３．２１（２Ｈ、ｄ）、４．０２（ＩＨ、ｄ）、４．
７４−Ｃ９６（３Ｈ，屈）、６．８０（ＩＩＩ　、　ｄ
）、６．９８（１）１　、　ｄ）、８．０４（ＩＨ、５
）ＩＲスペク）・ル＋ｒ”　（ｃｍ　−’　）３１９０
．３０７０．２９３０．１７２０．１６７０．１６３０
、１３８０、１３２０ （ｉｉ）　５−メチル−６−（３−メチル−４−ピリジ
ニル）−２ｕ・１．４−チアジン−３（４／／）−オン
の製′、佑 ５−メチル−６・（１−（２，２，２−）リクロロエト
キシ力ルボニル〕・３−メチル−１，４−ジヒドロ−４
−ピリジニル）　−２／／−１，４−チアジン−３（４
／／）−オン２５０ｍｇとイオウｊｉ’１１２５ｍｇを
２ｍ１ｌのジメチルホルムアミド中に溶解し、　１６０
°Ｃで１時間加熱攪４°１゛シた。誠圧下ジメチルホル
ムアミドを留去し、残渣を２規定ルー２０ｍ１ｌに溶か
し不溶物を除去しか液を２規定水酷 化ナトリウム水？１Ｉｆ（ＱでｐＨ７，２とした。

析出した沈殿物をか取し、′／ｆ３液をクロロホルムで
抽出（１０ｍＱＸ５）　シた。溶媒をＷｌ人して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトクラフィー（ワコー
ゲ ルＣ−２００、展開溶媒、クロロホルム−メタノール２
０１）により精製し、淡祐色の題記化合物を１１８ｍｎ
（収率８６，３％）ｒ４だ。

１５１１上　点、１８５〜１８７℃ ＮＭＲスペクトル（ＣｏＣＱ、　、　ＴＭＳ　、δ）１
．７８（３）１　、ｓ）、２．３１．（３）１　、ｓ）
、３．４４（２）１　、ｓ）、７．０９（ＩＨ、ｄ）、
８．４４（ＩＨ、ｄ）、８．５１（ＩＨ、ｓ）、８．５
８（ＩＨ，５） ＩＲスペクトルｖＫＢｒ（ｃｍ”） ３０４０．２８５０、１６７０、１６３０、１５９０、
３３０ 以上の測定においては以下の装置等を 使用した。融点（ＭＰ−１型）〔ヤマト科学製〕、元素
分析（Ｍ丁−２型〕　ｒ柳本製作剛製〕、質用分析（ト
ロ０型）・赤外吸収（ＩＲ）　（２６０−１ｏ巧’Ｉ）
（いずれも］」〜χ製作所製〕剛製磁気共１県（ＩＩＭ
Ｒ）　（ＦＸ−２７０型）〔日本電子製〕、マグヌス装
置〔夏ｌ：ＩｖＡ作所製〕、ペン占きオシロタラフ（Ｗ
ｌ、６８０Ｇ型）・ＦＤピックアップ”・ひずみ圧力用
アンプ（ＡＰ−６００（４ｐ　）　［いずれも１」本光
電製〕、アイソレ−ター〔１光バイオサイエンス製〕、
電気刺激−裟ｉｉ’ｉ　（ＭＳＥ−３Ｒ型）〔Ｉ］本光
電製〕、アイソレーター（阿ＳＥ−ＪＭ型）〔１」本光
電製〕、ストレインゲージ〔日本光電製〕、心拍数記録
装置（ＰＳ−１００型）【日本光電製〕」以」二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式Ｉ １ １式中、Ｒ１、Ｒ□Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基
   を示す） で表わされる新規１．４−チアジン誘導体技び薬理学的
   に許容される酸付加塩。 ２）一般式１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７は水素原子又は低級アの新規
   １，４−チアジン誘導体の製造法【こおし）て、−Ｑｌ
   、式■の化合物と一般式へ−Ｘ′のイし合物をピリジニ
   ル基を有する化合物の溶媒中で反トシさせ一般式１の化
   合物を得、 ■　・−五 次いで、一般式■の化合物にイオウを力１１１ＦＷ条件
   下反応させることを特徴とする新規１．４−チアジン誘
   導体の製造法。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｏ、Ａはｎｉｌ記と同じ意味を
   示す） ３〕　一般式Ａ−Ｘ’の化合物が２．２．２−トリクロ
   ロエチルクロロホルメートである特許請求の範囲第２項
   記載の新規１，４・チアジン誘導体の製造法。 ４）加温温度が１２０〜１６０　’Ｏである特許請求の
   範囲第２項又は第３更記載の新規１．４−チアジン誘導
   体の製造法。 ５）一般式１ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｏは水素原子又は低級アルキル
   基を示す） の新規１．４−チアジン誘導体の製造法において、一般
   式ＩＤの化合物と一般式Ａ−Ｘの化合物をピリジニル基
   を有する化合物の溶媒中で反応させ一般式■の化合物を
   得、 式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ８はｎ＋Ｊ記と同じ意味を示し、
   ＡはＣＸ＋Ｈ，＋−ＣＨ，−０−Ｃ− δ （Ｘはハロゲン原子、ｎ＝ｌ〜３） ＸはＸと同−又は異なるハロゲン原 子を示す 次いで、一般式ｎの化合物を亜鉛とカルボン酸から成る
   溶液系中で攪拌することを特徴とする新規１，４−チア
   ジン誘導体の製造法。 式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ，、Ａはｎｉｊ記と同じ意味を示
   し、 Ｒ′は水素原子又は低級アルキル基 を示す ６）一般式Ａ−Ｘ’の化合物が２．２．２−　トリクロ
   ロエチルクロロホルメートである特許請求の範囲第５項
   記載の新規１，４−チアジン誘導体の製造法。 ７）カルボン酸がギ酸である特許請求の範囲第５項又は
   第６項記載の新規１．４−チアジン誘導体の製造法。