JPH0121830B2 - - Google Patents
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- JPH0121830B2 JPH0121830B2 JP58170862A JP17086283A JPH0121830B2 JP H0121830 B2 JPH0121830 B2 JP H0121830B2 JP 58170862 A JP58170862 A JP 58170862A JP 17086283 A JP17086283 A JP 17086283A JP H0121830 B2 JPH0121830 B2 JP H0121830B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式
（式中、R1，R2，R3は水素原子又は低級アル
キル基を示す） で表わされる新規１，４―チアジン誘導体及び薬
理学的に許容される酸付加塩とその製造法に関す
る。 チアジン誘導体の合成法としては、ジヤーナル
オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエテ
イ〔Journal of the American Chemicacl
Society）第70巻3517頁（1948）等のチオグリコ
ールアミド誘導体から合成する方法、特公昭42―
16630等のトリサイクリツク化合物から合成する
方法、特公昭45―29182等のチアゾリウム化合物
から合成する方法等が知られているが、６位にピ
リジニル基を有する１，４―チアジン誘導体の合
成にはさらに改善する必要がある。 又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心
臓血管系に作用を及ぼすことが特開昭52―48675、
ジヤーナル オブ メデイシナル ケミストリー
〔Journal of Medicinal Chemistry）第17巻273
頁（1974）、特開昭57―109771等に開示されてい
るが、チアジン誘導体が強心作用を有するという
報告はない。 本発明者らは鋭意研究の結果、強心作用を有す
る新規チアジン誘導体を合成することに成功し、
本発明を完成した。即ち、本発明は６位にピリジ
ニル基を有する新規チアジン誘導体とその製造法
にかかるものである。 新規１，４―チアジン誘導体である一般式の
化合物は以下の方法により製造される。 一般式の公知１，４―チアジン誘導体と一般
式Ａ―X′ 〔Ａは
キル基を示す） で表わされる新規１，４―チアジン誘導体及び薬
理学的に許容される酸付加塩とその製造法に関す
る。 チアジン誘導体の合成法としては、ジヤーナル
オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエテ
イ〔Journal of the American Chemicacl
Society）第70巻3517頁（1948）等のチオグリコ
ールアミド誘導体から合成する方法、特公昭42―
16630等のトリサイクリツク化合物から合成する
方法、特公昭45―29182等のチアゾリウム化合物
から合成する方法等が知られているが、６位にピ
リジニル基を有する１，４―チアジン誘導体の合
成にはさらに改善する必要がある。 又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心
臓血管系に作用を及ぼすことが特開昭52―48675、
ジヤーナル オブ メデイシナル ケミストリー
〔Journal of Medicinal Chemistry）第17巻273
頁（1974）、特開昭57―109771等に開示されてい
るが、チアジン誘導体が強心作用を有するという
報告はない。 本発明者らは鋭意研究の結果、強心作用を有す
る新規チアジン誘導体を合成することに成功し、
本発明を完成した。即ち、本発明は６位にピリジ
ニル基を有する新規チアジン誘導体とその製造法
にかかるものである。 新規１，４―チアジン誘導体である一般式の
化合物は以下の方法により製造される。 一般式の公知１，４―チアジン誘導体と一般
式Ａ―X′ 〔Ａは
【式】
（Ｘはハロゲン原子、ｎ＝１〜３）
X′はＸと同一又は異なるハロゲン原子を示す〕
の公知化合物をピリジニル基を有する公知化合物
例えばピリジン、β―ピコリン、α―ピコリン等
の溶媒中で反応させると、新規１，４―チアジン
誘導体である一般式の化合物が得られる。 （式中、R1，R2，R3，Ａ，X′は前記と同じ意
味を示す） この反応は常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モ
ルの一般式の化合物と一般式Ａ―X′の化合物
をピリジニル基を有する化合物溶媒中で30分以
上、好ましくは２〜３時間撹拌するだけで完了す
る。 次いで、一般式の化合物とイオウを加温条件
下反応させれば、目的とする新規１，４―チアジ
ン誘導体である一般式の化合物が得られる。 （式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示す） この反応は、一般式の化合物とその５倍量程
度のイオウをよくすりつぶし、120〜160℃で0.5
〜８時間、好ましくは140℃位で１時間加温する
だけで反応は十分進行し、溶媒は不要であるβ
−、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等を用いてもよい。 一般式、一般式の化合物の精製は、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトン等のケトン類、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル等のカル
ボン酸エステル等による再結晶法で行なうことが
できる。或はシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイー又は薄層クロマトグラフイーで行つて
もよい。この際用いるシリカゲルとしては、カラ
ムクロマトグラフイーの場合は100〜200メツシユ
のもの例えばワコーゲルＣ―200（和光純薬製）薄
層クロマトグラフイーの場合は、254nmで螢光を
発する細孔径平均60Aのもの例えばメルクTLCプ
レートシリカゲル60F254（米メルク社製）が好ま
しい。なお、一般式の化合物の精製は行なわず
に次の反応に利用してもよい。 出発物質である一般式の公知１，４―チアジ
ン誘導体は以下の方法で製造できる。 一般式において、R1が水素原子である場合
は、ソコル（H.Sokol）等：「J.Am.Chem.Soc.」
第70巻3517頁（1948年）、ジヨンソン（C.R.
Johnson）等：「J.Hetero.Chem.」第６巻247〜
249頁（1969年）、ラオ（G.V.Rao）等：
「Synthesis」136頁（1972年）、等に開示のある方
法で製造できる。 又、R1が低級アルキル基である場合は、スチ
ーブンス（G.D.Stevens）等：「J.Am.Chem.
Soc.」第80巻5198頁（1958年）、北條（M.Hojo）
等：「Synthesis」272頁（1979年）、等に開示のあ
る方法で製造できる。 一般式Ａ―X′の化合物はＸ，X′が塩素原子、
ｎ＝３で表わされる２，２，２―トリクロロエチ
ルクロロホルメートが反応系の状況（進行速度、
解離のしやすさ等）、入手しやすい等を勘案する
と特に好ましい。 又、一般式の化合物は、一般式の化合物を
過剰の亜鉛とギ酸、酢酸等のカルボン酸から成る
溶液系中で常圧、周囲温度で30分以上、好ましく
は２〜３時間撹拌撹拌する方法でも製造できる。
但し、この方法は６位がピペリジニル基で置換し
た新規１，４―チアジン誘導体も副生するので分
離する必要がある。 〔式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示し、 R′は水素原子又は低級アルキル基を示す〕 なお、この反応に用いるカルボン酸はギ酸が好
ましく、副生成物である６位がピペリジニル基で
置換した１，４―チアジン誘導体も弱い強心作用
を有する。 一般式の化合物は適当な酸により、薬理学的
に許容される酸付加塩に変換できる。 適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或は有機酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルフアミン酸、サリチル酸、ｐ―アミノサリチル
酸、２―フエノキシ安息香酸、２―アセトキシ安
息香酸および同様な酸が用いられる。 次に、一般式の化合物の薬理効果を説明す
る。 （式中、R1，R2，R3は前記と同じ意味を示す） (1) 心筋収縮作用はマクロード〔L.J.Mcleod：
「Pharmacocogical Experiments on Intact
Preparations」112〜115頁（1970年）〕の方法
により試験した。即ち、７週令のハートレイ系
雄モルモツト（体重約350ｇ）を断頭屠殺後、
直ちに心臓を摘出し、ロツク液（塩化ナトリウ
ム9.0ｇ、塩化カリウム0.25ｇ、塩化カルシウ
ム0.15ｇ、ブドウ糖1.0ｇに注射用蒸留水を加
え全量1000mlとしたもの）中で心房以外の組織
を除去する。心房の両端を木綿糸で結び、一端
はマグヌス槽に固定し、他端をFDピツクアツ
プに結ぶ。マグヌス槽は30℃±１℃となる様に
し酸素ガスを通気する。心筋の律動と収縮が一
定となつたら、ペン書きオシログラフによる記
録を開始する。１分後に試料を注入し、２分間
記録をとる。記録が終了したら心房標本をロツ
ク液で心筋の律動と収縮が一定となるまで洗
う。15分後に、ペン書きオシログラフによる記
録を再開する。結果は下記第１表のとおりであ
つた。
例えばピリジン、β―ピコリン、α―ピコリン等
の溶媒中で反応させると、新規１，４―チアジン
誘導体である一般式の化合物が得られる。 （式中、R1，R2，R3，Ａ，X′は前記と同じ意
味を示す） この反応は常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モ
ルの一般式の化合物と一般式Ａ―X′の化合物
をピリジニル基を有する化合物溶媒中で30分以
上、好ましくは２〜３時間撹拌するだけで完了す
る。 次いで、一般式の化合物とイオウを加温条件
下反応させれば、目的とする新規１，４―チアジ
ン誘導体である一般式の化合物が得られる。 （式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示す） この反応は、一般式の化合物とその５倍量程
度のイオウをよくすりつぶし、120〜160℃で0.5
〜８時間、好ましくは140℃位で１時間加温する
だけで反応は十分進行し、溶媒は不要であるβ
−、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等を用いてもよい。 一般式、一般式の化合物の精製は、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトン等のケトン類、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素、酢酸エチル等のカル
ボン酸エステル等による再結晶法で行なうことが
できる。或はシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフイー又は薄層クロマトグラフイーで行つて
もよい。この際用いるシリカゲルとしては、カラ
ムクロマトグラフイーの場合は100〜200メツシユ
のもの例えばワコーゲルＣ―200（和光純薬製）薄
層クロマトグラフイーの場合は、254nmで螢光を
発する細孔径平均60Aのもの例えばメルクTLCプ
レートシリカゲル60F254（米メルク社製）が好ま
しい。なお、一般式の化合物の精製は行なわず
に次の反応に利用してもよい。 出発物質である一般式の公知１，４―チアジ
ン誘導体は以下の方法で製造できる。 一般式において、R1が水素原子である場合
は、ソコル（H.Sokol）等：「J.Am.Chem.Soc.」
第70巻3517頁（1948年）、ジヨンソン（C.R.
Johnson）等：「J.Hetero.Chem.」第６巻247〜
249頁（1969年）、ラオ（G.V.Rao）等：
「Synthesis」136頁（1972年）、等に開示のある方
法で製造できる。 又、R1が低級アルキル基である場合は、スチ
ーブンス（G.D.Stevens）等：「J.Am.Chem.
Soc.」第80巻5198頁（1958年）、北條（M.Hojo）
等：「Synthesis」272頁（1979年）、等に開示のあ
る方法で製造できる。 一般式Ａ―X′の化合物はＸ，X′が塩素原子、
ｎ＝３で表わされる２，２，２―トリクロロエチ
ルクロロホルメートが反応系の状況（進行速度、
解離のしやすさ等）、入手しやすい等を勘案する
と特に好ましい。 又、一般式の化合物は、一般式の化合物を
過剰の亜鉛とギ酸、酢酸等のカルボン酸から成る
溶液系中で常圧、周囲温度で30分以上、好ましく
は２〜３時間撹拌撹拌する方法でも製造できる。
但し、この方法は６位がピペリジニル基で置換し
た新規１，４―チアジン誘導体も副生するので分
離する必要がある。 〔式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示し、 R′は水素原子又は低級アルキル基を示す〕 なお、この反応に用いるカルボン酸はギ酸が好
ましく、副生成物である６位がピペリジニル基で
置換した１，４―チアジン誘導体も弱い強心作用
を有する。 一般式の化合物は適当な酸により、薬理学的
に許容される酸付加塩に変換できる。 適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或は有機酸、例
えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、
フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒ
ドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ―トルエンスルホン酸、シクロヘキサンス
ルフアミン酸、サリチル酸、ｐ―アミノサリチル
酸、２―フエノキシ安息香酸、２―アセトキシ安
息香酸および同様な酸が用いられる。 次に、一般式の化合物の薬理効果を説明す
る。 （式中、R1，R2，R3は前記と同じ意味を示す） (1) 心筋収縮作用はマクロード〔L.J.Mcleod：
「Pharmacocogical Experiments on Intact
Preparations」112〜115頁（1970年）〕の方法
により試験した。即ち、７週令のハートレイ系
雄モルモツト（体重約350ｇ）を断頭屠殺後、
直ちに心臓を摘出し、ロツク液（塩化ナトリウ
ム9.0ｇ、塩化カリウム0.25ｇ、塩化カルシウ
ム0.15ｇ、ブドウ糖1.0ｇに注射用蒸留水を加
え全量1000mlとしたもの）中で心房以外の組織
を除去する。心房の両端を木綿糸で結び、一端
はマグヌス槽に固定し、他端をFDピツクアツ
プに結ぶ。マグヌス槽は30℃±１℃となる様に
し酸素ガスを通気する。心筋の律動と収縮が一
定となつたら、ペン書きオシログラフによる記
録を開始する。１分後に試料を注入し、２分間
記録をとる。記録が終了したら心房標本をロツ
ク液で心筋の律動と収縮が一定となるまで洗
う。15分後に、ペン書きオシログラフによる記
録を再開する。結果は下記第１表のとおりであ
つた。
【表】
【表】
一般式の化合物投与により心筋の収縮力が
増大することが判明した。又、その作用は公知
の心筋収縮作用を有するイソプロテレノールと
同程度であることが判明した。 (2) 冠血管拡張作用は医薬品開発基礎講座Ｖ：薬
理試験法（中）537頁（1971年）記載の方法に
より試験した。即ち、７週令ハートレイ系雄モ
ルモツト（体重約350ｇ）を使用し、ランゲル
ドルフ（Langendcrff）法にて潅流圧約60mm
Hg、栄養液はクレブス液（塩化ナトリウム
118mM、塩化カリウム4.7mM、塩化カルシウ
ム2.5mM、硫酸マグネシウム1.2mM、リン酸
水素カリウム1.2mM、炭酸水素ナトリウム
25mM、ブドウ糖10mMを注射用蒸留水中に含
むもの）、インキユベーシヨン温度37℃で測定
した。結果は下記第２表のとおりであつた。
増大することが判明した。又、その作用は公知
の心筋収縮作用を有するイソプロテレノールと
同程度であることが判明した。 (2) 冠血管拡張作用は医薬品開発基礎講座Ｖ：薬
理試験法（中）537頁（1971年）記載の方法に
より試験した。即ち、７週令ハートレイ系雄モ
ルモツト（体重約350ｇ）を使用し、ランゲル
ドルフ（Langendcrff）法にて潅流圧約60mm
Hg、栄養液はクレブス液（塩化ナトリウム
118mM、塩化カリウム4.7mM、塩化カルシウ
ム2.5mM、硫酸マグネシウム1.2mM、リン酸
水素カリウム1.2mM、炭酸水素ナトリウム
25mM、ブドウ糖10mMを注射用蒸留水中に含
むもの）、インキユベーシヨン温度37℃で測定
した。結果は下記第２表のとおりであつた。
【表】
一般式の化合物投与により冠血流量が増加
し、その結果は持続することが判明した。即
ち、冠血管拡張作用を有することが明らかであ
り、又その作用は公知の冠血管拡張作用を有す
る亜硝酸ナトリウム、テオフイリンより最大増
加率が高く、しかも持続することが判明した。 (3) 血小板凝集抑制作用は山崎〔山崎博男：「臨
床検査」第22巻第９号935〜943頁（1978年）〕
の方法により試験した。即ち、11週令のウイス
ター系雄ラツト（体重約350ｇ）を使用し、デ
イスポ注射器（22G針使用）で採血し、血液９
容に対し、3.1％クエン酸ナトリウム水溶液１
容を混和し、1000rpmで10分間遠心分離して血
小板多血漿（以下PRPとする）を分離する。
PRPを分離した残りの血液を3000rpmで10分間
遠心分離して血小板乏血漿（以下PPPとする）
を分離する。 凝集計が37℃に安定するのを待ち、キユーベ
ツトにスターラーを入れ、PPP及びPRPを各
各210μlづつ注入し、PRPで記録の透過度を０
％に、PPPで100％に合わせる。記録計を始動
させ、試料溶液20μlをマイクロシリンジを用い
てPRPに注入（対照は試料を溶解した溶媒）
した。 １〜２分後に凝集惹起物質をマイクロシリン
ジにて20μl添加し凝集パターンならびに最大凝
集率を比較する。凝集惹起物質としてはADP
（アデノン―5′―ジホスフエイト）100μM、コ
ラーゲン100μg／mlを投与した。結果は下記第
３表のとおりであつた。
し、その結果は持続することが判明した。即
ち、冠血管拡張作用を有することが明らかであ
り、又その作用は公知の冠血管拡張作用を有す
る亜硝酸ナトリウム、テオフイリンより最大増
加率が高く、しかも持続することが判明した。 (3) 血小板凝集抑制作用は山崎〔山崎博男：「臨
床検査」第22巻第９号935〜943頁（1978年）〕
の方法により試験した。即ち、11週令のウイス
ター系雄ラツト（体重約350ｇ）を使用し、デ
イスポ注射器（22G針使用）で採血し、血液９
容に対し、3.1％クエン酸ナトリウム水溶液１
容を混和し、1000rpmで10分間遠心分離して血
小板多血漿（以下PRPとする）を分離する。
PRPを分離した残りの血液を3000rpmで10分間
遠心分離して血小板乏血漿（以下PPPとする）
を分離する。 凝集計が37℃に安定するのを待ち、キユーベ
ツトにスターラーを入れ、PPP及びPRPを各
各210μlづつ注入し、PRPで記録の透過度を０
％に、PPPで100％に合わせる。記録計を始動
させ、試料溶液20μlをマイクロシリンジを用い
てPRPに注入（対照は試料を溶解した溶媒）
した。 １〜２分後に凝集惹起物質をマイクロシリン
ジにて20μl添加し凝集パターンならびに最大凝
集率を比較する。凝集惹起物質としてはADP
（アデノン―5′―ジホスフエイト）100μM、コ
ラーゲン100μg／mlを投与した。結果は下記第
３表のとおりであつた。
【表】
一般式の化合物投与により血小板凝集を抑
制することが判明した。 (4) 気管支拡張作用はマクロード〔L.J.
Macleod：「Pharmacological Experiments
on Intact Preparations」100〜103頁（1970
年）〕の方法により試験した。即ち、７週令の
ハートレイ系雄モルモツト（体重約350ｇ）を
撲殺致死後、気管を摘出しクレブス液中に移
し、余剰組織を除去して平滑筋を傷つけないよ
うに横切し、気管リング（５個以上）を作成す
る。気管リングの一端をマグヌス槽に固定し、
他端をFDピツクアツプに結ぶ。マグヌス槽は
37℃±１℃となる様にし、５％―二酸化炭素ガ
ス（95％―酸素ガス）を通気する。 ベースラインが安定したらペン書きオシログ
ラフによる記録を開始する。１分後に試料を注
入し、４分間記録をとる。記録が終了したら標
本をクレブス液でベースラインが安定化するま
で洗浄する。30〜50分後にペン書きオシログラ
フによる記録を再開する。結果は下記第４表の
とおりであつた。
制することが判明した。 (4) 気管支拡張作用はマクロード〔L.J.
Macleod：「Pharmacological Experiments
on Intact Preparations」100〜103頁（1970
年）〕の方法により試験した。即ち、７週令の
ハートレイ系雄モルモツト（体重約350ｇ）を
撲殺致死後、気管を摘出しクレブス液中に移
し、余剰組織を除去して平滑筋を傷つけないよ
うに横切し、気管リング（５個以上）を作成す
る。気管リングの一端をマグヌス槽に固定し、
他端をFDピツクアツプに結ぶ。マグヌス槽は
37℃±１℃となる様にし、５％―二酸化炭素ガ
ス（95％―酸素ガス）を通気する。 ベースラインが安定したらペン書きオシログ
ラフによる記録を開始する。１分後に試料を注
入し、４分間記録をとる。記録が終了したら標
本をクレブス液でベースラインが安定化するま
で洗浄する。30〜50分後にペン書きオシログラ
フによる記録を再開する。結果は下記第４表の
とおりであつた。
【表】
一般式の化合物投与により気管支平滑筋が
弛緩することが判明した。即ち、式の化合物
は気管支拡張作用のあることが明らかである。 (5) 乳頭筋収縮作用は医薬品開発基礎講座Ｖ：薬
理試験法（中）535頁（1971年）記載の方法に
より試験した。即ち、雌ネコ（体重約3.5Kg）
をエーテル・クロロホルム混合ガスにて麻酔
し、心臓を摘出してクレブス液中で右心室乳頭
筋を取り出した。 乳頭筋を30±１℃のマグヌス槽中に懸吊し等
尺性収縮をFDピツクアツプと直結したひずみ
圧力用アンプを介しペン書きオシログラフで記
録した。 刺激電極はAg―AgClとし、乳頭筋の対側に
各々接触させ、電気刺激装置と直結したアイソ
レーター（MSE―JM）を介し、刺激電圧6V、
刺激時間0.5msec、刺激頻度2cpsの条件下で通
電刺激した。 栄養液はクレブス―ベンゼライト液とし常時
O2ガスを通気した。結果は第５表のとおりで
あつた。
弛緩することが判明した。即ち、式の化合物
は気管支拡張作用のあることが明らかである。 (5) 乳頭筋収縮作用は医薬品開発基礎講座Ｖ：薬
理試験法（中）535頁（1971年）記載の方法に
より試験した。即ち、雌ネコ（体重約3.5Kg）
をエーテル・クロロホルム混合ガスにて麻酔
し、心臓を摘出してクレブス液中で右心室乳頭
筋を取り出した。 乳頭筋を30±１℃のマグヌス槽中に懸吊し等
尺性収縮をFDピツクアツプと直結したひずみ
圧力用アンプを介しペン書きオシログラフで記
録した。 刺激電極はAg―AgClとし、乳頭筋の対側に
各々接触させ、電気刺激装置と直結したアイソ
レーター（MSE―JM）を介し、刺激電圧6V、
刺激時間0.5msec、刺激頻度2cpsの条件下で通
電刺激した。 栄養液はクレブス―ベンゼライト液とし常時
O2ガスを通気した。結果は第５表のとおりで
あつた。
【表】
一般式の化合物投与により、乳頭筋の収縮
力が増大することが判明した。又、その作用は
公知の心筋収縮作用を有するアムリノンと同等
以上であつた。 (6) 生体位心臓心室筋収縮作用は医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）544頁（1971年）記
載の方法により試験した。即ち、雄雑犬（体重
12〜14Kg）をペントバルビタール・ナトリウム
（40mg／Kg、ip）麻酔し、陽圧人工呼吸下で胸
部正中線切開し開胸した。 心のう膜を切開し、ハンモツクを作製、左心
室表面の心筋走向に沿つてウオルトン―ブロデ
イエ（Walton―Brodie）型ストレインゲージ
を取り付け、ひずみ圧力用アンプを介しペン書
きオシログラフにて記録した。 心拍動への影響は、心収縮力曲線より分時拍
動数を算出し比較した。 なお、試料は後肢静脈より320μg／Kg／分の
割合で20分間持続注入した。結果は第６表のと
おりであつた。
力が増大することが判明した。又、その作用は
公知の心筋収縮作用を有するアムリノンと同等
以上であつた。 (6) 生体位心臓心室筋収縮作用は医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）544頁（1971年）記
載の方法により試験した。即ち、雄雑犬（体重
12〜14Kg）をペントバルビタール・ナトリウム
（40mg／Kg、ip）麻酔し、陽圧人工呼吸下で胸
部正中線切開し開胸した。 心のう膜を切開し、ハンモツクを作製、左心
室表面の心筋走向に沿つてウオルトン―ブロデ
イエ（Walton―Brodie）型ストレインゲージ
を取り付け、ひずみ圧力用アンプを介しペン書
きオシログラフにて記録した。 心拍動への影響は、心収縮力曲線より分時拍
動数を算出し比較した。 なお、試料は後肢静脈より320μg／Kg／分の
割合で20分間持続注入した。結果は第６表のと
おりであつた。
【表】
一般式の化合物投与により、心室筋収縮力
は増大するが、心拍数はあまり亢進しないこと
が判明した。又、その作用は公知の心筋収縮作
用をもつアムリノンと心拍数の亢進に関しては
同程度であるが、心室筋収縮力は著しく増大す
ことが判明した。 (7) 血圧・心拍数に対する作用は医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）468頁（1971年）記
載の方法により試験した。即ち、雄ウイスター
系ラツト（体重約350ｇ）を用い、薬物投与に
先立ちプログラマブル・ラツト尾動脈圧心拍数
記録装置で血圧・分時心拍数を測定し、０時の
値とした。 測定は、薬物投与後１時間間隔とし、０時の
血圧・心拍数値より増加率を算出した。なお、
試料はいずれも経口で25mg／Kg体重投与した。
結果は第７表に示すとおりである。
は増大するが、心拍数はあまり亢進しないこと
が判明した。又、その作用は公知の心筋収縮作
用をもつアムリノンと心拍数の亢進に関しては
同程度であるが、心室筋収縮力は著しく増大す
ことが判明した。 (7) 血圧・心拍数に対する作用は医薬品開発基礎
講座Ｖ：薬理試験法（中）468頁（1971年）記
載の方法により試験した。即ち、雄ウイスター
系ラツト（体重約350ｇ）を用い、薬物投与に
先立ちプログラマブル・ラツト尾動脈圧心拍数
記録装置で血圧・分時心拍数を測定し、０時の
値とした。 測定は、薬物投与後１時間間隔とし、０時の
血圧・心拍数値より増加率を算出した。なお、
試料はいずれも経口で25mg／Kg体重投与した。
結果は第７表に示すとおりである。
【表】
一般式の化合物投与により、血圧は降圧
し、心拍数は若干増大することが判明した。
又、その作用は公知のテオフイリン、ミルリノ
ンと比べて心拍数の亢進が少ないことが判明し
た。 以上(1)〜(7)の薬理試験の結果より、一般式の
化合物はサイクリツクAMP依存型のすぐれた強
心作用を有することが判明した。即ち、一般式
で表わされる化合物は心拍数の著しい増大を生じ
ることなく、心筋収縮力を選択的に増大させるこ
とが判明した。 一般式の化合物の急性毒性について、リツチ
フイールド・ウイルコクソン法〔J.Pharm.Exp.
Ther.第96巻99頁〔1949年）記載〕により６週令
のddY系雄マウス（体重19〜24ｇ）を使用し、尾
静脈内投与により測定した。結果は下記第５表の
とおりであつた。
し、心拍数は若干増大することが判明した。
又、その作用は公知のテオフイリン、ミルリノ
ンと比べて心拍数の亢進が少ないことが判明し
た。 以上(1)〜(7)の薬理試験の結果より、一般式の
化合物はサイクリツクAMP依存型のすぐれた強
心作用を有することが判明した。即ち、一般式
で表わされる化合物は心拍数の著しい増大を生じ
ることなく、心筋収縮力を選択的に増大させるこ
とが判明した。 一般式の化合物の急性毒性について、リツチ
フイールド・ウイルコクソン法〔J.Pharm.Exp.
Ther.第96巻99頁〔1949年）記載〕により６週令
のddY系雄マウス（体重19〜24ｇ）を使用し、尾
静脈内投与により測定した。結果は下記第５表の
とおりであつた。
【表】
以上述べた如く、本発明の新規１，４―チアジ
ン誘導体は文献未知の化合物であり、サイクリツ
クAMP依存型の強心作用を有し、心拍数の著し
い増大を生ずることなく心筋収縮力を選択的に増
大させ、又急性毒性も低いことから、心臓疾患、
特に心不全の治療又は予防処置に有用である。 更に、本発明の新規１，４―チアジン誘導体の
製造法は比較的入手の容易な出発化合物を用い、
比較的簡単な操作により収率よく製造できるの
で、工業的製造法として優れている。 次に発明の実施例を示して更に詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例 １ (i) 中間化合物：５―メチル―６―〔１―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル）―
１，４―ジヒドロ―４―ピリジニル〕―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オンの製造 ５―メチル―2H―１，４―チアジン―３（4H）
―オン1.5ｇを無水ピリジン20ml中に溶かし氷水
冷下２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメ
ート28ｇを滴下し、周囲温度に戻し、３時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
により抽出し、抽出液を２規定塩酸、水で順次洗
浄し硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣にエーテルを加え結晶化させ
取して得た褐色固体を活性炭とともにエタノール
から再結晶して淡黄色鱗片状晶の題記化合物1.4
ｇ（収率31.5％）を得た。 融 点：158〜160℃ 元素分析値：C13H13O3N2SCl3として 計算値：Ｃ＝40.69 Ｈ＝3.41 Ｎ＝7.29（％） 実測値：Ｃ＝40.62 Ｈ＝3.37 Ｎ＝7.02（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋382 核磁気共鳴（NMR）スペクトル （CDCl3，TMS，δ）：1.986（3H，ｓ）、3.229
（2H，ｓ）、4.161（1H，ｍ）、4.800（4H，
ｍ）、6.970（2H，ｄ）、7.264（1H，ｂ） 赤外吸収（1R）スペクトルνKBr nax（cm-1）：3200，
3100，1720，1670，1630 (ii) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの製造 (A) ５―メチル―６―〔１―（２，２，２―トリ
クロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒド
ロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３（4H）―オン2.14ｇとイオウ華10.7ｇを
乳鉢で良く混合し、140℃で1.5時間加熱撹拌し
た。周囲温度迄冷却後得られた固体をすり潰
し、ソツクスレー抽出器を用いメタノール抽出
した。減圧下メタノールを留去し、残渣を２規
定塩酸50mlに溶かし不溶物を除去し液を２規
定水酸化ナトリウム水溶液でPH7.2とした。析
出した沈殿物を取し、液をクロロホルムで
抽出（20ml×５）蒸発乾固し、得られた固体を
先の固体と合わせイソプロピルアルコールから
再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を0.88ｇ
（収率76.5％）得た。 融 点：187〜188.5℃（分解） 元素分析値：C10H10N2OSとして 計算値：Ｃ＝58.22 Ｈ＝4.88 Ｎ＝13.58（％） 実測値：Ｃ＝58.48 Ｈ＝4.99 Ｎ＝13.53（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋206 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：2.056
（3H，ｓ）、3.437（2H，ｓ）、7.280（2H，
ｄ）、8.610（2H，ｄ）、8.700（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3200，3050，1680，
1580 (B) ５―メチル―６―〔１―（２，２，２―トリ
クロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒド
ロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３（4H）―オン１ｇをギ酸14mlに溶かし、
亜鉛末1.7ｇを加え、周囲温度下で３時間撹拌
した。過により不溶物を除去し、液を蒸発
乾固し、残渣を水30mlに溶かした。１規定水酸
化ナトリウムでPH7.0とし、クロロホルム可溶
分を抽出した（この抽出操作の際エマルジヨン
となるが“アビセル”等の過助材とともに
過すると操作が容易となる）。硫酸マグネシウ
ムにより乾燥後クロロホルムを留去し、得られ
た残渣を分取薄層クロマトグラフイー〔メルク
TLCプレートシリカゲル60F254（細孔径平均
60A、螢光剤Zn2SiO4／Mn）：20×20cm、厚さ
１mm、米メルク社製、展開溶媒：クロロホルム
―メタノール20：１〕により精製し、５―メチ
ル―６―（４―ピリジニル）―2H―１，４―
チアジン―３（4H）―オン20mgを得た。物性は
前記のとおりであつた。 一方前記クロロホルム抽出後の水層を１規定
水酸化ナトリウム水溶液でPH12.5とし、クロロ
ホルムで抽出（50ml×３）し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後クロロホルムを留去し、残渣をエー
テルで洗浄し、取すると淡黄色粉末の５―メ
チル―６―（４―ピペリジニル）―2H―１，
４―チアジン―３（4H）―オンが200mg得られ
た。 融 点：180〜195℃（分解） 元素分析値：C10H15N2OSとして 計算値：Ｃ＝56.84 Ｈ＝7.16 Ｎ＝13.26（％） 実測値：Ｃ＝57.05 Ｈ＝7.40 Ｎ＝13.10（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋212 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.65
（5H，ｍ）、1.97（3H，ｓ）、2.60（3H，ｍ）、
3.15（4H，ｓ＋ｔ）、8.25（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3300，3200，3050，
1640 (iii) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンのｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン0.88ｇをメタ
ノール30ml中に溶かしｐ―トルエンスルホン酸
（１水和物）0.97ｇを徐々に加え周囲温度下で30
分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールから再結晶し黄色微細針状結晶の題記化合
物を１ｇ（収率62.5％）得た。 融 点：204〜206℃（分解） 元素分析値：C17H18N2O4S2として 計算値：Ｃ＝53.94 Ｈ＝4.79 Ｎ＝7.40（％） 実測値：Ｃ＝53.70 Ｈ＝4.86 Ｎ＝7.16（％） NMRスペクトル（DMSO―d6，TMS，δ）：
2.094（3H，ｓ）、2.291（3H，ｓ）、3.495（2H，
ｓ）、7.120（2H，ｄ）、7.480（2H，ｄ）、
7.955（2H，ｄ）、8.800（2H，ｄ）、10.383
（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3170，3050，1670，
1630（sh）、1580 (iv) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの塩酸塩
の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン５ｇをメタノ
ール500mlに溶かし、周囲温度下、撹拌しながら
12規定塩酸を４ml滴下し、更に撹拌を１時間続け
た。減圧下溶媒を留去し残渣にテトラヒドロフラ
ン200mlを加えしばらく撹拌した後、結晶を取
した。エタノールからの再結晶により、黄色針状
晶の題記化合物を4.6ｇ〔収率78％〕得た。 融 点：250℃＜（分解） (v) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの硫酸塩
の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン１ｇをメタノ
ール100mlに溶かし、周囲温度下、撹拌しながら
36規定硫酸を0.4ml滴下し、更に撹拌を１時間続
けた。以下、前記実施例１(iv)と同様に処理し、黄
色針状晶の題記化合物を0.95ｇ（収率７％）得
た。 融 点：242〜243℃（分解） 実施例 ２ (i) 中間化合物：４，５―ジメチル―６―〔１―
（２，２，２―トリクロロエトキシカルボニル）
―１，４―ジヒドロ―４―ピリジニル〕―2H
―１，４―チアジン―３―オンの製造 ４，５―ジメチル―2H―１，４―チアジン―
３オン0.42ｇと２，２，２―トリクロロエチルク
ロロホルメート0.7ｇとをピリジン８ml中で前記
実施例１(i)と同様に処理し油状物質の題記化合物
を0.38ｇ（収率32.5％）得た。 質量分析スペクトル：Ｍ＋396 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：2.096
（3H，ｓ）、3.281（3H，ｓ）、3.405（2H，
ｓ）、4.155（1H，ｍ）、4.800（4H，ｍ）、
6.980（2H，ｄ） IRスペクトルνneat nax（cm-1）：1720，1690，1660 (ii) ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）
―2H―１，４―チアジン―３―オンの製造 ４，５―ジメチル―６―〔１―（２，２，２―
トリクロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒ
ドロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３―オン0.38ｇをギ酸５mlに溶かし、亜鉛末
1.9ｇを加え、周囲温度下で２時間撹拌した。
過により亜鉛末を除去し減圧下ギ酸を留去し残渣
を水に溶かし１規定水酸化ナトリウムで中和し
た。酢酸エチルで抽出し（50ml×６）硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、酢酸エチルを留去し油状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ワコーゲルＣ―200（100〜200メツシユ）、和光純
薬製、展開溶媒：クロロホルム―メタノール20：
１〕により分離精製し淡黄色粉末の題記化合物を
30mg（収率14.3％）得た。 融 点：139〜140℃ 元素分析値：C11H12N2OSとして 計算値：Ｃ＝59.98 Ｈ＝5.49 Ｎ＝12.72（％） 実測値：Ｃ＝59.70 Ｈ＝5.35 Ｎ＝12.40（％） (iii) ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）
―2H―１，４―チアジン―３―オンのｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の製造 ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）―
2H―１，４―チアジン―３（4H）―オン30mg、
ｐ―トルエンスルホン酸31.1mgをメタノール２ml
中に加え実施例１(iii)と同様に処理し、題記化合物
30mg（収率56.3％）を得た。 融 点：169〜170℃ 元素分析値：C18H20N2O4S2として 計算値：Ｃ＝57.73 Ｈ＝4.85 Ｎ＝7.48（％） 実測値：Ｃ＝57.20 Ｈ＝4.91 Ｎ＝7.35（％） 実施例 ３ (i) 中間化合物：５―メチル―６―〔１―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル）―３
―メチル―１，４―ジヒドロ―４―ピリジニ
ル〕―2H―１，４―チアジン―３（4H）―オ
ンの製造 ５―メチル―2H―１，４―チアジン―３（4H）
―オン0.5ｇと２，２，２―トリクロロエチルク
ロロホルムメート2.05ｇ及び３―メチルピリジン
を、前記実施例１(i)と同様に処理し、乳白色結晶
の題記化合物を0.25ｇ（収率16.0％）得た。 融 点：149〜152℃ NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.65
（3H，ｓ）、2.03（3H，ｓ）、3.21（2H，ｄ）、
4.02（1H，ｄ）、4.74―4.96（3H，ｍ）、6.80
（1H，ｄ）、6.98（1H，ｄ）、8.04（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3190，3070，2930，
1720，1670，1630，1380，1320 (ii) ５―メチル―６―（３―メチル―４―ピリジ
ニル）―2H―１，４―チアジン―３（4H）―
オンの製造 ５―メチル―６〔１―（２，２，２―トリクロ
ロエトキシカルボニル）―３―メチル―１，４―
ジヒドロ―４―ピリジニル―2H―１，４―チア
ジン―３（4H）―オン250mgとイオウ華125mgを２
mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、160℃で
１時間加熱撹拌した。減圧下ジメチルホルムアミ
ドを留去し、残渣を２規定塩酸20mlに溶かし不溶
物を除去し液を２規定水酸化ナトリウム水溶液
でPH7.2とした。析出した沈殿物を取し、液
をクロロホルムで抽出（10ml×５）した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ワコーゲルＣ―200）、展開溶媒：
クロロホルム―メタノール20：１）により精製
し、淡褐色の題記化合物を118mg（収率86.3％）
得た。 融 点：185〜187℃ NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.78
（3H，ｓ）、2.31（3H，ｓ）、3.44（2H，ｓ）、
7.09（1H，ｄ）、8.44（1H，ｄ）、8.51（1H，
ｓ）、8.58（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3040，2850，1670，
1630，1590，1330 以上の測定においては以下の装置等を使用し
た。融点（MP―１型）ヤマト科学製〕、元素分
析（MT―２型）〔柳本製作所製〕、質量分析（Ｍ
―60型）・赤外吸収（IR）（260―10型）〔いずれ
も日立製作所製〕、核磁気共鳴（NMR）（FX―
270型）〔日本電子製〕、マグヌス装置〔夏目製作
所製〕、ペン書きオシログラフ（W1―680G型）・
FDピツクアツプ・ひずみ圧力用アンプ（AP―
600G型）〔いずれも日本光電製〕、アグリゴメー
ター〔二光バイオサイエンス製〕、電気刺激装置
（MSE―3R型）〔日本光電製〕、アイソレーター
〔MSE―JM型）〔日本光電製〕、ストレインゲー
ジ〔日本光電製〕、心拍数記録装置（PS―100型）
〔日本光電製〕
ン誘導体は文献未知の化合物であり、サイクリツ
クAMP依存型の強心作用を有し、心拍数の著し
い増大を生ずることなく心筋収縮力を選択的に増
大させ、又急性毒性も低いことから、心臓疾患、
特に心不全の治療又は予防処置に有用である。 更に、本発明の新規１，４―チアジン誘導体の
製造法は比較的入手の容易な出発化合物を用い、
比較的簡単な操作により収率よく製造できるの
で、工業的製造法として優れている。 次に発明の実施例を示して更に詳細に説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例 １ (i) 中間化合物：５―メチル―６―〔１―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル）―
１，４―ジヒドロ―４―ピリジニル〕―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オンの製造 ５―メチル―2H―１，４―チアジン―３（4H）
―オン1.5ｇを無水ピリジン20ml中に溶かし氷水
冷下２，２，２―トリクロロエチルクロロホルメ
ート28ｇを滴下し、周囲温度に戻し、３時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム
により抽出し、抽出液を２規定塩酸、水で順次洗
浄し硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下溶媒
を留去した。残渣にエーテルを加え結晶化させ
取して得た褐色固体を活性炭とともにエタノール
から再結晶して淡黄色鱗片状晶の題記化合物1.4
ｇ（収率31.5％）を得た。 融 点：158〜160℃ 元素分析値：C13H13O3N2SCl3として 計算値：Ｃ＝40.69 Ｈ＝3.41 Ｎ＝7.29（％） 実測値：Ｃ＝40.62 Ｈ＝3.37 Ｎ＝7.02（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋382 核磁気共鳴（NMR）スペクトル （CDCl3，TMS，δ）：1.986（3H，ｓ）、3.229
（2H，ｓ）、4.161（1H，ｍ）、4.800（4H，
ｍ）、6.970（2H，ｄ）、7.264（1H，ｂ） 赤外吸収（1R）スペクトルνKBr nax（cm-1）：3200，
3100，1720，1670，1630 (ii) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの製造 (A) ５―メチル―６―〔１―（２，２，２―トリ
クロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒド
ロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３（4H）―オン2.14ｇとイオウ華10.7ｇを
乳鉢で良く混合し、140℃で1.5時間加熱撹拌し
た。周囲温度迄冷却後得られた固体をすり潰
し、ソツクスレー抽出器を用いメタノール抽出
した。減圧下メタノールを留去し、残渣を２規
定塩酸50mlに溶かし不溶物を除去し液を２規
定水酸化ナトリウム水溶液でPH7.2とした。析
出した沈殿物を取し、液をクロロホルムで
抽出（20ml×５）蒸発乾固し、得られた固体を
先の固体と合わせイソプロピルアルコールから
再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を0.88ｇ
（収率76.5％）得た。 融 点：187〜188.5℃（分解） 元素分析値：C10H10N2OSとして 計算値：Ｃ＝58.22 Ｈ＝4.88 Ｎ＝13.58（％） 実測値：Ｃ＝58.48 Ｈ＝4.99 Ｎ＝13.53（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋206 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：2.056
（3H，ｓ）、3.437（2H，ｓ）、7.280（2H，
ｄ）、8.610（2H，ｄ）、8.700（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3200，3050，1680，
1580 (B) ５―メチル―６―〔１―（２，２，２―トリ
クロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒド
ロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３（4H）―オン１ｇをギ酸14mlに溶かし、
亜鉛末1.7ｇを加え、周囲温度下で３時間撹拌
した。過により不溶物を除去し、液を蒸発
乾固し、残渣を水30mlに溶かした。１規定水酸
化ナトリウムでPH7.0とし、クロロホルム可溶
分を抽出した（この抽出操作の際エマルジヨン
となるが“アビセル”等の過助材とともに
過すると操作が容易となる）。硫酸マグネシウ
ムにより乾燥後クロロホルムを留去し、得られ
た残渣を分取薄層クロマトグラフイー〔メルク
TLCプレートシリカゲル60F254（細孔径平均
60A、螢光剤Zn2SiO4／Mn）：20×20cm、厚さ
１mm、米メルク社製、展開溶媒：クロロホルム
―メタノール20：１〕により精製し、５―メチ
ル―６―（４―ピリジニル）―2H―１，４―
チアジン―３（4H）―オン20mgを得た。物性は
前記のとおりであつた。 一方前記クロロホルム抽出後の水層を１規定
水酸化ナトリウム水溶液でPH12.5とし、クロロ
ホルムで抽出（50ml×３）し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後クロロホルムを留去し、残渣をエー
テルで洗浄し、取すると淡黄色粉末の５―メ
チル―６―（４―ピペリジニル）―2H―１，
４―チアジン―３（4H）―オンが200mg得られ
た。 融 点：180〜195℃（分解） 元素分析値：C10H15N2OSとして 計算値：Ｃ＝56.84 Ｈ＝7.16 Ｎ＝13.26（％） 実測値：Ｃ＝57.05 Ｈ＝7.40 Ｎ＝13.10（％） 質量分析スペクトル：Ｍ＋212 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.65
（5H，ｍ）、1.97（3H，ｓ）、2.60（3H，ｍ）、
3.15（4H，ｓ＋ｔ）、8.25（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3300，3200，3050，
1640 (iii) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンのｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン0.88ｇをメタ
ノール30ml中に溶かしｐ―トルエンスルホン酸
（１水和物）0.97ｇを徐々に加え周囲温度下で30
分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールから再結晶し黄色微細針状結晶の題記化合
物を１ｇ（収率62.5％）得た。 融 点：204〜206℃（分解） 元素分析値：C17H18N2O4S2として 計算値：Ｃ＝53.94 Ｈ＝4.79 Ｎ＝7.40（％） 実測値：Ｃ＝53.70 Ｈ＝4.86 Ｎ＝7.16（％） NMRスペクトル（DMSO―d6，TMS，δ）：
2.094（3H，ｓ）、2.291（3H，ｓ）、3.495（2H，
ｓ）、7.120（2H，ｄ）、7.480（2H，ｄ）、
7.955（2H，ｄ）、8.800（2H，ｄ）、10.383
（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3170，3050，1670，
1630（sh）、1580 (iv) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの塩酸塩
の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン５ｇをメタノ
ール500mlに溶かし、周囲温度下、撹拌しながら
12規定塩酸を４ml滴下し、更に撹拌を１時間続け
た。減圧下溶媒を留去し残渣にテトラヒドロフラ
ン200mlを加えしばらく撹拌した後、結晶を取
した。エタノールからの再結晶により、黄色針状
晶の題記化合物を4.6ｇ〔収率78％〕得た。 融 点：250℃＜（分解） (v) ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H
―１，４―チアジン―３（4H）―オンの硫酸塩
の製造 ５―メチル―６―（４―ピリジニル）―2H―
１，４―チアジン―３（4H）―オン１ｇをメタノ
ール100mlに溶かし、周囲温度下、撹拌しながら
36規定硫酸を0.4ml滴下し、更に撹拌を１時間続
けた。以下、前記実施例１(iv)と同様に処理し、黄
色針状晶の題記化合物を0.95ｇ（収率７％）得
た。 融 点：242〜243℃（分解） 実施例 ２ (i) 中間化合物：４，５―ジメチル―６―〔１―
（２，２，２―トリクロロエトキシカルボニル）
―１，４―ジヒドロ―４―ピリジニル〕―2H
―１，４―チアジン―３―オンの製造 ４，５―ジメチル―2H―１，４―チアジン―
３オン0.42ｇと２，２，２―トリクロロエチルク
ロロホルメート0.7ｇとをピリジン８ml中で前記
実施例１(i)と同様に処理し油状物質の題記化合物
を0.38ｇ（収率32.5％）得た。 質量分析スペクトル：Ｍ＋396 NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：2.096
（3H，ｓ）、3.281（3H，ｓ）、3.405（2H，
ｓ）、4.155（1H，ｍ）、4.800（4H，ｍ）、
6.980（2H，ｄ） IRスペクトルνneat nax（cm-1）：1720，1690，1660 (ii) ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）
―2H―１，４―チアジン―３―オンの製造 ４，５―ジメチル―６―〔１―（２，２，２―
トリクロロエトキシカルボニル）―１，４―ジヒ
ドロ―４―ピリジニル〕―2H―１，４―チアジ
ン―３―オン0.38ｇをギ酸５mlに溶かし、亜鉛末
1.9ｇを加え、周囲温度下で２時間撹拌した。
過により亜鉛末を除去し減圧下ギ酸を留去し残渣
を水に溶かし１規定水酸化ナトリウムで中和し
た。酢酸エチルで抽出し（50ml×６）硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、酢酸エチルを留去し油状物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフイー
〔ワコーゲルＣ―200（100〜200メツシユ）、和光純
薬製、展開溶媒：クロロホルム―メタノール20：
１〕により分離精製し淡黄色粉末の題記化合物を
30mg（収率14.3％）得た。 融 点：139〜140℃ 元素分析値：C11H12N2OSとして 計算値：Ｃ＝59.98 Ｈ＝5.49 Ｎ＝12.72（％） 実測値：Ｃ＝59.70 Ｈ＝5.35 Ｎ＝12.40（％） (iii) ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）
―2H―１，４―チアジン―３―オンのｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の製造 ４，５―ジメチル―６―（４―ピリジニル）―
2H―１，４―チアジン―３（4H）―オン30mg、
ｐ―トルエンスルホン酸31.1mgをメタノール２ml
中に加え実施例１(iii)と同様に処理し、題記化合物
30mg（収率56.3％）を得た。 融 点：169〜170℃ 元素分析値：C18H20N2O4S2として 計算値：Ｃ＝57.73 Ｈ＝4.85 Ｎ＝7.48（％） 実測値：Ｃ＝57.20 Ｈ＝4.91 Ｎ＝7.35（％） 実施例 ３ (i) 中間化合物：５―メチル―６―〔１―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニル）―３
―メチル―１，４―ジヒドロ―４―ピリジニ
ル〕―2H―１，４―チアジン―３（4H）―オ
ンの製造 ５―メチル―2H―１，４―チアジン―３（4H）
―オン0.5ｇと２，２，２―トリクロロエチルク
ロロホルムメート2.05ｇ及び３―メチルピリジン
を、前記実施例１(i)と同様に処理し、乳白色結晶
の題記化合物を0.25ｇ（収率16.0％）得た。 融 点：149〜152℃ NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.65
（3H，ｓ）、2.03（3H，ｓ）、3.21（2H，ｄ）、
4.02（1H，ｄ）、4.74―4.96（3H，ｍ）、6.80
（1H，ｄ）、6.98（1H，ｄ）、8.04（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3190，3070，2930，
1720，1670，1630，1380，1320 (ii) ５―メチル―６―（３―メチル―４―ピリジ
ニル）―2H―１，４―チアジン―３（4H）―
オンの製造 ５―メチル―６〔１―（２，２，２―トリクロ
ロエトキシカルボニル）―３―メチル―１，４―
ジヒドロ―４―ピリジニル―2H―１，４―チア
ジン―３（4H）―オン250mgとイオウ華125mgを２
mlのジメチルホルムアミド中に溶解し、160℃で
１時間加熱撹拌した。減圧下ジメチルホルムアミ
ドを留去し、残渣を２規定塩酸20mlに溶かし不溶
物を除去し液を２規定水酸化ナトリウム水溶液
でPH7.2とした。析出した沈殿物を取し、液
をクロロホルムで抽出（10ml×５）した。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ワコーゲルＣ―200）、展開溶媒：
クロロホルム―メタノール20：１）により精製
し、淡褐色の題記化合物を118mg（収率86.3％）
得た。 融 点：185〜187℃ NMRスペクトル（CDCl3，TMS，δ）：1.78
（3H，ｓ）、2.31（3H，ｓ）、3.44（2H，ｓ）、
7.09（1H，ｄ）、8.44（1H，ｄ）、8.51（1H，
ｓ）、8.58（1H，ｓ） IRスペクトルνKBr nax（cm-1）：3040，2850，1670，
1630，1590，1330 以上の測定においては以下の装置等を使用し
た。融点（MP―１型）ヤマト科学製〕、元素分
析（MT―２型）〔柳本製作所製〕、質量分析（Ｍ
―60型）・赤外吸収（IR）（260―10型）〔いずれ
も日立製作所製〕、核磁気共鳴（NMR）（FX―
270型）〔日本電子製〕、マグヌス装置〔夏目製作
所製〕、ペン書きオシログラフ（W1―680G型）・
FDピツクアツプ・ひずみ圧力用アンプ（AP―
600G型）〔いずれも日本光電製〕、アグリゴメー
ター〔二光バイオサイエンス製〕、電気刺激装置
（MSE―3R型）〔日本光電製〕、アイソレーター
〔MSE―JM型）〔日本光電製〕、ストレインゲー
ジ〔日本光電製〕、心拍数記録装置（PS―100型）
〔日本光電製〕
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1，R2，R3は水素原子又は低級アル
キル基を示す） で表わされる新規１，４―チアジン誘導体及び薬
理学的に許容される酸付加塩。 ２ 一般式 （式中、R1，R2，R3は水素原子又は低級アル
キル基を示す） の新規１，４―チアジン誘導体の製造法におい
て、一般式の化合物と一般式Ａ―X′の化合物
をピリジニル基を有する化合物の溶媒中で反応さ
せ一般式の化合物を得、 〔式中、R1，R2，R3は前記と同じ意味を示し、
Ａは【式】 〔Ｘはハロゲン原子、ｎ＝１〜３） X′はＸと同一又は異なるハロゲン原子を示す〕 次いで、一般式の化合物にイオウを加温条件
下反応させることを特徴とする新規１，４―チア
ジン誘導体の製造法。 （式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示す） ３ 一般式Ａ―X′の化合物が２，２，２―トリ
クロロエチルクロロホルメートである特許請求の
範囲第２項記載の新規１，４―チアジン誘導体の
製造法。 ４ 加温温度が120〜160℃である特許請求の範囲
第２項又は第３項記載の新規１，４―チアジン誘
導体の製造法。 ５ 一般式 （式中、R1，R2，R3は水素原子又は低級アル
キル基を示す の新規１，４―チアジン誘導体の製造法におい
て、一般式の化合物と一般式Ａ―X′の化合物
をピリジニル基を有する化合物の溶媒中で反応さ
せ一般式の化合物を得、 〔式中、R1，R2，R3は前記と同じ意味を示し、
Ａは【式】 （Ｘはハロゲン原子、ｎ＝１〜３） X′はＸと同一又は異なるハロゲン原子を示す〕 次いで、一般式の化合物を亜鉛とカルボン酸
から成る溶液系中で撹拌することを特徴とする新
規１，４―チアジン誘導体の製造法。 〔式中、R1，R2，R3，Ａは前記と同じ意味を
示し、 R′は水素原子又は低級アルキル基を示す〕 ６ 一般式Ａ―X′の化合物が２，２，２―トリ
クロロエチルクロロホルメートである特許請求の
範囲第５項記載の新規１，４―チアジン誘導体の
製造法。 ７ カルボン酸がギ酸である特許請求の範囲第５
項又は第６項記載の新規１，４―チアジン誘導体
の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58170862A JPS6061580A (ja) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | 新規１，４−チアジン誘導体とその製造法 |
| EP84110868A EP0138058B1 (en) | 1983-09-16 | 1984-09-12 | Novel 1,4-thiazine derivative |
| DE8484110868T DE3473453D1 (de) | 1983-09-16 | 1984-09-12 | Novel 1,4-thiazine derivative |
| US06/650,530 US4565813A (en) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | 1,4-Thiazine derivatives |
| CA000463160A CA1226286A (en) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | 1,4-thiazine derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58170862A JPS6061580A (ja) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | 新規１，４−チアジン誘導体とその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6061580A JPS6061580A (ja) | 1985-04-09 |
| JPH0121830B2 true JPH0121830B2 (ja) | 1989-04-24 |
Family
ID=15912686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58170862A Granted JPS6061580A (ja) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | 新規１，４−チアジン誘導体とその製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4565813A (ja) |
| EP (1) | EP0138058B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6061580A (ja) |
| CA (1) | CA1226286A (ja) |
| DE (1) | DE3473453D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| EP0233287B1 (en) | 1984-10-04 | 1991-01-30 | Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha | 1,4-thiazine derivatives, process for their preparation, and cardiotonics containing the same |
| WO1991018893A1 (fr) * | 1990-06-01 | 1991-12-12 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Nouveau derive de 1,4-thiazine et cardiotonique contenant ce compose comme ingredient actif |
| JP3386235B2 (ja) * | 1994-06-30 | 2003-03-17 | 株式会社リコー | 転写紙案内装置 |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CS216535B2 (en) * | 1978-10-16 | 1982-11-26 | Lilly Co Eli | Fungicide means and means for regulation of the water plants growth and method of making the active substances |
| US4476311A (en) * | 1980-03-12 | 1984-10-09 | The Purdue Frederick Company | Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound |
-
1983
- 1983-09-16 JP JP58170862A patent/JPS6061580A/ja active Granted
-
1984
- 1984-09-12 DE DE8484110868T patent/DE3473453D1/de not_active Expired
- 1984-09-12 EP EP84110868A patent/EP0138058B1/en not_active Expired
- 1984-09-14 US US06/650,530 patent/US4565813A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-14 CA CA000463160A patent/CA1226286A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6061580A (ja) | 1985-04-09 |
| US4565813A (en) | 1986-01-21 |
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| CA1226286A (en) | 1987-09-01 |
| EP0138058B1 (en) | 1988-08-17 |
| EP0138058A1 (en) | 1985-04-24 |
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