JPS6067480A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体Info
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- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
式中、Ｒ１は水素、ジ−低級アルキルアミノ−低級アル
キルまたは低級アルキルを表わし、Ｒ２は水素、低級ア
ルカノイルまたは低級アルキルを衣わし、Ｒ３は水素、
低級アルカノイルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ
４は塩素、臭素、フッ素またはトリフルオロメチルを表
わし、そしてＲ５は水素、フッ素または塩素を表わし、
たたし、ａ）Ｒ２が低級アルカノイルを表わす場合、Ｒ
３はヒドロキシを表わすことはできず、そしてｂ）Ｒ１
がジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルである場合、
Ｒ３は水素を表わすものとする、のイミダゾベンゾジア
ゼピン誘導体及びその製薬学的に許容し得る塩に関する
。
キルまたは低級アルキルを表わし、Ｒ２は水素、低級ア
ルカノイルまたは低級アルキルを衣わし、Ｒ３は水素、
低級アルカノイルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ
４は塩素、臭素、フッ素またはトリフルオロメチルを表
わし、そしてＲ５は水素、フッ素または塩素を表わし、
たたし、ａ）Ｒ２が低級アルカノイルを表わす場合、Ｒ
３はヒドロキシを表わすことはできず、そしてｂ）Ｒ１
がジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルである場合、
Ｒ３は水素を表わすものとする、のイミダゾベンゾジア
ゼピン誘導体及びその製薬学的に許容し得る塩に関する
。
上記式■の化合物は中枢神経系に不才な副作用、例えば
過段の鎮静及び運動失調（ａｔａｔｉａ）のない、不安
緩解剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）としての活性を示す
。
過段の鎮静及び運動失調（ａｔａｔｉａ）のない、不安
緩解剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）としての活性を示す
。
式Ｉの化合物は、大きな一般的発明の一部として、１９
３１年７月２８日発行の米国特許第４、２８０．９５７
号に一般的に記戎されている。最初の発明の亜種である
式■の化合物が選択的不安厨消活性を有し、従って現在
市販の不安緩解剤の多くにみられる望ましくない副作用
、例えば過度の頷靜、エタノール相乗作用（ｅｔｈａｎ
ｏｌ ｐｏｔｅｎ−ｔｉａｔｉｏｎ）及び遅動失調を回
避することが見出されたのはその後のことに過きなかっ
た。
３１年７月２８日発行の米国特許第４、２８０．９５７
号に一般的に記戎されている。最初の発明の亜種である
式■の化合物が選択的不安厨消活性を有し、従って現在
市販の不安緩解剤の多くにみられる望ましくない副作用
、例えば過度の頷靜、エタノール相乗作用（ｅｔｈａｎ
ｏｌ ｐｏｔｅｎ−ｔｉａｔｉｏｎ）及び遅動失調を回
避することが見出されたのはその後のことに過きなかっ
た。
本明細書に２いて用いる「低級アルカノイル」なる用語
には炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽
和脂肪族カルボン酸から誘埠されるアシル残基、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル等が包含される。「
低級アルカノイルオキシ」なる用語は置換された酸官能
基を有する低級アルカノイル残基、例えはアセトキシ、
プロピオニルオキシ等を表わす。
には炭素原子１〜４個を含む直鎖状または分枝鎖状の飽
和脂肪族カルボン酸から誘埠されるアシル残基、例えば
ホルミル、アセチル、プロピオニル等が包含される。「
低級アルカノイルオキシ」なる用語は置換された酸官能
基を有する低級アルカノイル残基、例えはアセトキシ、
プロピオニルオキシ等を表わす。
本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語には
一単独であっても、或いは組合せであつても一直鎖状及
び分枝鎖状並ひに填式のＣ３〜Ｃ７炭素−水素基、好オ
しくはＣ１−Ｃ４の直重状または分枝鎖状の炭素−水素
基、例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル等が包含される。
一単独であっても、或いは組合せであつても一直鎖状及
び分枝鎖状並ひに填式のＣ３〜Ｃ７炭素−水素基、好オ
しくはＣ１−Ｃ４の直重状または分枝鎖状の炭素−水素
基、例えはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル等が包含される。
「製薬学的に許容し侑る塩」なる表現は無機及び有機双
方の製薬学的に許容し得る酸、例えば硫酸、塩化水素酸
、硝酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸
による塩を含めて用いられる。かかる塩は当該分野に精
通せる者にとっては、従来の技術及び塩生成に用いる化
合物の体質の観点において、全く容易に生成させること
ができる。
方の製薬学的に許容し得る酸、例えば硫酸、塩化水素酸
、硝酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸
による塩を含めて用いられる。かかる塩は当該分野に精
通せる者にとっては、従来の技術及び塩生成に用いる化
合物の体質の観点において、全く容易に生成させること
ができる。
上記式ｌの化合物の好贅しい群はＲ１が水素を衣わし、
Ｒ２が水素またはエチルを表わし、Ｒ４が塩素またはフ
ッ素を表わし、そしてＲ５が水素を次わす化合物である
。
Ｒ２が水素またはエチルを表わし、Ｒ４が塩素またはフ
ッ素を表わし、そしてＲ５が水素を次わす化合物である
。
式Ｉの特に奸ましい化合物には例えば次のものが含まれ
る： ９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミド、 ６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド、 ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミ
ダゾ（１、５−ａ〕〔１、４〕ペンツジアゼピン−３−
カルボキシアミド、 ６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４Ｈー
イミダゾ〔１．５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−
３−カルボキシアミド及びＮ−アセチル−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボキシアミド。
る： ９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミド、 ６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド、 ６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミ
ダゾ（１、５−ａ〕〔１、４〕ペンツジアゼピン−３−
カルボキシアミド、 ６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４Ｈー
イミダゾ〔１．５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−
３−カルボキシアミド及びＮ−アセチル−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボキシアミド。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し侍る塩は、本発
明に従えば、 ａ）一般式 式中、Ｒは低級アルキルを衣わし、そしてＲ１、Ｒ４及
びＲ５は上記の意味を治する、の化合物を式Ｈ２ＮＲ２
１〔式中、Ｒ２１は水素または低級アルキルを表わす〕
のアミノ化合物によってアミノリシス（ａｍｉｎｏｌｙ
ｓｉｓ）するか、ｂ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１〔式中、Ｒ２１は上記の意味
を有する〕のアミン化合物によってアミノリシスするか
、 Ｃ）一般式 式中、１、Ｒ？２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有す
る、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルポン酸無水物で処理するか、 ｄ）一般式 式中、Ｒ′はＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし、そしてＲ１
、Ｒ２１、Ｒ４及ヒＲ５は上記の意味を有する、 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理するか、ｅ）一
般式 式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わし、そし
てＲ、Ｒ’、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１、但しＲ２１は上記の意味を
有する、のアミノ化合物によって加アミン分解するか、 ｆ）一般式 式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有
する、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理するか、或いは ｇ）一般式 式中、Ｒ′、Ｒ１１、Ｒ４及びＲ８５は上記の意味を有
する、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理し、そして ｈ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許
容し得る塩に転化することによって製造することができ
る。
明に従えば、 ａ）一般式 式中、Ｒは低級アルキルを衣わし、そしてＲ１、Ｒ４及
びＲ５は上記の意味を治する、の化合物を式Ｈ２ＮＲ２
１〔式中、Ｒ２１は水素または低級アルキルを表わす〕
のアミノ化合物によってアミノリシス（ａｍｉｎｏｌｙ
ｓｉｓ）するか、ｂ）一般式 式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１〔式中、Ｒ２１は上記の意味
を有する〕のアミン化合物によってアミノリシスするか
、 Ｃ）一般式 式中、１、Ｒ？２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有す
る、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルポン酸無水物で処理するか、 ｄ）一般式 式中、Ｒ′はＣ１〜Ｃ４アルキルを表わし、そしてＲ１
、Ｒ２１、Ｒ４及ヒＲ５は上記の意味を有する、 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理するか、ｅ）一
般式 式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わし、そし
てＲ、Ｒ’、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１、但しＲ２１は上記の意味を
有する、のアミノ化合物によって加アミン分解するか、 ｆ）一般式 式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有
する、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理するか、或いは ｇ）一般式 式中、Ｒ′、Ｒ１１、Ｒ４及びＲ８５は上記の意味を有
する、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理し、そして ｈ）必要に応じて、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許
容し得る塩に転化することによって製造することができ
る。
次の４柚の反応式Ａ−Ｄに示した一般的な反応式に式Ｉ
の化合物を製造するためた廟用な反応を説明するもので
ある。これらの反応式において、Ｒは低級アルキルでり
り、Ｒ′はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１及びＲ２
１は水素または低級アルキルであり、Ｒ１２はジ−低級
アルキル−アミノメチルであり、Ｒ３１は低級アルカノ
イルオキシまたはヒドロキシであり、Ｘはハロゲンであ
り、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、そしてＲ１
、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は式Ｉにおける如きものてある。
の化合物を製造するためた廟用な反応を説明するもので
ある。これらの反応式において、Ｒは低級アルキルでり
り、Ｒ′はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１１及びＲ２
１は水素または低級アルキルであり、Ｒ１２はジ−低級
アルキル−アミノメチルであり、Ｒ３１は低級アルカノ
イルオキシまたはヒドロキシであり、Ｘはハロゲンであ
り、Ｚはベンジルオキシカルボニルであり、そしてＲ１
、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は式Ｉにおける如きものてある。
まだ反応式Ａに示した反応は対応するＮ−オオシドによ
って行うことができるが、しかし式ＶＩの化合物に存在
する全てのＮ−オキシド部分はＶＩ→ＶＩＩ転化中に除
去されるであろう。
って行うことができるが、しかし式ＶＩの化合物に存在
する全てのＮ−オキシド部分はＶＩ→ＶＩＩ転化中に除
去されるであろう。
工程Ｉ→ＩＩＩ
式ＩＩＩの化合は式ＩＩの化合物のニトロ化によって製
造される。かかるニトロ化は「その場で生成した」亜硝
酸によって行うことができる。使用し得る試薬には（１
）有機または無機酸、例えば氷酢酸及び水性または非水
性溶媒の存在下におけるアルカリ金属亜硝酸塩、例えば
亜硝酸ナトリウム：（２）不活性溶媒、例えばアルコー
ル、塩素化された炭化水素または、例えばジメチルポル
ムアミドの存在下における亜硝酸アルキル、例えば亜硝
酸メチル；並びに（３）不沼性溶媒中の且つビリジメの
如き酸受答体の存在下における塩化ニトロシルガス溶液
が含なれる。かかるニトロ化反応は周囲温度または至温
以下、即ち一２０℃〜２５℃の温匿軛囲で行うべきであ
る。
造される。かかるニトロ化は「その場で生成した」亜硝
酸によって行うことができる。使用し得る試薬には（１
）有機または無機酸、例えば氷酢酸及び水性または非水
性溶媒の存在下におけるアルカリ金属亜硝酸塩、例えば
亜硝酸ナトリウム：（２）不活性溶媒、例えばアルコー
ル、塩素化された炭化水素または、例えばジメチルポル
ムアミドの存在下における亜硝酸アルキル、例えば亜硝
酸メチル；並びに（３）不沼性溶媒中の且つビリジメの
如き酸受答体の存在下における塩化ニトロシルガス溶液
が含なれる。かかるニトロ化反応は周囲温度または至温
以下、即ち一２０℃〜２５℃の温匿軛囲で行うべきであ
る。
工程ＶＩＩＩ→ＩＸ
式ＩＸの化合物を式ＶＩＩＩの比＠物とジモルホリノホ
スフイン酸クロライドとの反応によって製造することが
できる。式ＶＩＩＩの化合物とホスホリル化剤との反応
による式ＩＸの化合物の生成は、式ＶＩＩＩの化合物を
イオン化して対応する陰イオンを生成させるために十分
な強塩基で、鎖式ＶＩＩＩの化合物を処理することによ
って行われる。適当な塩基にはアルカリ金楓アルコレー
ト、例えはカリウムｔｅｒｔ、−ブチレートまたはナト
リウムメチレート、及びアルカリ金属水素化物、例えば
水紮化ナトリウム、並ひにアルキルリチウム化合物、例
えはｎ−ブチルリチウムが含まれる。反応温度ば０℃〜
１００℃の範囲であり、この反応は好ましくは非プロト
ン性の布地性の不活性溶媒、即ち式ＶＩＩＩの化合物の
周囲塩な全てまたは少なくとも一部分溶解する溶媒中で
行われる。好ましい溶媒はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、まりは第三アミド、例え
ばジメチルホルムアミドである。
スフイン酸クロライドとの反応によって製造することが
できる。式ＶＩＩＩの化合物とホスホリル化剤との反応
による式ＩＸの化合物の生成は、式ＶＩＩＩの化合物を
イオン化して対応する陰イオンを生成させるために十分
な強塩基で、鎖式ＶＩＩＩの化合物を処理することによ
って行われる。適当な塩基にはアルカリ金楓アルコレー
ト、例えはカリウムｔｅｒｔ、−ブチレートまたはナト
リウムメチレート、及びアルカリ金属水素化物、例えば
水紮化ナトリウム、並ひにアルキルリチウム化合物、例
えはｎ−ブチルリチウムが含まれる。反応温度ば０℃〜
１００℃の範囲であり、この反応は好ましくは非プロト
ン性の布地性の不活性溶媒、即ち式ＶＩＩＩの化合物の
周囲塩な全てまたは少なくとも一部分溶解する溶媒中で
行われる。好ましい溶媒はエーテル、例えばテトラヒド
ロフランもしくはジオキサン、まりは第三アミド、例え
ばジメチルホルムアミドである。
工程ＩＩＩまたはＩＸ→ＩＶＩＶ
式ＩＩＩまたはＩＸの化合物を式
のマロン殿エステルから生じた陰イオンと縮合させて式
ＩＶの化合稜を生成させることができる。この陰イオン
はマロンばエステルを適当な強塩基例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アルコレート、水鍬化物また
はアミドで脱保護することによって生成される。式ＩＩ
ＩまたはＩＸの化合物とマロン齢ニスデル陰イオンとの
反応は好ましくは溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン
、トルエン、ヘキサノ、エーテル’例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等中にて室温以下乃至
１５０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃、最も
好ましくは室温で行われる。
ＩＶの化合稜を生成させることができる。この陰イオン
はマロンばエステルを適当な強塩基例えばアルカリ金属
もしくはアルカリ土類金属アルコレート、水鍬化物また
はアミドで脱保護することによって生成される。式ＩＩ
ＩまたはＩＸの化合物とマロン齢ニスデル陰イオンとの
反応は好ましくは溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン
、トルエン、ヘキサノ、エーテル’例えばジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等中にて室温以下乃至
１５０℃の温度範囲、好ましくは０℃〜１００℃、最も
好ましくは室温で行われる。
工程ＩＶ→Ｖ
式Ｖの化合物は式ＩＶの化合物を適当な冷媒、例えばア
ルコール、エーテルまたはジメチルスルホキシド中にて
室温乃至還流温度仲間、好ましくは６０℃〜１００℃の
温度でアルカリ金属水酸化物、例えは水酸化ナトリウム
またはカリウムと反応させて、式ＩＶの化合物の脱カル
ボキシル化によって生成される。
ルコール、エーテルまたはジメチルスルホキシド中にて
室温乃至還流温度仲間、好ましくは６０℃〜１００℃の
温度でアルカリ金属水酸化物、例えは水酸化ナトリウム
またはカリウムと反応させて、式ＩＶの化合物の脱カル
ボキシル化によって生成される。
工程ＸＩＶ→Ｖ
別法として、また式Ｖの化合物は式ＸＩＶの化合物と酢
酸エステル、即ちｃＨ３ＣＯＯＲとを、該エステルから
プロトンを除去するために十分に強い塩基の存在下にお
いて反応させ、これによって選んだ酢酸エステルの陰イ
オンを生成させて製型することができる。かかる塩基の
適当な例はリチウムジイソプロビルアミドである。
酸エステル、即ちｃＨ３ＣＯＯＲとを、該エステルから
プロトンを除去するために十分に強い塩基の存在下にお
いて反応させ、これによって選んだ酢酸エステルの陰イ
オンを生成させて製型することができる。かかる塩基の
適当な例はリチウムジイソプロビルアミドである。
工程Ｖ→ＶＩ
式ＶＩの化合物は式Ｖの化合物を、例えば有機酸または
無機酸との反応によってアルカリ金属亜硝酸塩、アルキ
ルニトリルまたは塩化ニトロシルから生成させた亜硝酸
と反応させて該式Ｖの化合物をニトロ化することによっ
て生成される。このニトロ化反応に遍する溶媒にはエー
テル、アルコール、酸、例えば酢酸、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド及び塩素化された炭化水素
が含まれる。この反応はほぼ座部で行うことができるが
、かかる温度は臨界的ではない。
無機酸との反応によってアルカリ金属亜硝酸塩、アルキ
ルニトリルまたは塩化ニトロシルから生成させた亜硝酸
と反応させて該式Ｖの化合物をニトロ化することによっ
て生成される。このニトロ化反応に遍する溶媒にはエー
テル、アルコール、酸、例えば酢酸、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド及び塩素化された炭化水素
が含まれる。この反応はほぼ座部で行うことができるが
、かかる温度は臨界的ではない。
工程ＶＩ→ＶＩＩ
式ＶＩＩの化合物は式ＶＩの化合物を例えばラネーニッ
ケル及び水素または亜鉛及び酢酸で還元することによっ
て生成される。この還元により、数種の可能な異性体、
即ち式 の化合物の少量の共存する副生成物を伴い、主として式
ＶＩＩの化合物が得られる。
ケル及び水素または亜鉛及び酢酸で還元することによっ
て生成される。この還元により、数種の可能な異性体、
即ち式 の化合物の少量の共存する副生成物を伴い、主として式
ＶＩＩの化合物が得られる。
工程ＶＩＩ→ＸＩＩ
式ＸＩＩの化合物は式ＶＩＩの化合物を随時酸触媒、例
えば有機酸または無機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸
、リン酸等の存在下において且つ室温またはこれ以上、
即ち２５℃〜１５０℃で式Ｒ１１Ｃ（ＣＯＲ）３ のアルカン酸オルトエステルと反応させて生成され、こ
の場合、化合物ＸＩＩへの環式化が自然に起こる。上記
のオルトエステルの特殊な対応物にはオルトアミド、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセター
ル；Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘギサメチルメ
タントリアミン、ニトリル、例えばアセトニトリル；エ
ステルイミデート、例えばＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣ
２Ｈ５が含せれる。
えば有機酸または無機酸例えばｐ−トルエンスルホン酸
、リン酸等の存在下において且つ室温またはこれ以上、
即ち２５℃〜１５０℃で式Ｒ１１Ｃ（ＣＯＲ）３ のアルカン酸オルトエステルと反応させて生成され、こ
の場合、化合物ＸＩＩへの環式化が自然に起こる。上記
のオルトエステルの特殊な対応物にはオルトアミド、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセター
ル；Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′，Ｎ″，Ｎ″−ヘギサメチルメ
タントリアミン、ニトリル、例えばアセトニトリル；エ
ステルイミデート、例えばＣＨ３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＣ
２Ｈ５が含せれる。
工程ＶＩＩ→ＸＩ
式ＸＩの化合物は式ＶＩＩの化合物を式Ｒ１１ＣＯＸま
たは（Ｒ１１ＣＯ）２Ｏの化合物でアシル化して生成さ
せることができる。
たは（Ｒ１１ＣＯ）２Ｏの化合物でアシル化して生成さ
せることができる。
上記の工程に対する溶媒には塩化メチレン、エーテル、
塩素化された炭化水素等が含まれ、好ましくは酸受容体
、例えば有機及び無機塩基、例えばトリエチルアミン、
ビリジンまたはアルカリ金属炭酸塩と組合せて用いる。
塩素化された炭化水素等が含まれ、好ましくは酸受容体
、例えば有機及び無機塩基、例えばトリエチルアミン、
ビリジンまたはアルカリ金属炭酸塩と組合せて用いる。
この反応は室温以上または以下で行うことができるが、
しかし好ましくは室温で行われる。式Ｘの化合物は現果
に異性体である、即ち次の立体化学的構造式のいずれか
で存在し祠る： 工程ＸＩ→ＸＩＩ まだ、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩの化合物またはその異
性体を加熱によって同時に起こる環化と共に脱水して生
成させることができる。この反応工程は溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド、エチレングリコール、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドを用いて、または用いずに、１００
℃〜３００℃の温度範囲、好ましくは１５０℃〜２５０
℃、例えば２０００℃で触媒及び水結合剤の存在下にお
いてまたはこれなしに行うことができる。
しかし好ましくは室温で行われる。式Ｘの化合物は現果
に異性体である、即ち次の立体化学的構造式のいずれか
で存在し祠る： 工程ＸＩ→ＸＩＩ まだ、式ＸＩＩの化合物は式ＸＩの化合物またはその異
性体を加熱によって同時に起こる環化と共に脱水して生
成させることができる。この反応工程は溶媒、例えばジ
メチルホルムアミド、エチレングリコール、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドを用いて、または用いずに、１００
℃〜３００℃の温度範囲、好ましくは１５０℃〜２５０
℃、例えば２０００℃で触媒及び水結合剤の存在下にお
いてまたはこれなしに行うことができる。
工程ＩＸ→Ｘ
式Ｘの化合物は式ＩＸの化付物を式
のアシルアミノマロン酸エステルから生じた陰イオンと
縮合反応させて式Ｘの化合物を生成させることによって
生成させることができる。この隘イオンはアシルアミノ
マロン醐エステルを適当な強塩基例えばアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコレート、水素化物または
アミドで脱保護することによって生成される。式ＩＸの
化付物とアシルアミノマロン酸エステル陰イオンとの反
応は好ましくは溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、ヘギザン、エーテル例えはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーデル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等中にて室温以下乃至１５
０℃の温度範囲、好ましくば０℃〜１００℃、最も好ま
しくは室温で行われる。
縮合反応させて式Ｘの化合物を生成させることによって
生成させることができる。この隘イオンはアシルアミノ
マロン醐エステルを適当な強塩基例えばアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属アルコレート、水素化物または
アミドで脱保護することによって生成される。式ＩＸの
化付物とアシルアミノマロン酸エステル陰イオンとの反
応は好ましくは溶媒、例えば炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、ヘギザン、エーテル例えはジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーデル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等中にて室温以下乃至１５
０℃の温度範囲、好ましくば０℃〜１００℃、最も好ま
しくは室温で行われる。
工程Ｘ→ＸＩ
式Ｘの化合物及びその異性体は、式Ｘの化合物を溶媒例
えばエーテル、アルコール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等中にて家温以上または以下、好ま
しくは室温で、アルカリ金属アルコレートで脱カルボキ
シル化して生成される。式Ｘ及びＸＩの化合物を単離す
る必要はなく、その場で式ＸＩＩの化合物に転化するこ
とができる。
えばエーテル、アルコール、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等中にて家温以上または以下、好ま
しくは室温で、アルカリ金属アルコレートで脱カルボキ
シル化して生成される。式Ｘ及びＸＩの化合物を単離す
る必要はなく、その場で式ＸＩＩの化合物に転化するこ
とができる。
工程ＸＩＩ→ＸＩＩＩ
式ＸＩＩＩの化合物は式ＶＩＩの化合物を式Ｒ１ＣＨＯ
のアルデヒドと反応させることによって生成される。
のアルデヒドと反応させることによって生成される。
この反応工程に適する溶媒は炭化水素、例えはベンゼン
、アルコール、エーテル、塩素化された炭化水素、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、水
結合剤、例えは分子ふるいの存在下においてまたはこれ
なしに室温以上または以下、好ましくは室温乃至溶媒の
還流温度で反応が行われる。
、アルコール、エーテル、塩素化された炭化水素、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、水
結合剤、例えは分子ふるいの存在下においてまたはこれ
なしに室温以上または以下、好ましくは室温乃至溶媒の
還流温度で反応が行われる。
Ｒ１がジ−低級アルキルアミノエチルである式ＸＩＩＩ
の化合物を動造する他の方法は式ＶＩＩの化合物をアク
ロレインと共にジ−低数アルキルアミン、例えばジメチ
ルアミンと縮合させることからなる。
の化合物を動造する他の方法は式ＶＩＩの化合物をアク
ロレインと共にジ−低数アルキルアミン、例えばジメチ
ルアミンと縮合させることからなる。
工程ＸＩＩＩ→ＸＩＩ
式ＸＩＩＩの化合物は酸化剤、例えば二酸化マンガン、
空気、酸素等によってその場で酸化して式ＸＩＩの化合
物に転化することができる。
空気、酸素等によってその場で酸化して式ＸＩＩの化合
物に転化することができる。
式ＸＩＩの化合物を製造する他の方法は、式ＩＸの化合
物を式 の保護されたアミノマロン飯エステルと反応すせ、かく
して得られる式Ｘ，但しＲ１１はペンジルオキシである
、に対応する化合物を工程Ｘ→ＸＩに対して上に述べた
如くして式ＸＩに対応する化合物に転化し、かくして碍
られる化合物を氷酢酸中Ｖこて臭化水素で処理して式Ｖ
ＩＩの化合物を生成させることからなる。式Ｘ及びＸＩ
の中間体を単離する必要はない。かくして得られる式Ｖ
ＩＩの化合物を上記の反応工程ＶＩＩ→ＸＩＩＩ及びＸ
ＩＩＩ→ＸＩＩを経て式ＸＩＩの最終化合物に更に転化
する。
物を式 の保護されたアミノマロン飯エステルと反応すせ、かく
して得られる式Ｘ，但しＲ１１はペンジルオキシである
、に対応する化合物を工程Ｘ→ＸＩに対して上に述べた
如くして式ＸＩに対応する化合物に転化し、かくして碍
られる化合物を氷酢酸中Ｖこて臭化水素で処理して式Ｖ
ＩＩの化合物を生成させることからなる。式Ｘ及びＸＩ
の中間体を単離する必要はない。かくして得られる式Ｖ
ＩＩの化合物を上記の反応工程ＶＩＩ→ＸＩＩＩ及びＸ
ＩＩＩ→ＸＩＩを経て式ＸＩＩの最終化合物に更に転化
する。
更に他の方法に従えば、Ｒ１が水素を表わす式ＸＩＩの
化合物は、式ＩＩＩまたはＩＸの化合物或いは２−位置
に他の適当な離脱性基、例えばジ−低級アルキルホスホ
ノ基−ＯＰＯ（ＯＡｌｋｙｌ）２をもつ式ＩＩＩまたは
ＩＸに対応する化合物を不活性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、ベキザメチルリン酸トリアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフランまたは他の適当な有
機溶媒中で、イソシアノアセテートの陰イオンを生成さ
せるために十分に強い塩基の存在下において式Ｃ≡Ｎ−
ＣＨ２−ＣＯＯＲのイソシアノアセテートと反応させて
製造することができる。上記の反応工程における有機溶
媒の全ての必要条件は、出発物質が該温媒に溶解し、溶
娠が反応を確実に妨害せぬことである。反応温度は約−
４０℃乃至はぼ室温、好ましくは約０℃乃至はぼ室温の
範囲であることができる。
化合物は、式ＩＩＩまたはＩＸの化合物或いは２−位置
に他の適当な離脱性基、例えばジ−低級アルキルホスホ
ノ基−ＯＰＯ（ＯＡｌｋｙｌ）２をもつ式ＩＩＩまたは
ＩＸに対応する化合物を不活性溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、ベキザメチルリン酸トリアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフランまたは他の適当な有
機溶媒中で、イソシアノアセテートの陰イオンを生成さ
せるために十分に強い塩基の存在下において式Ｃ≡Ｎ−
ＣＨ２−ＣＯＯＲのイソシアノアセテートと反応させて
製造することができる。上記の反応工程における有機溶
媒の全ての必要条件は、出発物質が該温媒に溶解し、溶
娠が反応を確実に妨害せぬことである。反応温度は約−
４０℃乃至はぼ室温、好ましくは約０℃乃至はぼ室温の
範囲であることができる。
イソシアノアセテートの陰イオンを生成するために十分
に強い塩基にはアルカリ金属アルコレート、例えばカリ
ウムｔｅｒｔ．−ブチレートまたはナトリウムメチレー
ト、アルカリ金為水紫化物、例えば水素化ナトリウム、
並びにアルカリ金属アミド、例えばリチウムアミドまた
はリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
に強い塩基にはアルカリ金属アルコレート、例えばカリ
ウムｔｅｒｔ．−ブチレートまたはナトリウムメチレー
ト、アルカリ金為水紫化物、例えば水素化ナトリウム、
並びにアルカリ金属アミド、例えばリチウムアミドまた
はリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。
工程ＶＩＩ→ＸＶ
式ＸＶの化合物は式ＸＩＩの化合物を好ましくはアルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムによって対応する酸に加水分解することによっ
て製造される。この加水分解は不活性溶媒中で有利に行
われる。適当な溶媒はアルコール、例えばメタノール、
エタノール；エーテル、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン；ジメチルホルムアミド、水と組合せたもので
ある。
リ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムによって対応する酸に加水分解することによっ
て製造される。この加水分解は不活性溶媒中で有利に行
われる。適当な溶媒はアルコール、例えばメタノール、
エタノール；エーテル、例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン；ジメチルホルムアミド、水と組合せたもので
ある。
この反応工程を室温乃至反応混合物の沸点間の温度で行
うことが好ましい。
うことが好ましい。
工程ＸＩＩまたはＸＶ→Ｉａ
式Ｉａは式ＸＩＩの化合物の直接アミノリシス（式Ｈ２
ＮＲ２１のアミノ化合物で）によるか、或いは式ＸＶの
化合物を例えば五塩化リンで処理して酸塩化物ＸＶＩに
転化し、次に式Ｈ２ＮＲ２１のアミン化合物との反応に
よって生成させることができる。
ＮＲ２１のアミノ化合物で）によるか、或いは式ＸＶの
化合物を例えば五塩化リンで処理して酸塩化物ＸＶＩに
転化し、次に式Ｈ２ＮＲ２１のアミン化合物との反応に
よって生成させることができる。
工程ＸＩＩ→Ｉａは不活性溶媒中で、または溶媒なしに
有利に行われる。適当な溶媒は炭化水素、例えばヘキサ
ン、トルエン；エーテル、例えはテトラヒドロフラン；
アルコール、例えはメタノール、エタノール；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベキザメチルリ
ン酸トリアミドである。この反応工程を約５０℃乃至２
００℃間、最も好ましくは約１００℃乃至１５０℃間で
、大気圧または大気圧以上の圧力を適用して行うことが
好ましい。
有利に行われる。適当な溶媒は炭化水素、例えばヘキサ
ン、トルエン；エーテル、例えはテトラヒドロフラン；
アルコール、例えはメタノール、エタノール；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベキザメチルリ
ン酸トリアミドである。この反応工程を約５０℃乃至２
００℃間、最も好ましくは約１００℃乃至１５０℃間で
、大気圧または大気圧以上の圧力を適用して行うことが
好ましい。
ＸＶＩを経て工程ＸＶ→Ｉａは不活性溶媒中で有利に行
われる。適当な溶媒は炭化水素、例えばヘキサン、トル
エン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；塩素化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロベンジンで
ある。この反応を約−２０℃乃至反応混合物の沸点間、
最も好ましくは約０℃乃至５０℃間で行うことが好まし
い。
われる。適当な溶媒は炭化水素、例えばヘキサン、トル
エン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；塩素化さ
れた炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロベンジンで
ある。この反応を約−２０℃乃至反応混合物の沸点間、
最も好ましくは約０℃乃至５０℃間で行うことが好まし
い。
工程Ｉａ→ＸＶＩＩ
式ＸＶＩＩの化合物は対応する式Ｉａの化合物をそのＮ
−オキシドに転化することによって生成される。この転
化は式Ｉａの化合物を有機過酸で酸化することによって
行われる。この反応を行う際に普通の有接過酸、例えは
過酢酸、過プロピオン酸、ｍ−クロロ過安息香酸等を用
いることができる。
−オキシドに転化することによって生成される。この転
化は式Ｉａの化合物を有機過酸で酸化することによって
行われる。この反応を行う際に普通の有接過酸、例えは
過酢酸、過プロピオン酸、ｍ−クロロ過安息香酸等を用
いることができる。
この酸化は室温或いは室温以上または以下で行うことが
できる。
できる。
工程ＸＶＩＩ→Ｉｂ
当該分野において公知の方法、例えば低級アルカノイル
オキシ基を生成させるために酸無水物を用いるポロノブ
スキー（Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ）転位によって式Ｉｂの
化合物を生成さぜるために、式ＸＶＩＩの化合物を用い
ることができ、該基はアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムで処理してヒドロキシ基に転化すること
ができる。かかるボロノブスキー転位の例は米国特許第
３．２９６．２４９号に記載されている。
オキシ基を生成させるために酸無水物を用いるポロノブ
スキー（Ｐｏｌｏｎｏｖｓｋｉ）転位によって式Ｉｂの
化合物を生成さぜるために、式ＸＶＩＩの化合物を用い
ることができ、該基はアルカリ金属水酸化物、例えば水
酸化ナトリウムで処理してヒドロキシ基に転化すること
ができる。かかるボロノブスキー転位の例は米国特許第
３．２９６．２４９号に記載されている。
工程ＸＩＩａ→ＸＶＩＩＩ
式ＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＩＩａのＮ−オキシドを不
活性有機溶媒、例えばキシレンまたはトルエンの存在下
において、または溶媒を用いずに、約１００℃乃至用い
る溶媒系の沸点間の反応温度で、好ましくは選んだ溶媒
のほぼ沸点で、Ｃ１〜Ｃ４カルボン酸無水吻、好ましく
は酢酸無水物と反応させることによって生成させる。ま
たこの反応は必要に応じて溶媒なしに、即ら無水物のみ
中で行い得ることを注目すべきである。
活性有機溶媒、例えばキシレンまたはトルエンの存在下
において、または溶媒を用いずに、約１００℃乃至用い
る溶媒系の沸点間の反応温度で、好ましくは選んだ溶媒
のほぼ沸点で、Ｃ１〜Ｃ４カルボン酸無水吻、好ましく
は酢酸無水物と反応させることによって生成させる。ま
たこの反応は必要に応じて溶媒なしに、即ら無水物のみ
中で行い得ることを注目すべきである。
工程ＸＶＩＩＩ→Ｉｂ“
式Ｉｂ“の化合物はＣ１〜Ｃ４アルコール、好ましくは
メタノール中、または必要に応じてアミン反応体自体中
にて、式ＸＶＩＩＩの化合物とアンモニア或いは低級ア
ルキルアミン、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルアミン、好ま
しくはメチル−またはエチルアミンとの反応によって生
成させる。反応温度は約０℃〜１００℃の範囲に変える
ことができ、ほぼ室温が好ましい。
メタノール中、または必要に応じてアミン反応体自体中
にて、式ＸＶＩＩＩの化合物とアンモニア或いは低級ア
ルキルアミン、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルアミン、好ま
しくはメチル−またはエチルアミンとの反応によって生
成させる。反応温度は約０℃〜１００℃の範囲に変える
ことができ、ほぼ室温が好ましい。
工程Ｉｂ”→Ｉｃ
式Ｉｂ“の化合物を酸受答体、例えばピリジンの存在下
においてＣ１〜Ｃ４鎖の低級アルカン酸クロライドまた
は無水物と反応させる。Ｒ２が水素である式Ｉｃの化合
物を更に低級アルカン酸クロライドまたは無水物、例え
ば塩化アセチルオたは無水吻と反応させることにより、
Ｒ２置換基を水素から低級アルカノイルに換えることか
でさる。
においてＣ１〜Ｃ４鎖の低級アルカン酸クロライドまた
は無水物と反応させる。Ｒ２が水素である式Ｉｃの化合
物を更に低級アルカン酸クロライドまたは無水物、例え
ば塩化アセチルオたは無水吻と反応させることにより、
Ｒ２置換基を水素から低級アルカノイルに換えることか
でさる。
この反応を好ましくは還流条件下で行う。
工程ＸＩＸ→ＸＸ
式ＸＩＸの化合物をすでに述べた式Ｖの化合物から出発
して式ＸＩＩの化合物の製造に対して述べた如き同様な
方法を用いて製造する。式ＸＩＸのエステルを沸騰して
いるアルカノール、例えばエタノール中にて水素化ホウ
素ナトリウムを用いて還元し、式ＸＸの化合物を生成さ
せることかできる。
して式ＸＩＩの化合物の製造に対して述べた如き同様な
方法を用いて製造する。式ＸＩＸのエステルを沸騰して
いるアルカノール、例えばエタノール中にて水素化ホウ
素ナトリウムを用いて還元し、式ＸＸの化合物を生成さ
せることかできる。
工程ＸＸ→ＸＸＩ
式ＸＸの化合物を塩化チオニルと反応させてヒドロキシ
置換基をクロロ置換基に換えることができる。
置換基をクロロ置換基に換えることができる。
工程ＸＸＩ→ＸＩＩ
式ＸＸＩの化合物を約１００℃でジ−低級アルギルアミ
ン、例えばジメチルアミンと反応させて式ＸＸＩＩの化
合物を生成させることができる。
ン、例えばジメチルアミンと反応させて式ＸＸＩＩの化
合物を生成させることができる。
工程ＸＸＩＩ→ＸＩＩｂ
式ＸＸＩＩの化合物のｔ−ブチルエステル置換基をメタ
ノール性硫酸との反応によってメチルエステルに転化す
ることができる。
ノール性硫酸との反応によってメチルエステルに転化す
ることができる。
式ＸＩＩｂの化合物の転化は工程ＸＩＩ→Ｉａに対して
上に述べた如くして、例えばこの化合物と塩化アンモニ
ウムの存在下においてメタノール性アンモニア、または
その塩酸塩の存在下においてアルキルアミンとの反応に
よって行うことかできる。
上に述べた如くして、例えばこの化合物と塩化アンモニ
ウムの存在下においてメタノール性アンモニア、または
その塩酸塩の存在下においてアルキルアミンとの反応に
よって行うことかできる。
式Ｉの化合物は不安緩解剤としての活性を示す。
かかる活性は本発明の好ましい化合物を用いる次の試験
から提示することができる。
から提示することができる。
本発明の化合物は筋肉弛緩の前兆である回転棒試験にお
いて不活性または比較的不活性であるが、しかし不安解
消活性の前兆である抗メトラゾール試験（ａｎｔｉｍｅ
ｅｔｒａｚｏｌ ｔｅｓｔ）において高度に活性である
ことが注目されよう。
いて不活性または比較的不活性であるが、しかし不安解
消活性の前兆である抗メトラゾール試験（ａｎｔｉｍｅ
ｅｔｒａｚｏｌ ｔｅｓｔ）において高度に活性である
ことが注目されよう。
回転棒試験
この方法はダンハム（Ｎ、Ｗ、Ｄｕｎｈａｍ）及びミヤ
（Ｔ，Ｓ、Ｍｉｙａ〕によりＪ、Ａ、Ｐｈ、Ａ，Ｓｃｉ
、Ｅｄ、４６．２０８（１９５７）に記載された方法の
変法である。１６ｒｐｍで回転している棒（直径３０ｍ
ｍ）上に２分間とどまる能力に基づいて選んだＣＦ−１
マウスを用いる。投薬レベル当り８匹のマウス群を薬剤
投与後３０分目に回転棒上に置き、そして２分間観察す
る。全２分間棒上にとどまれないマウスは薬剤によって
影響されたものとみなす。回転棒にとどまれぬマウスの
数を各投薬レベルで群中の総数の百分率に変換する。投
薬量に対してこの百分率をプロットするために対数グラ
フ用紙を用い、ミラー（Ｌ、Ｃ．Ｍｉｌｌｅｒ）及びタ
インター（Ｍ、Ｌ、Ｔａｉｎｔｅｒ）：Ｐｒｏｃ、Ｓａ
ｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、５７、２６（１９４４
）に記載の方法によってＥＤ５０を決定する。
（Ｔ，Ｓ、Ｍｉｙａ〕によりＪ、Ａ、Ｐｈ、Ａ，Ｓｃｉ
、Ｅｄ、４６．２０８（１９５７）に記載された方法の
変法である。１６ｒｐｍで回転している棒（直径３０ｍ
ｍ）上に２分間とどまる能力に基づいて選んだＣＦ−１
マウスを用いる。投薬レベル当り８匹のマウス群を薬剤
投与後３０分目に回転棒上に置き、そして２分間観察す
る。全２分間棒上にとどまれないマウスは薬剤によって
影響されたものとみなす。回転棒にとどまれぬマウスの
数を各投薬レベルで群中の総数の百分率に変換する。投
薬量に対してこの百分率をプロットするために対数グラ
フ用紙を用い、ミラー（Ｌ、Ｃ．Ｍｉｌｌｅｒ）及びタ
インター（Ｍ、Ｌ、Ｔａｉｎｔｅｒ）：Ｐｒｏｃ、Ｓａ
ｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、５７、２６（１９４４
）に記載の方法によってＥＤ５０を決定する。
予検の目的は筋肉緊張力（ｍｕｓｃｌｅ ｔｏｎｅ）及
び／または筋肉協調（ｍｕｓｃｕｌａｒ ｃｏｏｒｄｉ
ｎａｔｉｏｎ）、特に筋肉弛緩、鎮静または刺激の効果
に対して化合物を監視することである。
び／または筋肉協調（ｍｕｓｃｕｌａｒ ｃｏｏｒｄｉ
ｎａｔｉｏｎ）、特に筋肉弛緩、鎮静または刺激の効果
に対して化合物を監視することである。
標準薬剤の活性度 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）ク
ロルプロマイシン １０．０±０．５（Ｃｈｌｏｒｐｒ
ｏｍａｉｚｉｎｅ） メトトリプラジン ３．８±０．４ （Ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）クロルジアゼ
ポキシド ３３．５±８．０（Ｃｈｌｏｒａｉａｚｅｐ
ｏｘｉｄｅ）ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ） ７．４
±０．９結果： 化合物 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）９−クロロ−
６−（２−クロロ ＞２００フェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ＞２００４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−イミダ ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキ シアミド Ｎ−アセチル−６−（２−クロ ＞２００ロフェニル）
−４Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミドアセチルエステル ６−（２−クロロフェニル）− ＞２００４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ３−カルボキシアミド 静脈内抗メトラゾール試験 簡単な記述：この試験において、生後４５〜５４日の１
週間かごでならし且つ約２４時間断食させた雄のＣＦ−
１マウスを用いた。５％アラビアゴムに分散させた試験
化合物をＴＳＰ試勲において到死をもたらす投薬量の１
／１０を３匹のマウスに経口的に投与した。１時間後、
メトラゾール７０ｍｇ／ｋｇ（痙れん投薬量１００ｍｇ
／ｋｇ）を静脈内に投与し、動物を痙れんに対する保護
について観察した。
ロルプロマイシン １０．０±０．５（Ｃｈｌｏｒｐｒ
ｏｍａｉｚｉｎｅ） メトトリプラジン ３．８±０．４ （Ｍｅｔｈｏｔｒｉｍｅｐｒａｚｉｎｅ）クロルジアゼ
ポキシド ３３．５±８．０（Ｃｈｌｏｒａｉａｚｅｐ
ｏｘｉｄｅ）ジアゼパム（Ｄｉａｚｅｐａｍ） ７．４
±０．９結果： 化合物 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）９−クロロ−
６−（２−クロロ ＞２００フェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ＞２００４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−イミダ ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキ シアミド Ｎ−アセチル−６−（２−クロ ＞２００ロフェニル）
−４Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミドアセチルエステル ６−（２−クロロフェニル）− ＞２００４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ３−カルボキシアミド 静脈内抗メトラゾール試験 簡単な記述：この試験において、生後４５〜５４日の１
週間かごでならし且つ約２４時間断食させた雄のＣＦ−
１マウスを用いた。５％アラビアゴムに分散させた試験
化合物をＴＳＰ試勲において到死をもたらす投薬量の１
／１０を３匹のマウスに経口的に投与した。１時間後、
メトラゾール７０ｍｇ／ｋｇ（痙れん投薬量１００ｍｇ
／ｋｇ）を静脈内に投与し、動物を痙れんに対する保護
について観察した。
化合物が経口的に活性である場合、投薬レベル当り３匹
の動物を用いた。動物の５０％が痙れん発作から保護さ
れる投薬量をＥＤ５０として表わす。
の動物を用いた。動物の５０％が痙れん発作から保護さ
れる投薬量をＥＤ５０として表わす。
行つた測定：痙れんから保護された動物の数。
計算；薬剤が活性であり、そして投薬レベル当り３匹の
マウスを用いる場合、大体のＥＤ５０はミラー及びタイ
ンター（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．５７：２６１、１９４４）の方法によって計算される
。投薬レベル当り６匹またはそれ以上のマウスを用いる
場合、ＥＤ５０値及び９５％信頼限界はフイネイ（Ｄ、
Ｊ、Ｆｉｎｎｇ）（“ＰｒｏｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓ”
、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９７１
）の方法に基づくコンピュータープログラムを用いて計
算される。
マウスを用いる場合、大体のＥＤ５０はミラー及びタイ
ンター（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ
．５７：２６１、１９４４）の方法によって計算される
。投薬レベル当り６匹またはそれ以上のマウスを用いる
場合、ＥＤ５０値及び９５％信頼限界はフイネイ（Ｄ、
Ｊ、Ｆｉｎｎｇ）（“ＰｒｏｂｉｔＡｎａｌｙｓｉｓ”
、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅ
ｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ、１９７１
）の方法に基づくコンピュータープログラムを用いて計
算される。
標準薬剤の活性度
薬剤 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）クロルジアゼポ
キシド ３．９ ジアゼパム １．０ ナトリウムフエノバルビタール １９ この試験は鎮痙剤を評価するものであり、不安解消活性
の前兆と考えられる。
キシド ３．９ ジアゼパム １．０ ナトリウムフエノバルビタール １９ この試験は鎮痙剤を評価するものであり、不安解消活性
の前兆と考えられる。
結果：
化合物 ＥＤ５０（ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）９−クロロ−
６−（２−クロロ ０．９７フェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシア ミド Ｎ−アセチル６−（２−クロロ １．３フェニル）−４
Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ５．１１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ０．８６４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−イミダ ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキ シアミド ６−（２−クロロフェニル）− ７．４４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ３−カルボキアミド 上記のイミダゾベンゾジアゼピンは栄剤として有用であ
り、選択的不安緩解剤としての活性に特色がある。これ
らの化合物は普通の製薬学的調製物の形態で用いること
ができる；例えは上記の化合物を非経腸または経腸投与
に適する普通の有機または無俵の不活性な製薬学的担体
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン
酔マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリン等と混合することができる。こ
れらの調製物を普通の架剤形態、例えば固体の形態、例
えば錠剤、糖衣丸、カブセル剤、生薬等、或いは液体の
形態、例えば溶液、懸濁液または乳液として投与するこ
とができる。更に、本発明の化合物を含む製薬学的組成
物を普通の製薬学的操作、例えば殺菌法（ｓｔｅｒｉｌ
ｉｚａｔｉｏｎ）に付すことができ、そして普通の製薬
学的賦形剤、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を
調節するだめの塩または緩衝剤を含まぜることかできる
。
６−（２−クロロ ０．９７フェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシア ミド Ｎ−アセチル６−（２−クロロ １．３フェニル）−４
Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ５．１１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ 〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン ゾジアゼピン−３−カルボキシ アミド ６−（２−クロロフェニル）− ０．８６４−ヒドロキ
シ−４Ｈ−イミダ ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベ ンゾジアゼピン−３−カルボキ シアミド ６−（２−クロロフェニル）− ７．４４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕 〔１，４〕ベンゾジアゼピン− ３−カルボキアミド 上記のイミダゾベンゾジアゼピンは栄剤として有用であ
り、選択的不安緩解剤としての活性に特色がある。これ
らの化合物は普通の製薬学的調製物の形態で用いること
ができる；例えは上記の化合物を非経腸または経腸投与
に適する普通の有機または無俵の不活性な製薬学的担体
、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリン
酔マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリン等と混合することができる。こ
れらの調製物を普通の架剤形態、例えば固体の形態、例
えば錠剤、糖衣丸、カブセル剤、生薬等、或いは液体の
形態、例えば溶液、懸濁液または乳液として投与するこ
とができる。更に、本発明の化合物を含む製薬学的組成
物を普通の製薬学的操作、例えば殺菌法（ｓｔｅｒｉｌ
ｉｚａｔｉｏｎ）に付すことができ、そして普通の製薬
学的賦形剤、例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を
調節するだめの塩または緩衝剤を含まぜることかできる
。
また本組成物には他の治療的に活性な物質を含ませるこ
ともできる。
ともできる。
適当な榮剤投与単位にはイミダゾペンゾジアゼピン最終
生成物約０．１〜約５００ｍｇを含ませることができ、
経口投与に対しては約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの投榮
量範囲が好ましく、その非経口投与に対しては約０．１
ｍｇ〜約５０ｍ１の投薬量範囲が好ましい。しかしなが
ら、特定の患者に対しては、個々の必俊住及び上記化合
物を投与するまたは指導する医師の専門的判断に従って
、特定の投薬量に調節ずべきでめる。本明細書に示した
投薬量は単なる例示であシ、この投薬量は本発明の範囲
または実行を決して限定するものではないことを理解さ
れたい。
生成物約０．１〜約５００ｍｇを含ませることができ、
経口投与に対しては約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの投榮
量範囲が好ましく、その非経口投与に対しては約０．１
ｍｇ〜約５０ｍ１の投薬量範囲が好ましい。しかしなが
ら、特定の患者に対しては、個々の必俊住及び上記化合
物を投与するまたは指導する医師の専門的判断に従って
、特定の投薬量に調節ずべきでめる。本明細書に示した
投薬量は単なる例示であシ、この投薬量は本発明の範囲
または実行を決して限定するものではないことを理解さ
れたい。
本明細書において用いる「投薬単位」なる用語は、必要
とする製薬学的布釈剤、担体または賦形剤との配合物と
して所望の治療効果を生するために計算された活性物賀
のあらかじめ決められた量を各々含有する哺乳動物患者
に刈する一体となった投薬として適する薬剤的に個々の
部分からなる単位を示す。
とする製薬学的布釈剤、担体または賦形剤との配合物と
して所望の治療効果を生するために計算された活性物賀
のあらかじめ決められた量を各々含有する哺乳動物患者
に刈する一体となった投薬として適する薬剤的に個々の
部分からなる単位を示す。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであるが、
しかし本発明はそれらに限定されるものではない。特記
せぬ限り、温度は全てセツ氏度である。
しかし本発明はそれらに限定されるものではない。特記
せぬ限り、温度は全てセツ氏度である。
実施例１
カリウムｔーブテレート９ｇ（０，０８モル）を５℃に
冷却したジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中の５−（２
−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ペンゾジアゼピン−２−オン１９ｇ（０，０７モル）
の溶液に加えた。窒素下で５分間攪拌した後、クロロリ
ン酸ジエチル１８．１ｇを加え、この混合物を１０分間
攪拌した。次にジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中のイ
ソシアノ酢酸エチル１２．７ｇ（０．１１２モル〕を、
次いでカリウムｔ−ブチレート１２．６ｇを加えた。冷
却せずに１時間攪拌した後、反応混合物を氷酢酸で酸性
にし、トルエン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配
させた。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。エーテル
から結晶させ、融点２２５〜２２７℃の６−（２−クロ
ロフェニル）−２Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルを
得た。分析するために、塩化メチレン／酢酸エチルから
内結晶し、融点２２６〜２２８℃の灰色がかった白色結
晶が得られた。
冷却したジメチルホルムアミド３５０ｍｌ中の５−（２
−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ペンゾジアゼピン−２−オン１９ｇ（０，０７モル）
の溶液に加えた。窒素下で５分間攪拌した後、クロロリ
ン酸ジエチル１８．１ｇを加え、この混合物を１０分間
攪拌した。次にジメチルホルムアミド１５０ｍｌ中のイ
ソシアノ酢酸エチル１２．７ｇ（０．１１２モル〕を、
次いでカリウムｔ−ブチレート１２．６ｇを加えた。冷
却せずに１時間攪拌した後、反応混合物を氷酢酸で酸性
にし、トルエン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配
させた。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。エーテル
から結晶させ、融点２２５〜２２７℃の６−（２−クロ
ロフェニル）−２Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルを
得た。分析するために、塩化メチレン／酢酸エチルから
内結晶し、融点２２６〜２２８℃の灰色がかった白色結
晶が得られた。
実施例２
カリウムｔ−プチレート−２．５ｇ（２３ミリモル）を
０℃に冷却したテトラヒドロフラン７５ｍｌ中の５−（
２−フルオロフェニル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ペンゾジアゼピン−２−オン５、０８ｇ（２０ミ
リモル）の溶液に加えた。５分間攪拌した後、クロロリ
ン酸ジエチル４．３ｍｌ（３０ミリモル）を加え、窒素
下で攪拌を１５分間続けた。次にイソシアノ酢酸エチル
の溶液３．４ｍｌ（３２ミリモル）、続いて直ちにカリ
ウムｔ−プチレート３．５ｇ（３２ミリモル）を加えた
。この混合物を室温で２時間攪拌し、氷酢酸で酸性にし
、水及び塩化メチレン間に分配させた。有機層を乾燥し
、蒸発させ、残渣をエーテルから結晶させて６−（２−
フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエス
テルを得た。分析すために、このものをエーテルから再
結晶させた、融点１９７〜１９８℃。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン７５ｍｌ中の５−（
２−フルオロフェニル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１
，４−ペンゾジアゼピン−２−オン５、０８ｇ（２０ミ
リモル）の溶液に加えた。５分間攪拌した後、クロロリ
ン酸ジエチル４．３ｍｌ（３０ミリモル）を加え、窒素
下で攪拌を１５分間続けた。次にイソシアノ酢酸エチル
の溶液３．４ｍｌ（３２ミリモル）、続いて直ちにカリ
ウムｔ−プチレート３．５ｇ（３２ミリモル）を加えた
。この混合物を室温で２時間攪拌し、氷酢酸で酸性にし
、水及び塩化メチレン間に分配させた。有機層を乾燥し
、蒸発させ、残渣をエーテルから結晶させて６−（２−
フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエス
テルを得た。分析すために、このものをエーテルから再
結晶させた、融点１９７〜１９８℃。
実施例３
カリウムｔ−ブチレート４．５ｇ（４０ミリモル）を氷
水中で冷却したジメチルホルムアミド３００ｍｌ中の５
−〔２−プロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１１ｇ（３５ミリ
モル）の溶液に加えた。窒素下で攪拌しながら、クロロ
リン酸ジエチル７．６ｍｌ（９９，５２ミリモル）を加
えた。５分間攪拌した後、イソシアノ酢酸エチル７．９
ｇ（７０ミリモル）及びカリウムｔ−ブチレート７．８
ｇ（７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時
間攪拌し、氷酢酸で酸性にし、トルエン及び水間に分配
させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン中の１０％（υ／υ）酢酸エチ
ルを用いて、シリカダルのパッド上で濾過した。濾液を
蒸発させ、残流をエーテルから結晶させ、融点２３０〜
２３２℃の６−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得た。分析試料を塩化メチレ
ン／酢酸エチルから再結晶させ、同一融点の無色の結晶
を得た。
水中で冷却したジメチルホルムアミド３００ｍｌ中の５
−〔２−プロモフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン１１ｇ（３５ミリ
モル）の溶液に加えた。窒素下で攪拌しながら、クロロ
リン酸ジエチル７．６ｍｌ（９９，５２ミリモル）を加
えた。５分間攪拌した後、イソシアノ酢酸エチル７．９
ｇ（７０ミリモル）及びカリウムｔ−ブチレート７．８
ｇ（７０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２時
間攪拌し、氷酢酸で酸性にし、トルエン及び水間に分配
させた。有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン中の１０％（υ／υ）酢酸エチ
ルを用いて、シリカダルのパッド上で濾過した。濾液を
蒸発させ、残流をエーテルから結晶させ、融点２３０〜
２３２℃の６−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸エチルエステルを得た。分析試料を塩化メチレ
ン／酢酸エチルから再結晶させ、同一融点の無色の結晶
を得た。
実施例３の出発ベンゾジアゼピン−２−オフは次の如く
して製造した（実施例４〜８）：実施例４ 三塩化ホウ素１７．５ｇ（０，１５モル）を塩化メチレ
ン１００ｍ１に溶解し、氷で冷却しながら、塩化メチレ
ン４００ｍｌ中のＮ−（フェニル）ベンジルアミン２７
．４５ｇ（０，１５モル）の溶液に加えた。トリエチル
アミン１５．１ｇ（０，１５モル）の添加後、混合物を
還流下で２時間加熱した。次に氷水上で冷却しながら、
塩化メチレン４００ｍｌ中の２−ブロモベンズアルデヒ
ド２７．７５ｇ（０，１５モル）及びトリエチルアミン
１９．７ｇ（０，１９１５モル）の溶液を徐々に加えた
。室温で１８時向攪拌した後、反応混合物を１０％炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた
。油状残渣を塩化メチレン１ｌに溶解し、氷水上で冷却
したこの溶液に塩化クロロアセチル３２ｇを加えた。混
合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし、この２層
系を３０分間はげしく攪拌した。有機相を乾燥し、そし
て蒸発させた。酢酸エチル／エーテルから結晶させ、副
生成物を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルか
ら結晶させ、３つの収穫物としてＮ−〔２−〔（２−ブ
ロモフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル〕−Ｎ−（
フェニルメチル）−２−クロロアセトアミドを得た。
して製造した（実施例４〜８）：実施例４ 三塩化ホウ素１７．５ｇ（０，１５モル）を塩化メチレ
ン１００ｍ１に溶解し、氷で冷却しながら、塩化メチレ
ン４００ｍｌ中のＮ−（フェニル）ベンジルアミン２７
．４５ｇ（０，１５モル）の溶液に加えた。トリエチル
アミン１５．１ｇ（０，１５モル）の添加後、混合物を
還流下で２時間加熱した。次に氷水上で冷却しながら、
塩化メチレン４００ｍｌ中の２−ブロモベンズアルデヒ
ド２７．７５ｇ（０，１５モル）及びトリエチルアミン
１９．７ｇ（０，１９１５モル）の溶液を徐々に加えた
。室温で１８時向攪拌した後、反応混合物を１０％炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた
。油状残渣を塩化メチレン１ｌに溶解し、氷水上で冷却
したこの溶液に塩化クロロアセチル３２ｇを加えた。混
合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし、この２層
系を３０分間はげしく攪拌した。有機相を乾燥し、そし
て蒸発させた。酢酸エチル／エーテルから結晶させ、副
生成物を濾別した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルか
ら結晶させ、３つの収穫物としてＮ−〔２−〔（２−ブ
ロモフェニル）ヒドロキシメチル〕フェニル〕−Ｎ−（
フェニルメチル）−２−クロロアセトアミドを得た。
この物質を更に精製ぜずに酸化した。分析試料は酸化メ
チレン／ヘキサンから再結晶させて得られ、このものは
１６３〜１６６℃で溶融した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は
２つの回転体（ｒｏｔａｍｅｒｓ）の混合物を示した。
チレン／ヘキサンから再結晶させて得られ、このものは
１６３〜１６６℃で溶融した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は
２つの回転体（ｒｏｔａｍｅｒｓ）の混合物を示した。
実施例５
Ｎ−（２−〔（２−ブロモフェニル）ヒドロキシメチル
〕フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）−２−クロロア
セトアミド２７．７ｇ（６２ミリモル）、二酸化マンガ
ン１４０ｇ及び塩化メチレン１、４ｌの混合物を室温で
５時間攪拌した。二酸化マンガンをセライト上で濾別し
、濾液を蒸発さぜた。残渣を２−プロパノールから結晶
させ、融点１２０〜１２３℃のＮ−〔２−（２−ブロモ
ベンソイル）フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）−２
−クロロアセトアミドを得た。
〕フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）−２−クロロア
セトアミド２７．７ｇ（６２ミリモル）、二酸化マンガ
ン１４０ｇ及び塩化メチレン１、４ｌの混合物を室温で
５時間攪拌した。二酸化マンガンをセライト上で濾別し
、濾液を蒸発さぜた。残渣を２−プロパノールから結晶
させ、融点１２０〜１２３℃のＮ−〔２−（２−ブロモ
ベンソイル）フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）−２
−クロロアセトアミドを得た。
実施例６
Ｎ−〔２−（２−ブロモベンゾイル）フェニル〕−Ｎ−
（フェニルメチル）−２−クロロアセトアミド１６．７
ｇ（３７，５ミリモル）、ナトリウムアジド３．４５ｇ
、（５３ミリモル）及びシメチルホルムアミド２００ｍ
ｌの混合物を６５〜７６℃に４５分間加熱した。次にこ
のものを水及び塩化メチレン間に分配させた。有機層を
乾線し、蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶
させ、融点９３〜９５℃の２−アジド−Ｎ−（２−（２
−ブロモベンゾイル）フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチ
ル）アセトアミドを得た。
（フェニルメチル）−２−クロロアセトアミド１６．７
ｇ（３７，５ミリモル）、ナトリウムアジド３．４５ｇ
、（５３ミリモル）及びシメチルホルムアミド２００ｍ
ｌの混合物を６５〜７６℃に４５分間加熱した。次にこ
のものを水及び塩化メチレン間に分配させた。有機層を
乾線し、蒸発させ、残渣をエーテル／ヘキサンから結晶
させ、融点９３〜９５℃の２−アジド−Ｎ−（２−（２
−ブロモベンゾイル）フェニル〕−Ｎ−（フェニルメチ
ル）アセトアミドを得た。
実施例７
２−アジド−Ｎ−（２−（２−ブロモベンゾイル）フェ
ニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド１４．８
ｇ（３３ミリモル）、テトラヒトロフラン２００ｍ１、
エタノール３５０ｍｌ及びラネーニッケル１５ｇの混合
物を大気圧下で１１／２時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を氷酢酸１０ｍｌの添加後に３０分間還流下で
加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び１
０％炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有機相を乾
燥し、そして蒸発させた。残渣２−プロパノールから結
晶させ、融点１３２〜１３４℃の無色の生成物として５
−（２−ブロモフェニル）−１、３−ソヒドロ−１−（
フェニルメチル）−２Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを得た。分析するために、このものを２−プロ
パノールから再結晶させた、融点１３５〜１３８℃。
ニル〕−Ｎ−（フェニルメチル）アセトアミド１４．８
ｇ（３３ミリモル）、テトラヒトロフラン２００ｍ１、
エタノール３５０ｍｌ及びラネーニッケル１５ｇの混合
物を大気圧下で１１／２時間水素添加した。触媒を濾別
し、濾液を氷酢酸１０ｍｌの添加後に３０分間還流下で
加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び１
０％炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有機相を乾
燥し、そして蒸発させた。残渣２−プロパノールから結
晶させ、融点１３２〜１３４℃の無色の生成物として５
−（２−ブロモフェニル）−１、３−ソヒドロ−１−（
フェニルメチル）−２Ｈ−１、４−ベンゾジアゼピン−
２−オンを得た。分析するために、このものを２−プロ
パノールから再結晶させた、融点１３５〜１３８℃。
実施例８
濃硫酸１２５ｍｌ中の５−（２−ブロモフェニル）−１
，３−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−２Ｈ−１、
４−ペンゾジアゼビン−２−オン６．６ｇ（１６，３ミ
リモル）の溶液を蒸気浴上で１２分間加熱した。冷却し
た混合物を氷上に注き、アンモニアでアルカリ性にした
。沈澱物を塩化メチレン／エタノールで抽出した。抽出
液を乾燥し、洗浄するために塩化メチレン中の５％（υ
／υ）エタノールを用いてシリカゲルのパッド上で濾過
した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶させ、融点２２０〜２２２℃の無
色の結晶として５−（２−ブロモフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン
を得た。
，３−ジヒドロ−１−（フェニルメチル）−２Ｈ−１、
４−ペンゾジアゼビン−２−オン６．６ｇ（１６，３ミ
リモル）の溶液を蒸気浴上で１２分間加熱した。冷却し
た混合物を氷上に注き、アンモニアでアルカリ性にした
。沈澱物を塩化メチレン／エタノールで抽出した。抽出
液を乾燥し、洗浄するために塩化メチレン中の５％（υ
／υ）エタノールを用いてシリカゲルのパッド上で濾過
した。濾液を蒸発させ、残渣を塩化メチレン／酢酸エチ
ル／ヘキサンから結晶させ、融点２２０〜２２２℃の無
色の結晶として５−（２−ブロモフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−オン
を得た。
実施例９
１．３−ソヒドロ−５−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン８
ｇ（２６，３ミリモル）とカリウムｔ−ブチレート及び
クロロリン酸ジエチルとの反応、次いでイソシアツム酢
酸エチルの陰イオンで処理することにより、塩化メチレ
ン／エーテルから結晶後、６−〔２−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを得た。分析するために、このものを塩化メチレン／
エタノールから丙結晶させ、この物質は２３６〜２３８
℃で溶融した。
ニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン８
ｇ（２６，３ミリモル）とカリウムｔ−ブチレート及び
クロロリン酸ジエチルとの反応、次いでイソシアツム酢
酸エチルの陰イオンで処理することにより、塩化メチレ
ン／エーテルから結晶後、６−〔２−（トリフルオロメ
チル）フェニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステ
ルを得た。分析するために、このものを塩化メチレン／
エタノールから丙結晶させ、この物質は２３６〜２３８
℃で溶融した。
実飾例１０
テトラヒドロフラン２０ｍｌの８−フルオロ−５−（２
−フルオロフェニル）−１，３−ソヒドロ−２Ｈ−１，
４−ペンゾジアゼピン−２−オン０、８２ｇ（３ミリモ
ル）の溶液を−１０℃に冷却し、カリウムｔ−ブチレー
ト０．４ｇ（３，５６ミリモル）を加えた後、窒素下で
攪拌した。５分後、クロロリン酸ジエチル０．６１ｇ（
０，５１ｍｌまたは３、５６ミリモル）を加え、攪拌を
１０分間続けた。
−フルオロフェニル）−１，３−ソヒドロ−２Ｈ−１，
４−ペンゾジアゼピン−２−オン０、８２ｇ（３ミリモ
ル）の溶液を−１０℃に冷却し、カリウムｔ−ブチレー
ト０．４ｇ（３，５６ミリモル）を加えた後、窒素下で
攪拌した。５分後、クロロリン酸ジエチル０．６１ｇ（
０，５１ｍｌまたは３、５６ミリモル）を加え、攪拌を
１０分間続けた。
イソシアノ酢酸エチル０．４ｍｌ、次にカリウムｔ−グ
チレート０．４ｇ（３，５６ミリモル）を注いだ。
チレート０．４ｇ（３，５６ミリモル）を注いだ。
冷却を止め、混合物を３０分間攪拌した。酢酸で酸性に
し、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム浴液間に分配さ
せた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエー
テルから結晶させ、９−フルオロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボン葭エチルエステルを得
た。分析するために、酢酸エチル／ヘキサンから結晶さ
せ、このものは２１５〜２１７℃で溶融した。
し、塩化メチレン及び重炭酸ナトリウム浴液間に分配さ
せた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエー
テルから結晶させ、９−フルオロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボン葭エチルエステルを得
た。分析するために、酢酸エチル／ヘキサンから結晶さ
せ、このものは２１５〜２１７℃で溶融した。
実施例１６の出発ペンゾジアゼピン−２−オンは次の如
くしてインドールを経て得られた（実施例１１〜１５）
； 実施例１１ 水２００ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム３０．４ｇ（０，４
４モル）の溶液を−２０〜−５℃で濃塩酸１６０ｍｌ中
の３−フルオロアニリン４４．４ｇ（０，４モル）の油
合物に滴下した。添加終了後、この溶液を−５〜０℃で
１５分間攪拌し、次の如くして製造した混合物中に注い
だ：アセチル−３−〔２−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸９０ｇ（０，４モル）をメタノール３２０ｍｌに溶
解し、この溶液を一５０℃に冷却した。温度を一５℃以
下に保持しながら、水２００ｍｌ中の水数化ナトリウム
７６ｇ（１，９モル）の溶液を加えた。０℃以下で２つ
の混合物を合わせた後、反応混合物を冷却せずに４５分
間攪拌した。このものを水で希釈し、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。この赤色
油をメタノール１ｌに溶解し、溶液を塩化水素で飽和さ
せた。２時間還流下で加熱した後これを水で希釈し、沈
澱した結晶を捕集シた。エーテル／ヘキサンから再結晶
させ、６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを沓
た。分析試料は溶媒として塩化メチレンを用いてシリカ
ゲル上で濾過によって精製した。塩化メチレン／ヘキサ
ンから結晶させ、融点１５８〜１６０℃の無色の結晶を
得た。
くしてインドールを経て得られた（実施例１１〜１５）
； 実施例１１ 水２００ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム３０．４ｇ（０，４
４モル）の溶液を−２０〜−５℃で濃塩酸１６０ｍｌ中
の３−フルオロアニリン４４．４ｇ（０，４モル）の油
合物に滴下した。添加終了後、この溶液を−５〜０℃で
１５分間攪拌し、次の如くして製造した混合物中に注い
だ：アセチル−３−〔２−フルオロフェニル）プロピオ
ン酸９０ｇ（０，４モル）をメタノール３２０ｍｌに溶
解し、この溶液を一５０℃に冷却した。温度を一５℃以
下に保持しながら、水２００ｍｌ中の水数化ナトリウム
７６ｇ（１，９モル）の溶液を加えた。０℃以下で２つ
の混合物を合わせた後、反応混合物を冷却せずに４５分
間攪拌した。このものを水で希釈し、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を乾燥し、そして蒸発させた。この赤色
油をメタノール１ｌに溶解し、溶液を塩化水素で飽和さ
せた。２時間還流下で加熱した後これを水で希釈し、沈
澱した結晶を捕集シた。エーテル／ヘキサンから再結晶
させ、６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを沓
た。分析試料は溶媒として塩化メチレンを用いてシリカ
ゲル上で濾過によって精製した。塩化メチレン／ヘキサ
ンから結晶させ、融点１５８〜１６０℃の無色の結晶を
得た。
実施例１２
６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸メチルエステル５０ｇ（０
，１７４モル）、水酸化カリウム３９ｇ（０，７モル）
、水１５０ｍｌ及びメタノール１、５／の混合物を還流
下で２時間加熱した。これを氷酢酸で酸性にし、一部蒸
発させた。熱溶液を水で希釈し、生成物を種結晶によっ
て結晶させた。
インドール−２−カルボン酸メチルエステル５０ｇ（０
，１７４モル）、水酸化カリウム３９ｇ（０，７モル）
、水１５０ｍｌ及びメタノール１、５／の混合物を還流
下で２時間加熱した。これを氷酢酸で酸性にし、一部蒸
発させた。熱溶液を水で希釈し、生成物を種結晶によっ
て結晶させた。
冷却段、結晶を捕集し、そして吸引乾燥した。エーテル
／ヘキサンから再結晶させ、融点２１５〜２１８℃の無
色の生成物として６−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
／ヘキサンから再結晶させ、融点２１５〜２１８℃の無
色の生成物として６−フルオロ−３−（２−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
分析試料を同一溶媒から再結晶させ、このものは同一融
点を有していた。
点を有していた。
実施例１３
６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸３４．８ｇ（０，１２７モ
ル）を、塩化メチレン３ｌ中の五塩化リン３７．１ｇ（
０，１７８モル）を用いて、室温で１時間攪拌して酸塩
化物に転化した。次に反応混合物が塩基性になるまでア
ンモニアを導入した。
インドール−２−カルボン酸３４．８ｇ（０，１２７モ
ル）を、塩化メチレン３ｌ中の五塩化リン３７．１ｇ（
０，１７８モル）を用いて、室温で１時間攪拌して酸塩
化物に転化した。次に反応混合物が塩基性になるまでア
ンモニアを導入した。
このものを水で層にし、１時曲攪拌した。有機相を分離
し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶させ、融点１９１〜１９３℃の６−フル
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキンアミドを得た。分析するために、同
一溶媒から再結晶させ、融点１９５〜１９７℃の無色の
結晶を得た。
し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶させ、融点１９１〜１９３℃の６−フル
オロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキンアミドを得た。分析するために、同
一溶媒から再結晶させ、融点１９５〜１９７℃の無色の
結晶を得た。
実施例１４
テトラヒドロンラン１００ｍｌ中の６−フルオロ−３−
（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキンアミド５ｇ（１８，４ミリモル）の溶液をエー
テル１５０ｍｌ甲の水酸化リチウムアルミニウム５ｇの
懸濁液に加えた。この混合物を窒素下にて還流下で６時
間加熱し、ぞして室温で一夜攪拌した。過剰量の試薬を
水２５ｍｌを注意して加えて分解した。エーテルで希釈
した後、無機物質を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。
（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキンアミド５ｇ（１８，４ミリモル）の溶液をエー
テル１５０ｍｌ甲の水酸化リチウムアルミニウム５ｇの
懸濁液に加えた。この混合物を窒素下にて還流下で６時
間加熱し、ぞして室温で一夜攪拌した。過剰量の試薬を
水２５ｍｌを注意して加えて分解した。エーテルで希釈
した後、無機物質を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。
濾液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエーテルに溶
解し、エタノール性塩化水素で処理した。沈澱した結晶
を捕集し、エーテルで洗浄し、無色の生成物として６−
フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−メタンアミン塩酸塩を得た。分析試料をエ
タノール／エーテルから再結晶させ、このものは２４１
〜２４５℃（分解）で溶融した。
解し、エタノール性塩化水素で処理した。沈澱した結晶
を捕集し、エーテルで洗浄し、無色の生成物として６−
フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イン
ドール−２−メタンアミン塩酸塩を得た。分析試料をエ
タノール／エーテルから再結晶させ、このものは２４１
〜２４５℃（分解）で溶融した。
実施例１５
６−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−
インドール−２−メタンアミン塩酸塩８、４ｇ（２８，
５ミリモル）、酢酸８４ｍｌ、８．４ｍｌ及び三酸化ク
ロム８．４ｇの混合物を冷却水浴中で２時間攪拌した。
インドール−２−メタンアミン塩酸塩８、４ｇ（２８，
５ミリモル）、酢酸８４ｍｌ、８．４ｍｌ及び三酸化ク
ロム８．４ｇの混合物を冷却水浴中で２時間攪拌した。
これを氷水に注ぎ、アンモニアでアルカリ性にし、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、酢酸１０ｍｌの添
加後、週末にわたって放置した。塩化メチレン溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。
エチルで抽出した。抽出液を乾燥し、酢酸１０ｍｌの添
加後、週末にわたって放置した。塩化メチレン溶液を重
炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。
残渣をシリカクル１００ｇ上で、溶離剤として塩化メチ
レン／酢酸エチル１：ｌ（υ／υ）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。生成分を含む合液したフラクション
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点１７５〜１
７７℃の灰色がかった白色結晶として８−フルオロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ペンゾジアゼビン−２−オンを得た。分析す
るために、同一溶媒から再結晶させ、融点１７７〜１７
９℃の無色の結晶を得た。
レン／酢酸エチル１：ｌ（υ／υ）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけた。生成分を含む合液したフラクション
を酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点１７５〜１
７７℃の灰色がかった白色結晶として８−フルオロ−５
−（２−フルオロフェニル）−１、３−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ペンゾジアゼビン−２−オンを得た。分析す
るために、同一溶媒から再結晶させ、融点１７７〜１７
９℃の無色の結晶を得た。
実施例１６
実施例９に述べた如くして、５−（２−クロロフェニル
）−８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ペンゾジアゼピン−２−オンをカリウムｔ−ブチレート
及ヒクロロリン酸ジエチルと反応させ、次いでイソシア
ノ酢酸エチルの陰イオンと反応させ、６−（２−クロロ
フェニル）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ）〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステルが同様に得られた。このものを分析するため
にエーテルから結晶させ、そして酢酸エチルから再結晶
させた。無色の結晶は２１３〜２１５℃で溶融した。
）−８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ペンゾジアゼピン−２−オンをカリウムｔ−ブチレート
及ヒクロロリン酸ジエチルと反応させ、次いでイソシア
ノ酢酸エチルの陰イオンと反応させ、６−（２−クロロ
フェニル）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ）〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステルが同様に得られた。このものを分析するため
にエーテルから結晶させ、そして酢酸エチルから再結晶
させた。無色の結晶は２１３〜２１５℃で溶融した。
実施例１６に対する出発物質は下記の如く（実施例１７
〜２１）してインドール酸化によって製造した。
〜２１）してインドール酸化によって製造した。
実施例１７
実施例１１に述べた如くして、３−フルオロアニリンの
ジアゾニウム塩を２−アセチル−３−（２−クロロフェ
ニル）プロピオン酸エチルエステルのナトリウム塩とカ
ップリングさせ、次いでエタノール性塩化水素中で加熱
することによって、３−（２−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステルを製造した。このものをエタノール／水から結晶
させた。分析試料はヘキサンから再結晶させ、融点１２
３〜１２５℃の無色の結晶を得た。
ジアゾニウム塩を２−アセチル−３−（２−クロロフェ
ニル）プロピオン酸エチルエステルのナトリウム塩とカ
ップリングさせ、次いでエタノール性塩化水素中で加熱
することによって、３−（２−クロロフェニル）−６−
フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステルを製造した。このものをエタノール／水から結晶
させた。分析試料はヘキサンから再結晶させ、融点１２
３〜１２５℃の無色の結晶を得た。
実施例１８
実施例１２に述べた如くして、エチルエステルのアルカ
リ性加水分解によって３−（２−クロロフェニル）−６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が得ら
れた。分析するためにこのものをエーテル／ヘキサンか
ら結晶させ、そして同一溶媒から再結晶させ、融点１９
０〜２００℃の灰色がかった白色の結晶を得た。
リ性加水分解によって３−（２−クロロフェニル）−６
−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸が得ら
れた。分析するためにこのものをエーテル／ヘキサンか
ら結晶させ、そして同一溶媒から再結晶させ、融点１９
０〜２００℃の灰色がかった白色の結晶を得た。
実施例１９
実施例１３に述べた如くして、五塩化リン／アンモニア
法を用いて、３−（２−クロロフェニル）−６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルがン酸を３−（２−ク
ロロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボキシアミドに転化した。分析するだめに、この
ものを酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、そして同一
溶媒から再結晶させ、融点２０８〜２１１℃の無色の結
晶を得た。
法を用いて、３−（２−クロロフェニル）−６−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルがン酸を３−（２−ク
ロロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２
−カルボキシアミドに転化した。分析するだめに、この
ものを酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、そして同一
溶媒から再結晶させ、融点２０８〜２１１℃の無色の結
晶を得た。
実施例２０
テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の３−（２−クロロフ
ェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキシアミド１１ｇ（３８ミリモル）の溶液をテトラヒ
ドロフラン５００ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム
６．５ｇの懸濁液に加えた。
ェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキシアミド１１ｇ（３８ミリモル）の溶液をテトラヒ
ドロフラン５００ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム
６．５ｇの懸濁液に加えた。
還流下で１時間加熱した後、過剰量の試薬を水４０ｍｌ
を注意して加えて分解した。無機物質を濾過によって分
離し、濾液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエタノ
ール性増化水素及びエーテルで処理した。沈澱した生成
物を捕集し、融点２４２〜２４５℃の結晶として３−（
２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−メタンアミン塩酸塩を得た。分析試料はエタノ
ール／エーテルから再結晶させ、このものは２５２〜２
５５℃で溶融した。
を注意して加えて分解した。無機物質を濾過によって分
離し、濾液を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエタノ
ール性増化水素及びエーテルで処理した。沈澱した生成
物を捕集し、融点２４２〜２４５℃の結晶として３−（
２−クロロフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−メタンアミン塩酸塩を得た。分析試料はエタノ
ール／エーテルから再結晶させ、このものは２５２〜２
５５℃で溶融した。
実施例２１
実施例１５に述べた如くして、３−（２−クロロフェニ
ル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−メタンア
ミン塩酸塩を三酸化クロムで酸化し、５−（２−クロロ
フェニル）−８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾソアゼビン−２−オンを製造した。この
ものをシリカケル上で塩化メチレン／酢酸エチル１；Ｉ
（υ／υ）を用いて濾過によって精製し、酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させ、融点２３９〜２４２℃の無色の
結晶を得た。
ル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−メタンア
ミン塩酸塩を三酸化クロムで酸化し、５−（２−クロロ
フェニル）−８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾソアゼビン−２−オンを製造した。この
ものをシリカケル上で塩化メチレン／酢酸エチル１；Ｉ
（υ／υ）を用いて濾過によって精製し、酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させ、融点２３９〜２４２℃の無色の
結晶を得た。
実施例２２
トリフルオロ酢酸５０ｍｌ中の６−（２−クロロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン〔１，１−ジメチル）エチル
エステル１３．８ｇ（３５ミリモル）の溶液を室温で１
６時間攪拌した。試薬を最後にトルエンと共に共沸的に
蒸発さぜた。残渣を酢酸エチル及び水と共に攪拌し、沈
澱した結晶を補集し、融点２５７〜２５９℃の６−（２
−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１、４〕ベンゾジアゼピン−３−カルがン酸を得た。濾
液を希釈アンモニアで抽出し、抽出液を酢酸で酸性にし
た。沈澱物を捕集し、第２の収穫物が得られ、このもの
をメタノール／酢酸エチルから再結晶させた。分析試料
を同−溶媒から再結晶させ、このものは２５８〜２６０
℃で溶融した。
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン〔１，１−ジメチル）エチル
エステル１３．８ｇ（３５ミリモル）の溶液を室温で１
６時間攪拌した。試薬を最後にトルエンと共に共沸的に
蒸発さぜた。残渣を酢酸エチル及び水と共に攪拌し、沈
澱した結晶を補集し、融点２５７〜２５９℃の６−（２
−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１、４〕ベンゾジアゼピン−３−カルがン酸を得た。濾
液を希釈アンモニアで抽出し、抽出液を酢酸で酸性にし
た。沈澱物を捕集し、第２の収穫物が得られ、このもの
をメタノール／酢酸エチルから再結晶させた。分析試料
を同−溶媒から再結晶させ、このものは２５８〜２６０
℃で溶融した。
実施例２３
トリフルオロ酢酸３０ｍｌ中の９−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
．４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル）エチルエステル３．２ｇ（７，５ミリモル）の
溶液を室温で１１／２時間放置した。試薬を減圧下で、
最後にトルエンと共に共沸的に蒸発させた。残渣を塩化
メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。エタノールから結晶させ、無色の生成物として（
９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−３−
カルボン酸を得た。分析するために、このものをエタノ
ールから再結晶さぜた、融点２６４〜２６５℃。
クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
．４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル）エチルエステル３．２ｇ（７，５ミリモル）の
溶液を室温で１１／２時間放置した。試薬を減圧下で、
最後にトルエンと共に共沸的に蒸発させた。残渣を塩化
メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発さ
せた。エタノールから結晶させ、無色の生成物として（
９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−３−
カルボン酸を得た。分析するために、このものをエタノ
ールから再結晶さぜた、融点２６４〜２６５℃。
実施例２４
６Ｎ塩酸２００ｍｌ中の６−（２−クロロフェニル）−
９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルゴン酸エチルエステル６
．３ｇ（１６，５ミリモル）の溶液を蒸気浴上で８時間
加熱した。蒸発乾固後、残渣を水１５０ｍｌ、酢酸ナト
リウム６ｇ及び酢酸６ｍｌと共に室温で１時間攪拌した
。沈澱した結晶を捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥し、メ
タノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点２７０〜２
７２℃の無色の生成物として６−（２−クロロフェニル
）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボンを得た。
９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルゴン酸エチルエステル６
．３ｇ（１６，５ミリモル）の溶液を蒸気浴上で８時間
加熱した。蒸発乾固後、残渣を水１５０ｍｌ、酢酸ナト
リウム６ｇ及び酢酸６ｍｌと共に室温で１時間攪拌した
。沈澱した結晶を捕集し、水で洗浄し、吸引乾燥し、メ
タノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点２７０〜２
７２℃の無色の生成物として６−（２−クロロフェニル
）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボンを得た。
実施例２５
６Ｈ塩酸１００ｍｌ中の９−フルオロ−６−（２−フル
オロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
２．６ｇ（７ミリモル）溶液を蒸気浴上で８時間加熱し
た。蒸発乾固後、残渣を水５０ｍｌ、酢酸ナトリウム２
ｇ及び酢酸２ｍｌと共に攪拌した。沈澱した酸を捕集し
、水で洗浄し、吸引乾燥した。このものをメタノール／
酢酸エチルから再結晶させ、融点２５５〜２５７℃（分
解）の９−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸を得た。
オロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
２．６ｇ（７ミリモル）溶液を蒸気浴上で８時間加熱し
た。蒸発乾固後、残渣を水５０ｍｌ、酢酸ナトリウム２
ｇ及び酢酸２ｍｌと共に攪拌した。沈澱した酸を捕集し
、水で洗浄し、吸引乾燥した。このものをメタノール／
酢酸エチルから再結晶させ、融点２５５〜２５７℃（分
解）の９−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸を得た。
実施例２６
トリフルオロ酢酸６０ｍ１中の６−（２−フルオロフェ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾシアぜピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チルエステル１６．９ｇ（４５ミリモル）の溶液を室温
で１．５時間加熱した。試薬を減圧下で蒸発させ、残渣
を塩化メチレン２５０ｍｌに溶解し、１０％酢酸ナトリ
ウム水溶液で層にした。３０分間はげしく攪拌した後、
沈澱した結晶を濾別し、吸引乾燥した。真空下で一夜乾
燥した後、生成物をメタノール／酢酸エチルから再結晶
させ、融点２４１〜２４３℃の無色の結晶トして６−〔
２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を得た
。
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾシアぜピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チルエステル１６．９ｇ（４５ミリモル）の溶液を室温
で１．５時間加熱した。試薬を減圧下で蒸発させ、残渣
を塩化メチレン２５０ｍｌに溶解し、１０％酢酸ナトリ
ウム水溶液で層にした。３０分間はげしく攪拌した後、
沈澱した結晶を濾別し、吸引乾燥した。真空下で一夜乾
燥した後、生成物をメタノール／酢酸エチルから再結晶
させ、融点２４１〜２４３℃の無色の結晶トして６−〔
２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を得た
。
実施例２７
（Ａ）６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾシアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル５ｇ（１３，７ミリソル）、塩化ア
ンモニウム５ｇ及びアンモニア２０％（υ／υ）を含む
メタノール１００ｍｌの混合物ラスチールボンベ中にて
１００℃で１８時間加熱した。溶媒のほとんどを蒸発さ
せ、残渣を水で希釈した。結晶を捕集し、吸引乾燥し、
塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点３．１
０〜３１４℃の無色の結晶として６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）〔１，４〕ペン
ゾジアゼピン−３−カルボキシアミドをを得た。
１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾシアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル５ｇ（１３，７ミリソル）、塩化ア
ンモニウム５ｇ及びアンモニア２０％（υ／υ）を含む
メタノール１００ｍｌの混合物ラスチールボンベ中にて
１００℃で１８時間加熱した。溶媒のほとんどを蒸発さ
せ、残渣を水で希釈した。結晶を捕集し、吸引乾燥し、
塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点３．１
０〜３１４℃の無色の結晶として６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）〔１，４〕ペン
ゾジアゼピン−３−カルボキシアミドをを得た。
（Ｂ）また同一化合物が、６−（２−クロロフェニル）
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボン酸を五塩化リンで処理し、次に未
単離の酸塩化物をアンモニアで処理することによって得
られた。
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボン酸を五塩化リンで処理し、次に未
単離の酸塩化物をアンモニアで処理することによって得
られた。
実施例２８
（Ａ）６−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルエステル１．５ｇ（４，３ミリモル）、塩
化アンモニウム１．５ｇ及びメタノール性アンモニア（
２０％υ／υ）２０ｍｌの混合物をスチールボンベ中に
て１００℃に１８時間加熱した。常法で処理し、メタノ
ール／エタノール／塩化メチレンから結晶させ、融点＞
３００℃の無色の結晶として６−（２−フルオロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼビン−３−カルボキシシアミドを得た。
〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カル
ボン酸エチルエステル１．５ｇ（４，３ミリモル）、塩
化アンモニウム１．５ｇ及びメタノール性アンモニア（
２０％υ／υ）２０ｍｌの混合物をスチールボンベ中に
て１００℃に１８時間加熱した。常法で処理し、メタノ
ール／エタノール／塩化メチレンから結晶させ、融点＞
３００℃の無色の結晶として６−（２−フルオロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼビン−３−カルボキシシアミドを得た。
（Ｂ）また同一の化合物が、６−（２−フルオロフェニ
ルツ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸を五塩化リンで処理し、次
いで未単離の酸塩化物をアンモニアで処理することによ
って得られた。
ルツ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸を五塩化リンで処理し、次
いで未単離の酸塩化物をアンモニアで処理することによ
って得られた。
実施例２９
６−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルポンベエ
チルエステル３ｇ（７，３ミリモル〕を蒸気浴上で６Ｎ
塩酸１００ｍｌと共に８時間加熱した。減圧下で蒸発さ
せた後、残渣を水１．５０ｍｌ、酢酸２ｍｌ及び酢酸ナ
トリウム１．５ｇと共に室温で１時間攪拌した。沈殿し
た生成物を濾別し、そして吸引乾燥した。メタノール／
酢酸エチルから再結晶させ、融点２６５〜２６８℃の無
色の酸を得た。この物質を実施例３１に述べた如くして
、五塩化リン／アンモニア法を用いてアミドに転化し、
塩化メチレン／エタノールから結晶後、融点３０７〜３
０９℃の結晶として６−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン
−３−カルボキシアミドを得た。
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルポンベエ
チルエステル３ｇ（７，３ミリモル〕を蒸気浴上で６Ｎ
塩酸１００ｍｌと共に８時間加熱した。減圧下で蒸発さ
せた後、残渣を水１．５０ｍｌ、酢酸２ｍｌ及び酢酸ナ
トリウム１．５ｇと共に室温で１時間攪拌した。沈殿し
た生成物を濾別し、そして吸引乾燥した。メタノール／
酢酸エチルから再結晶させ、融点２６５〜２６８℃の無
色の酸を得た。この物質を実施例３１に述べた如くして
、五塩化リン／アンモニア法を用いてアミドに転化し、
塩化メチレン／エタノールから結晶後、融点３０７〜３
０９℃の結晶として６−（２−ブロモフェニル）−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン
−３−カルボキシアミドを得た。
実施例３０
実施例２７に述べた如くして、塩化アンモニウムの存在
下においてメタノール性アンモニア中で加熱することに
より、６−〔（２−トリフルオロメチル）フェニル〕−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔ｌ、４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸エチルエステルを６−（２−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
アミドに転化した。このものを塩化メチレン／エタノー
ルから再結晶させ、融点２９５〜２９６℃の無色の結晶
を得た。
下においてメタノール性アンモニア中で加熱することに
より、６−〔（２−トリフルオロメチル）フェニル〕−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔ｌ、４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸エチルエステルを６−（２−（ト
リフルオロメチル）フェニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，
５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシ
アミドに転化した。このものを塩化メチレン／エタノー
ルから再結晶させ、融点２９５〜２９６℃の無色の結晶
を得た。
実施例３１
９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−
カルボン酸２．３ｇ（６ミリモル）、五塩化リン１．６
ｇ（７，６ミリモル）及び塩化メチレン７５ｍｌの混合
粉を室温で１１／２時間攪拌した。
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−
カルボン酸２．３ｇ（６ミリモル）、五塩化リン１．６
ｇ（７，６ミリモル）及び塩化メチレン７５ｍｌの混合
粉を室温で１１／２時間攪拌した。
次にこの溶液に塩基性になるまでアンモニアを吹き込ん
だ。水を加え、２相糸を１時間攪拌した。
だ。水を加え、２相糸を１時間攪拌した。
生成物をエタノール１０％（υ／υ）を含む塩化メチレ
ンで抽出した。この抽出液を乾燥し、そして蒸発させた
。塩化メチレン／エタノールから結晶させ、融点２７８
〜２８０℃の無色の結晶として９−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た
。
ンで抽出した。この抽出液を乾燥し、そして蒸発させた
。塩化メチレン／エタノールから結晶させ、融点２７８
〜２８０℃の無色の結晶として９−クロロ−６−（２−
クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た
。
実施例３２
（Ａ）実施例３１に述べた如くして、五塩化リン／アン
モニア法を用いて、９−フルオロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸２．４ｇをアミドに
転化し、９−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボキシアミドが得られ、このものを塩
化メチレン／エタノールから結晶さぜた。分析するため
に、このものを同一溶媒から再結晶させ、融点２８３〜
２８６℃の無色の結晶を得た。
モニア法を用いて、９−フルオロ−６−（２−フルオロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸２．４ｇをアミドに
転化し、９−フルオロ−６−（２−フルオロフェニル）
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン−３−カルボキシアミドが得られ、このものを塩
化メチレン／エタノールから結晶さぜた。分析するため
に、このものを同一溶媒から再結晶させ、融点２８３〜
２８６℃の無色の結晶を得た。
（Ｂ）またこのアミドはエチルエステルをアンモニア／
塩化アンモニウムと反応させることによって得られた。
塩化アンモニウムと反応させることによって得られた。
実施例３３
実施例３１に述べた如くして、五塩化リン／アンモニア
法を用いて、６−（２−クロロフェニル）−９−フルオ
ロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１．４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルポンド酸３．３ｇを６−（２−クロ
ロフェニル）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ）、〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−カルボキシ
アミドに転化し、塩化メチレン／エタノールから結晶さ
せた後、融点２９５〜２９７℃の最終生成物を得た。
法を用いて、６−（２−クロロフェニル）−９−フルオ
ロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１．４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルポンド酸３．３ｇを６−（２−クロ
ロフェニル）−９−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ）、〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−カルボキシ
アミドに転化し、塩化メチレン／エタノールから結晶さ
せた後、融点２９５〜２９７℃の最終生成物を得た。
実施例３４
塩化メチレン４００ｍｌ中の６−（２−クロロフェニル
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸２ｇ（６ミリモル）を五塩化
リン１．７ｇ（８ミリモル）と反応させ、次にメチルア
ミンで処理して粗製のアミドが得られ、次にこのものを
塩化メチレン中の５％（υ／υ）エタノールを用いてシ
リカゲルのパッド上で濾過した。蒸発した濾液を酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶させ、融点２１６〜２１９℃の
無色の結晶として６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸２ｇ（６ミリモル）を五塩化
リン１．７ｇ（８ミリモル）と反応させ、次にメチルア
ミンで処理して粗製のアミドが得られ、次にこのものを
塩化メチレン中の５％（υ／υ）エタノールを用いてシ
リカゲルのパッド上で濾過した。蒸発した濾液を酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶させ、融点２１６〜２１９℃の
無色の結晶として６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
実施例３５
実施例３４に述べた如くして、６−（２−クロロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸２ｇをクロライドに転化し
、そしてエチルアミンと反応させた。この生成物をシリ
カゲル５０ｇ上で、塩化メチレン／酢酸エチル１：１（
υ／υ）を用いてクロマトグラフィーによって精製した
。きれいな蒸発させたフラクションをエタノールから再
結晶させ、融点２１１〜２１２℃の無色の結晶として６
−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジノアゼビン−３−
カルボキシアミを得た。
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸２ｇをクロライドに転化し
、そしてエチルアミンと反応させた。この生成物をシリ
カゲル５０ｇ上で、塩化メチレン／酢酸エチル１：１（
υ／υ）を用いてクロマトグラフィーによって精製した
。きれいな蒸発させたフラクションをエタノールから再
結晶させ、融点２１１〜２１２℃の無色の結晶として６
−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジノアゼビン−３−
カルボキシアミを得た。
実施例３６
塙化メチレン１５０ｍｌ中で６−（２−クロロフェニル
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン〔１，５ｇ（４，４５ミリモル
）を五塩化リン１．３ｇ（６，２５ミリモル）と反応さ
せ、次に過剰量のイソプロピルアミンで処理し、６−（
２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボキシアミドを得た。分析試料はシリカゲ
ルのパッド上で、酢酸エチル／塩化メチレン１：１（υ
／υ）を用いて濾過によって精製し、酢酸エチル／エー
テルから結晶させ、融点２１８〜２２１℃の無色の結晶
を得た。
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−３−カルボン〔１，５ｇ（４，４５ミリモル
）を五塩化リン１．３ｇ（６，２５ミリモル）と反応さ
せ、次に過剰量のイソプロピルアミンで処理し、６−（
２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボキシアミドを得た。分析試料はシリカゲ
ルのパッド上で、酢酸エチル／塩化メチレン１：１（υ
／υ）を用いて濾過によって精製し、酢酸エチル／エー
テルから結晶させ、融点２１８〜２２１℃の無色の結晶
を得た。
実施例３７
実施例３１に述べた如くして９−クロロ−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を酸塩化物に転
化し、そしてその場で過剰量のエチルアミンと反応させ
た。塩化メチレン／エタノールから結晶させ、融点１９
８〜２００℃の無色の生成物として９−クロロ−６−（
２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボ
キシアミドを得た。
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を酸塩化物に転
化し、そしてその場で過剰量のエチルアミンと反応させ
た。塩化メチレン／エタノールから結晶させ、融点１９
８〜２００℃の無色の生成物として９−クロロ−６−（
２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボ
キシアミドを得た。
実施例３８
３−クロロアニリン５２．８ｍｌ（０，５モル）を１２
０℃に加熱された塩化２−クロロベンゾイル１４２．５
ｍｌ（１，１２５モル）に一部づつ加えた。
０℃に加熱された塩化２−クロロベンゾイル１４２．５
ｍｌ（１，１２５モル）に一部づつ加えた。
この混合物を１８０〜２００℃に加熱し、その際、塩化
亜鉛８７．２ｇ（０，６４モル）を一部づつ加えた。添
加に次いで、混合物を１１／２時間２００〜２０５℃に
加熱した。この時点で塩化水素の発生が止った。１２０
℃に冷却後、３Ｎ塩酸５００ｍｌを加え、混合物を還流
させた。塩酸をデカンテーシヨンし、この操作を更に２
回くり返し行った。
亜鉛８７．２ｇ（０，６４モル）を一部づつ加えた。添
加に次いで、混合物を１１／２時間２００〜２０５℃に
加熱した。この時点で塩化水素の発生が止った。１２０
℃に冷却後、３Ｎ塩酸５００ｍｌを加え、混合物を還流
させた。塩酸をデカンテーシヨンし、この操作を更に２
回くり返し行った。
残渣を酢酸５００ｍｌと共に加熱して溶層させた。
この溶液を濃塩酸３００ｍｌと合液し、混合物を還流下
で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩
化メチレン及び穴間に分配させた。有機層を３Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩
化メチレン及び穴間に分配させた。有機層を３Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル３００ｇ上にトルエンを用いて通した
。生成物を含むフラクションをエタノールから結晶させ
、２つの収穫物において黄色結晶として（２−アミノ−
４−クロロフェニル）−（２−クロロフェニル）メタノ
ンを得た。分析試料をエタノールから拘結晶させた、融
点１０４〜１０６℃。
。生成物を含むフラクションをエタノールから結晶させ
、２つの収穫物において黄色結晶として（２−アミノ−
４−クロロフェニル）−（２−クロロフェニル）メタノ
ンを得た。分析試料をエタノールから拘結晶させた、融
点１０４〜１０６℃。
実施例３９
（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−（２−クロロ
フェニル）メタノン２．５ｇ（０，１モル）、硫酸ヒド
ロキシルアミン９ｇ、エタノール１２０ｍｌ並びにクロ
ロアセトアルデヒドジメチルアセタール２（ｌ及び１．
５Ｎ塩酸２０ｍｌの混合物を１０分間還流下で加熱して
製造した２−クロロアセトアルデヒド溶液の混合物を室
温で３時間攪拌した。
フェニル）メタノン２．５ｇ（０，１モル）、硫酸ヒド
ロキシルアミン９ｇ、エタノール１２０ｍｌ並びにクロ
ロアセトアルデヒドジメチルアセタール２（ｌ及び１．
５Ｎ塩酸２０ｍｌの混合物を１０分間還流下で加熱して
製造した２−クロロアセトアルデヒド溶液の混合物を室
温で３時間攪拌した。
次にこのものを水及び塩化メチレン間に分配させた。有
機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶さ
せ、２つの収穫物として２−クロロメチル−４−（２−
クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロキ
ナゾリン−３−オキシドを得た。分析試料を酢酸エチル
／エーテル／ヘキサンから再結晶させ、融点１３８〜１
４１℃の黄色結晶を得た。
機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そ
して蒸発させた。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶さ
せ、２つの収穫物として２−クロロメチル−４−（２−
クロロフェニル）−６−フルオロ−１，２−ジヒドロキ
ナゾリン−３−オキシドを得た。分析試料を酢酸エチル
／エーテル／ヘキサンから再結晶させ、融点１３８〜１
４１℃の黄色結晶を得た。
実施例４０
（２−アミノ−４−クロロフェニル）−（２−クロロフ
ェニル）メタノンを硫酸ヒドロギンルアミン及び実施例
４１に述べた２−クロロアセトアルデヒドと反応させ、
７８％の収率において７−クロロ−２−クロロメチル−
４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロキナゾ
リン３−オキシドが得られた。分析試料を塩化メチレン
／エタノールから再結晶させ、融点１９７〜１９８℃の
帯黄色結晶を得た。この場合、１，２−ジヒドロ誘導体
を、実施例４２において行う如き酸化前に、分析のため
に単離した。
ェニル）メタノンを硫酸ヒドロギンルアミン及び実施例
４１に述べた２−クロロアセトアルデヒドと反応させ、
７８％の収率において７−クロロ−２−クロロメチル−
４−（２−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロキナゾ
リン３−オキシドが得られた。分析試料を塩化メチレン
／エタノールから再結晶させ、融点１９７〜１９８℃の
帯黄色結晶を得た。この場合、１，２−ジヒドロ誘導体
を、実施例４２において行う如き酸化前に、分析のため
に単離した。
実施例４１
１．５Ｎ塩酸２００ｍｌ中の２−クロロ−１，１−ジメ
トキシエタン２００ｇを還流下で５分間加熱して製造し
た２−クロロアセトアルデヒドの溶液を（２−アミノフ
ェニル）−（２−クロロフェニル）メタノン２３１ｇ（
１モル〕、集散ヒドロギシルアミン９０ｇ及びエタノー
ル１．１ｌの混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後
、反応混合物を水で希釈し、沈澱した結晶を補集し、水
で洗浄し、吸引乾燥し、粗製の２−クロロメチル−４−
（２−クロロフエニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン
３−オキシドが得られ、このものを次の如くして直接酸
化した。塩化メチレン１．４１中のこの物質の溶液を二
酸化マンガン６００ｇと共に２時間攪拌した。二酸化マ
ンガンを濾別し、濾液を濃縮し、エーテルの添加によっ
て結晶させ、黄色結晶として２−クロロメチル−４−（
２−クロロフェニル）キナゾリン３−オキシドを得た。
トキシエタン２００ｇを還流下で５分間加熱して製造し
た２−クロロアセトアルデヒドの溶液を（２−アミノフ
ェニル）−（２−クロロフェニル）メタノン２３１ｇ（
１モル〕、集散ヒドロギシルアミン９０ｇ及びエタノー
ル１．１ｌの混合物に加えた。室温で２時間攪拌した後
、反応混合物を水で希釈し、沈澱した結晶を補集し、水
で洗浄し、吸引乾燥し、粗製の２−クロロメチル−４−
（２−クロロフエニル）−１，２−ジヒドロキナゾリン
３−オキシドが得られ、このものを次の如くして直接酸
化した。塩化メチレン１．４１中のこの物質の溶液を二
酸化マンガン６００ｇと共に２時間攪拌した。二酸化マ
ンガンを濾別し、濾液を濃縮し、エーテルの添加によっ
て結晶させ、黄色結晶として２−クロロメチル−４−（
２−クロロフェニル）キナゾリン３−オキシドを得た。
分析するために、このものを塩化メチレン／エーテル／
ヘキサンから再結晶させた、融点１６７〜１６８℃。
ヘキサンから再結晶させた、融点１６７〜１６８℃。
実施例４２
塩化メチレン３００ｍｌ中の７−クロロ−２−クロロメ
チル−４−（２−クロロフエニル）−１，２−ジヒドロ
キナゾリン３−オキシド２４ｇ（７０ミリモル）を二酸
化マンガン５０ｇで酸化し、融点１５９〜１６２℃の７
−クロロ−２−クロロメチル−４−（２−クロロフェニ
ル）キナソリン３−オキシドを得た。分析試料をテトラ
ヒドロフラン／エタノールから再結晶し、融点１６１〜
１６２℃の淡黄色結晶を得た。
チル−４−（２−クロロフエニル）−１，２−ジヒドロ
キナゾリン３−オキシド２４ｇ（７０ミリモル）を二酸
化マンガン５０ｇで酸化し、融点１５９〜１６２℃の７
−クロロ−２−クロロメチル−４−（２−クロロフェニ
ル）キナソリン３−オキシドを得た。分析試料をテトラ
ヒドロフラン／エタノールから再結晶し、融点１６１〜
１６２℃の淡黄色結晶を得た。
実施例４３
ヘキサン中のブチルリチウムの１．５５Ｍ溶液１９３ｍ
ｌ（０．３モル）を−５０℃でテトラヒドロフラン中の
ジイソプロビルアミンの２Ｍ溶液２００ｍｌに加えた。
ｌ（０．３モル）を−５０℃でテトラヒドロフラン中の
ジイソプロビルアミンの２Ｍ溶液２００ｍｌに加えた。
次に温度を一４５℃以下に保持しながら酢酸エチルを徐
々に加えた。この添加に次いで、テトラヒドロフラン２
００ｍｌ中の２−クロロメチル−４−（２−クロロフェ
ニル）キナゾリン３−オキシド３０．５ｇ（０，１モル
）の溶液を流入させた。冷却を止め、混合物を窒素下で
２時間攪拌した。このものを酢酸３０ｍｌの添加によっ
て酸性にし、そしてトルエン及び水間に分配させた。
々に加えた。この添加に次いで、テトラヒドロフラン２
００ｍｌ中の２−クロロメチル−４−（２−クロロフェ
ニル）キナゾリン３−オキシド３０．５ｇ（０，１モル
）の溶液を流入させた。冷却を止め、混合物を窒素下で
２時間攪拌した。このものを酢酸３０ｍｌの添加によっ
て酸性にし、そしてトルエン及び水間に分配させた。
有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣をエーテルか
う結晶させ、５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸エ
チルエステル４−オキシドが得られ、この試料を分析す
るために塩化メチレン／エーテルから再結晶させた、融
点１７２〜１７４℃。
う結晶させ、５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸エ
チルエステル４−オキシドが得られ、この試料を分析す
るために塩化メチレン／エーテルから再結晶させた、融
点１７２〜１７４℃。
実施例４４
ヘキサン中のｎ−プチルリチウム溶液（４０６ｍｌ、１
．６Ｍ；０，６５モル）を−５０℃でテトラヒドロフラ
ン中のジイソプロビルアミンの２Ｍ溶液４００ｍｌ（０
，８モル）に加えた。窒素下で１０分間攪拌した後、温
度を一４０℃乃至−５０℃間に保持しながら、酢酸ｔ−
ブチル１０８ｍｌ（０，８モル）を加えた。この添加に
次いで混合物を一６０℃に冷却しながら１０分間攪拌し
た。次にテトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の２−クロロ
メチル−４−（２−フルオロフェニル）キナゾリン３−
オキシド５７．７ｇ（０．２モル）の溶液を全て１回に
加えた。冷却を止め、混合物を２１／２時間攪拌した。
．６Ｍ；０，６５モル）を−５０℃でテトラヒドロフラ
ン中のジイソプロビルアミンの２Ｍ溶液４００ｍｌ（０
，８モル）に加えた。窒素下で１０分間攪拌した後、温
度を一４０℃乃至−５０℃間に保持しながら、酢酸ｔ−
ブチル１０８ｍｌ（０，８モル）を加えた。この添加に
次いで混合物を一６０℃に冷却しながら１０分間攪拌し
た。次にテトラヒドロフラン７５０ｍｌ中の２−クロロ
メチル−４−（２−フルオロフェニル）キナゾリン３−
オキシド５７．７ｇ（０．２モル）の溶液を全て１回に
加えた。冷却を止め、混合物を２１／２時間攪拌した。
氷酢酸で酸性にした後、反応混合物を水及びトルエン間
に分配さぜた。有機層を乾燥し、そして濃縮した。生成
物をヘキサンで希釈して結晶させ、捕集し、少量のエー
テルで洗浄し、融点１８４〜１８６℃の２−（２−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１、４−ペ
ンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１，１−ジメチル
）エチルエステル４−オキシドを得た。分析するために
、このものをエタノールから再結晶させ、融点１８６〜
１８８℃（分解）の無色の結晶を得た。
に分配さぜた。有機層を乾燥し、そして濃縮した。生成
物をヘキサンで希釈して結晶させ、捕集し、少量のエー
テルで洗浄し、融点１８４〜１８６℃の２−（２−フル
オロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１、４−ペ
ンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１，１−ジメチル
）エチルエステル４−オキシドを得た。分析するために
、このものをエタノールから再結晶させ、融点１８６〜
１８８℃（分解）の無色の結晶を得た。
実施例４５
実施例４４に述べた如くして、２−クロロメチル−４−
（２−クロロフェニル）キナゾリン３−オキシド６１ｇ
（０，２モル）を酢酸ｔ−ブチルの陰イオンと反応させ
、融点２２９〜２３１℃（分解）の５−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１、４−ベンゾジ
アゼピン−２−イリデン酢酸（１，１−ジメチル）エチ
ルエステル４−オキシドを得た。分析試料を塩化メチレ
ン／エタノールから再結晶させた。
（２−クロロフェニル）キナゾリン３−オキシド６１ｇ
（０，２モル）を酢酸ｔ−ブチルの陰イオンと反応させ
、融点２２９〜２３１℃（分解）の５−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１、４−ベンゾジ
アゼピン−２−イリデン酢酸（１，１−ジメチル）エチ
ルエステル４−オキシドを得た。分析試料を塩化メチレ
ン／エタノールから再結晶させた。
実施例４６
実施例４４に述べた如くして、７−クロロ−２−クロロ
メチル−４−（２−クロロフェニル）キナゾリン３−オ
キシドを酢酸ｔ−ブチルの陰イオンと反応させ、エーテ
ルから結晶させて３−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼ
ピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチルエ
ステル４−オキシドを得た。分析するために、このもの
をエーテルから再結晶させた、融点１９７〜１９９℃。
メチル−４−（２−クロロフェニル）キナゾリン３−オ
キシドを酢酸ｔ−ブチルの陰イオンと反応させ、エーテ
ルから結晶させて３−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼ
ピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチルエ
ステル４−オキシドを得た。分析するために、このもの
をエーテルから再結晶させた、融点１９７〜１９９℃。
実施例４７
氷水上で冷却した塩化メチレン１．５ｌ中の５−（２−
クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチ
ル）エチルエステル４−オキシド１４５ｇ（０，３７６
モル）の溶液に三塩化リン１４５ｍｌを１５分間にわた
って３回で加えた。
クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチ
ル）エチルエステル４−オキシド１４５ｇ（０，３７６
モル）の溶液に三塩化リン１４５ｍｌを１５分間にわた
って３回で加えた。
更に１５分間攪拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた
。残渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液
間に分配させた。有機相を乾燥し、蒸発させ、黄色油と
して５−（２−クロロフェニル）−１、３−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（
１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。試料２ｇを
塩化メチレン中の１０％（υ／υ）酢酸エチルを用いて
シリカゲル上に通した。塩化メチレン／エーテルから結
晶させ、融点１７０〜１７３℃の灰色がかった白色結晶
を得た。
。残渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液
間に分配させた。有機相を乾燥し、蒸発させ、黄色油と
して５−（２−クロロフェニル）−１、３−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（
１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。試料２ｇを
塩化メチレン中の１０％（υ／υ）酢酸エチルを用いて
シリカゲル上に通した。塩化メチレン／エーテルから結
晶させ、融点１７０〜１７３℃の灰色がかった白色結晶
を得た。
実施例４８
氷水中で冷却した塩化メチレン１．３ｌ中の５−（２−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメ
チル）エチルエステル４−メキシド１２６．５ｇ（０，
３４３モル）の溶液に三塩化リン１２１ｍｌを１５分間
にわたって３回で加えた。更に３０分間攪拌した後、溶
液を蒸発させ、残った油を塩化メチレン及び１０％炭酸
ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
メタノールから結晶させ、融点１５４〜１５７℃の結晶
として５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢
酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。分析試
料をメタノールから再結晶させた、融点１５５〜１５７
℃。
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメ
チル）エチルエステル４−メキシド１２６．５ｇ（０，
３４３モル）の溶液に三塩化リン１２１ｍｌを１５分間
にわたって３回で加えた。更に３０分間攪拌した後、溶
液を蒸発させ、残った油を塩化メチレン及び１０％炭酸
ナトリウム水溶液間に分配させた。有機層を炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
メタノールから結晶させ、融点１５４〜１５７℃の結晶
として５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢
酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。分析試
料をメタノールから再結晶させた、融点１５５〜１５７
℃。
実施例４９
実施例４７に述べた如くして、８−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチ
ル）エチルエステル４−オキシドを三塩化リンで処理し
、８−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イリ
デン酢酸（１，１−ジメチル）エチルエステルが得られ
た。このものをエーテルから結晶させ、分析するために
、塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点１５
８〜１６０℃の無色の結晶を得た。
クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチ
ル）エチルエステル４−オキシドを三塩化リンで処理し
、８−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イリ
デン酢酸（１，１−ジメチル）エチルエステルが得られ
た。このものをエーテルから結晶させ、分析するために
、塩化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点１５
８〜１６０℃の無色の結晶を得た。
実施例５０
塩化メチレン６５０ｍｌ中の５−（２−クロロフェニル
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピ
ン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチルエス
テル４−オキシド５３．４ｇ（０，１３８モル）の氷冷
した溶液に三塩化リン５３ｍｌを１５分間にわたって２
回で加えた。更に１５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で
蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配させた。処理に続いて残渣を氷酢酸３
５０ｍｌ中の亜硫酸（１２，４５ｇ、０．１８モル）で
処理した。水で希釈し、濾過し、テトラヒドロフラン／
エタノールがら再結晶ざぜ、融点２２９〜２３０℃の淡
黄色結晶として５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒ
ドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−酢酸（１、１−ジメチル）エチルエステルを得た。
）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピ
ン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチルエス
テル４−オキシド５３．４ｇ（０，１３８モル）の氷冷
した溶液に三塩化リン５３ｍｌを１５分間にわたって２
回で加えた。更に１５分間攪拌した後、溶媒を減圧下で
蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウ
ム水溶液間に分配させた。処理に続いて残渣を氷酢酸３
５０ｍｌ中の亜硫酸（１２，４５ｇ、０．１８モル）で
処理した。水で希釈し、濾過し、テトラヒドロフラン／
エタノールがら再結晶ざぜ、融点２２９〜２３０℃の淡
黄色結晶として５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒ
ドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−酢酸（１、１−ジメチル）エチルエステルを得た。
分析するために、このものを塩化メチレン／エタノール
がら再結晶させ、融点は変わらなかった。
がら再結晶させ、融点は変わらなかった。
実施例５１
氷水中で冷却した塩化メチレン２５０ｍｌ中の５−（２
−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４
−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸エチルエステル
４−オキシド２５．２ｇ（０，０７モル）の溶液に三塩
化リン２５ｍｌを１５分間にわたって３回で加えた。更
に１５分間室温で攪拌した後、混合物を蒸発させた。残
渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液間に
分配させた。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を氷酢酸
１５０ｍｌに溶解し、２回にわたって亜硝酸ナトリウム
６．８ｇで処理した。この反応混合物を１時間攪拌し、
そして水で希釈した。沈澱した生成物を濾過によって捕
集し、水で洗浄し、そして吸引乾燥した。
−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１．４
−ペンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸エチルエステル
４−オキシド２５．２ｇ（０，０７モル）の溶液に三塩
化リン２５ｍｌを１５分間にわたって３回で加えた。更
に１５分間室温で攪拌した後、混合物を蒸発させた。残
渣を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液間に
分配させた。有機相を乾燥し、蒸発させ、残渣を氷酢酸
１５０ｍｌに溶解し、２回にわたって亜硝酸ナトリウム
６．８ｇで処理した。この反応混合物を１時間攪拌し、
そして水で希釈した。沈澱した生成物を濾過によって捕
集し、水で洗浄し、そして吸引乾燥した。
テトラヒドロフラン／エタノールから再結晶させ、融点
２４５〜２４８℃（分解〕の帯黄色結晶として５−（２
−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチルエステル
を得た。
２４５〜２４８℃（分解〕の帯黄色結晶として５−（２
−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸エチルエステル
を得た。
実施例５２
氷酢酸１５０ｍｌ中の８−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチ
ルエステル１９ｇ（４７ミリモル）の溶液に亜硝酸ナト
リウム４ｇ（５８ミリモル）を加えた。室温で３０分間
攪拌した後、混合物を水で希釈し、沈澱した結晶を補集
し、水で洗浄し、吸引乾燥した。塩化メチレン／エタノ
ールから再結晶させ、融点２０８〜２１０℃の８−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイ
ミノ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（
１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。
ェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イリデン酢酸（１、１−ジメチル）エチ
ルエステル１９ｇ（４７ミリモル）の溶液に亜硝酸ナト
リウム４ｇ（５８ミリモル）を加えた。室温で３０分間
攪拌した後、混合物を水で希釈し、沈澱した結晶を補集
し、水で洗浄し、吸引乾燥した。塩化メチレン／エタノ
ールから再結晶させ、融点２０８〜２１０℃の８−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイ
ミノ）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（
１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。
実施例５３
氷酢酸２２５ｍｌ中の５−（２−クロロフェニル）−１
，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−イリデン酢酸エチルエステル４−オキシド３５．７ｇ
（９，１モル）の懸濁液を１０分間にわたって亜硝酸ナ
トリウム９．７５ｇ（０，１４モル）によって２回で処
理した。室温で１時間攪拌した後、結晶性の生成物を水
で希釈して更に沈澱させ、セして濾過によって捕集した
。このものを水で洗浄し、吸引乾燥した。テトラヒドロ
フラン／エタノールから再結晶させ、融点２６２〜２６
４℃（分解）の灰色がかった白色結晶として５−（２−
クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−
１，４−ペンゾジアゼピン−２−酔眼エチルエステル４
−オキシドを得た。母液から第２の収穫物を回収した。
，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−イリデン酢酸エチルエステル４−オキシド３５．７ｇ
（９，１モル）の懸濁液を１０分間にわたって亜硝酸ナ
トリウム９．７５ｇ（０，１４モル）によって２回で処
理した。室温で１時間攪拌した後、結晶性の生成物を水
で希釈して更に沈澱させ、セして濾過によって捕集した
。このものを水で洗浄し、吸引乾燥した。テトラヒドロ
フラン／エタノールから再結晶させ、融点２６２〜２６
４℃（分解）の灰色がかった白色結晶として５−（２−
クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−
１，４−ペンゾジアゼピン−２−酔眼エチルエステル４
−オキシドを得た。母液から第２の収穫物を回収した。
実施例５４
５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１
、１−ジメチル）エチルエステル７０．４ｇ（０，２モ
ル）を氷酢酸４２５ｍｌ中で亜硝酸ナトリウム１９．３
ｇ（０，２８モル）と反応させ、融点２１４〜２１６℃
（分解）の１Ｍエタノール溶媒和物として５−（２−フ
ルオロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−
１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，１−ジメチ
ル）エチルエステルを得た。分析するために、このもの
を塩化メチレン／エタノールから再結晶させた。
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−イリデン酢酸（１
、１−ジメチル）エチルエステル７０．４ｇ（０，２モ
ル）を氷酢酸４２５ｍｌ中で亜硝酸ナトリウム１９．３
ｇ（０，２８モル）と反応させ、融点２１４〜２１６℃
（分解）の１Ｍエタノール溶媒和物として５−（２−フ
ルオロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−
１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，１−ジメチ
ル）エチルエステルを得た。分析するために、このもの
を塩化メチレン／エタノールから再結晶させた。
実施例５５
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル１７ｇ（４２，５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン２４０ｍｌ、メタノール１２
０ｍｌ、ラネーニッケル１７ｇ及びメタノール性アンモ
ニア（２０％υ／υ）の混合物を大気圧下で２時間水素
添加した。
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル１７ｇ（４２，５ミリモ
ル）、テトラヒドロフラン２４０ｍｌ、メタノール１２
０ｍｌ、ラネーニッケル１７ｇ及びメタノール性アンモ
ニア（２０％υ／υ）の混合物を大気圧下で２時間水素
添加した。
触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸
エチル１００ｍｌに溶解した。この溶液をジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール６８ｍｌ（５０ミリモル）
で処理し、還流下で５分間加熱した。ヘキサン１００ｍ
ｌの添加後、生成物を冷却によって結晶させた。このも
のを捕集し、黄褐色の結晶として６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペン
ゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チルエステルを得た。分析試料を塩化メチレン／酢酸エ
チルから再結晶させ、融点２４７〜２４９℃の無色の結
晶を得た。
エチル１００ｍｌに溶解した。この溶液をジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール６８ｍｌ（５０ミリモル）
で処理し、還流下で５分間加熱した。ヘキサン１００ｍ
ｌの添加後、生成物を冷却によって結晶させた。このも
のを捕集し、黄褐色の結晶として６−（２−クロロフェ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペン
ゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エ
チルエステルを得た。分析試料を塩化メチレン／酢酸エ
チルから再結晶させ、融点２４７〜２４９℃の無色の結
晶を得た。
実施例５６
実施例５５に述べた如くして、５−（２−フルオロフェ
ニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−酢酸（１、１−ジメチル）エチル
エステル１Ｍエタノール媒和物３８．２ｇ（０．０９モ
ル）をラネーニッケル上で３時間水素添加した。粗製の
水素添加生成物を酢酸エチル２００ｍｌに容解した。ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール１９ｍｌの添加
後、混合物を還流下で５時間加熱した。生成物をヘキサ
ン５００ｍｌの添加及び冷却によって結晶さぜ、融点２
１６〜２１９℃の結晶として６−（２−フルオロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼビン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチ
ルエステルを得た分析試料を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させた、融点２１８＝〜２２０℃。
ニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−酢酸（１、１−ジメチル）エチル
エステル１Ｍエタノール媒和物３８．２ｇ（０．０９モ
ル）をラネーニッケル上で３時間水素添加した。粗製の
水素添加生成物を酢酸エチル２００ｍｌに容解した。ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタール１９ｍｌの添加
後、混合物を還流下で５時間加熱した。生成物をヘキサ
ン５００ｍｌの添加及び冷却によって結晶さぜ、融点２
１６〜２１９℃の結晶として６−（２−フルオロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾ
ジアゼビン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチ
ルエステルを得た分析試料を酢酸エチル／ヘキサンから
再結晶させた、融点２１８＝〜２２０℃。
実施例５７
５−（２−クロロフエニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸エチル
エステル４−オキシド３１ｇ（０，０８モル）、テトラ
ヒドロフラン６００ｍｌ、エタノール３００ｍｌ、アン
モニア２０％（υ／υ）を含むメタノール１２ｍｌ及び
ラネーニッケル３１ｇの混合物を水素の消費が終るまで
（２時間）、大気圧下で水素添加した。濾過及び蒸発後
、残渣を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解した。ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセクール１６ｍｌを加え、この溶
液を還流下で５分間加熱した。生成物が晶出し、このも
のを冷却後に捕集し、エーテルで洗浄し、融点２４５〜
２４８℃の結晶として６−（２−クロロフェニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルエステル５−オキシドを得た
。分析するために、このものを塩化メチレン／酢酸エチ
ルから再結晶させ、融点は変わらなかった。
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸エチル
エステル４−オキシド３１ｇ（０，０８モル）、テトラ
ヒドロフラン６００ｍｌ、エタノール３００ｍｌ、アン
モニア２０％（υ／υ）を含むメタノール１２ｍｌ及び
ラネーニッケル３１ｇの混合物を水素の消費が終るまで
（２時間）、大気圧下で水素添加した。濾過及び蒸発後
、残渣を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解した。ジメチルホ
ルムアミドジメチルアセクール１６ｍｌを加え、この溶
液を還流下で５分間加熱した。生成物が晶出し、このも
のを冷却後に捕集し、エーテルで洗浄し、融点２４５〜
２４８℃の結晶として６−（２−クロロフェニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルエステル５−オキシドを得た
。分析するために、このものを塩化メチレン／酢酸エチ
ルから再結晶させ、融点は変わらなかった。
実施例５８
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル１２ｇ（０，０３モル）
、テトラヒドロフラン２００ｍｌ、エタノール１００ｍ
ｌ、メタノール性アンモニア（２０％υ／υ）３ｍｌ及
びラネーニッケル２３ｇの混合物を大気圧下でＩ１／２
時間水素添加した。
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル１２ｇ（０，０３モル）
、テトラヒドロフラン２００ｍｌ、エタノール１００ｍ
ｌ、メタノール性アンモニア（２０％υ／υ）３ｍｌ及
びラネーニッケル２３ｇの混合物を大気圧下でＩ１／２
時間水素添加した。
触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。黄色残渣を
塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、アセトアルデヒド５
ｍｌ（０，０９モル）で処理した。室温で２０分間攪拌
した後、二酸化マンガン１２ｇを加え、攪拌を３０分間
続けた。二酸化マンガンを濾別し、濾液を蒸発させた。
塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、アセトアルデヒド５
ｍｌ（０，０９モル）で処理した。室温で２０分間攪拌
した後、二酸化マンガン１２ｇを加え、攪拌を３０分間
続けた。二酸化マンガンを濾別し、濾液を蒸発させた。
残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点２５０〜２５３℃
の６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−２
−カルカン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを得
た。分析試料を酢酸エチルから再結晶させ、融点は変わ
らなかった。
の６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−２
−カルカン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを得
た。分析試料を酢酸エチルから再結晶させ、融点は変わ
らなかった。
実施例５９
実施例５８に述べた如くして、５−（２−クロロフェニ
ル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペン
ゾジアゼビン−２−酢酸エチルエステル４−オキシド１
１ｇを水素添加し、粗製の水素添加生成物を塩化メチレ
ン３５０ｍｌに溶解した。アセトアルデヒド５．５ｍｅ
を加え、この溶液を２０分間攪拌した。二酸化マンガン
１１ｇの添加に続いて、撹拌を３０分間続けた。二酸化
マンガンをセライト上で濾過して除去し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点２２１〜２
２４℃の６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビ
ン−３−カルボン酸エチルエステル５−オキシドを得た
。分析試料を塩化メチレン／酢酸エテルから再結晶させ
、融点２２４〜２２６℃の無色の結晶を得た。
ル）−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペン
ゾジアゼビン−２−酢酸エチルエステル４−オキシド１
１ｇを水素添加し、粗製の水素添加生成物を塩化メチレ
ン３５０ｍｌに溶解した。アセトアルデヒド５．５ｍｅ
を加え、この溶液を２０分間攪拌した。二酸化マンガン
１１ｇの添加に続いて、撹拌を３０分間続けた。二酸化
マンガンをセライト上で濾過して除去し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を酢酸エチルから結晶させ、融点２２１〜２
２４℃の６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼビ
ン−３−カルボン酸エチルエステル５−オキシドを得た
。分析試料を塩化メチレン／酢酸エテルから再結晶させ
、融点２２４〜２２６℃の無色の結晶を得た。
実施例６０
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１、
１−ジメチル）エチルエステル５ｇ（１２，６ミリモル
）、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、エタノール５０ｍ
ｌ、アンモニア２０％（υ／υ）を含むメタノール２ｍ
ｌ及びラネーニッケル５ｇの混合物を水素の吸収が終る
まで（１〜２時間）、大気圧下で水素添加した。濾過及
び蒸発後、残渣を塩化メチレン２００ｍｌに浴解し、プ
ロピオンアルデヒド２ｍｌの添加後、２０分間攪拌した
。次にこの溶液を二酸化マンガン５ｇで処理し、更に２
０分間攪拌した。二酸化マンガンをセライト上で濾過し
て除去した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルから結晶
させ、６−（２−クロロフェニル〕−１−エチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１．４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステル
が得られ、このものを分析するために酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させた、融点２１１〜２１３℃。
）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１、
１−ジメチル）エチルエステル５ｇ（１２，６ミリモル
）、テトラヒドロフラン１００ｍｌ、エタノール５０ｍ
ｌ、アンモニア２０％（υ／υ）を含むメタノール２ｍ
ｌ及びラネーニッケル５ｇの混合物を水素の吸収が終る
まで（１〜２時間）、大気圧下で水素添加した。濾過及
び蒸発後、残渣を塩化メチレン２００ｍｌに浴解し、プ
ロピオンアルデヒド２ｍｌの添加後、２０分間攪拌した
。次にこの溶液を二酸化マンガン５ｇで処理し、更に２
０分間攪拌した。二酸化マンガンをセライト上で濾過し
て除去した。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルから結晶
させ、６−（２−クロロフェニル〕−１−エチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１．４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステル
が得られ、このものを分析するために酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶させた、融点２１１〜２１３℃。
実施例６１
８−クロロ５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロ
キシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−
酢酸（１，１−ジメチル）エチルエステル１５ｇ（３５
ミリモル）、テトラヒドロンラン１５０ｍｌ、メタノー
ル７５ｍｌ．ラネーニッケル１５ｇ及びメタノール性ア
ンモニア（２０％υ／υ）５ｍｌの混合物を大気圧下で
２１／２時間水素添加し、この時点で水素の消費が終っ
た。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、この溶液をジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール１０ｍｌで処理した。還
流下で５時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テルから結晶させ、融点２３２〜２３４℃の９−クロロ
−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，
５−ａ）〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸
（１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。分析試料
をシリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチル１：１（υ
／υ）を用いてクロマトグラフィーによって精製し、エ
タノールから結晶させた、融点２３４〜２３６℃。
キシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−
酢酸（１，１−ジメチル）エチルエステル１５ｇ（３５
ミリモル）、テトラヒドロンラン１５０ｍｌ、メタノー
ル７５ｍｌ．ラネーニッケル１５ｇ及びメタノール性ア
ンモニア（２０％υ／υ）５ｍｌの混合物を大気圧下で
２１／２時間水素添加し、この時点で水素の消費が終っ
た。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
酢酸エチル２００ｍｌに溶解し、この溶液をジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタール１０ｍｌで処理した。還
流下で５時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残渣をエー
テルから結晶させ、融点２３２〜２３４℃の９−クロロ
−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，
５−ａ）〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸
（１，１−ジメチル）エチルエステルを得た。分析試料
をシリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチル１：１（υ
／υ）を用いてクロマトグラフィーによって精製し、エ
タノールから結晶させた、融点２３４〜２３６℃。
実施例６２
トリフルオロ酢酸５０ｍｌ中の６−（２−クロロフェニ
ル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル）エチルエステル１０ｇ（２４，５ミリモル〕の
溶液を、窒素を徐々に吹き込みながら一夜放置した。混
合物を減圧下で、最終的にトルエンと共に共沸的に蒸発
させた。残渣を希釈アンモニア及び酢酸エチル面に分配
させた。アンモニア抽出液を酢酸で酸性にし、一部分蒸
発させた。沈澱した結晶を捕集し、水で洗浄し、無色の
結晶として６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔ｌ，４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸を得た。
ル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル）エチルエステル１０ｇ（２４，５ミリモル〕の
溶液を、窒素を徐々に吹き込みながら一夜放置した。混
合物を減圧下で、最終的にトルエンと共に共沸的に蒸発
させた。残渣を希釈アンモニア及び酢酸エチル面に分配
させた。アンモニア抽出液を酢酸で酸性にし、一部分蒸
発させた。沈澱した結晶を捕集し、水で洗浄し、無色の
結晶として６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔ｌ，４〕ペンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸を得た。
メタノール／酢酸エチルから再結晶させ、２７２〜２７
４℃で溶融する生成物を得た。
４℃で溶融する生成物を得た。
実施例６３
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸１８．８ｇ（５３ミリモル）を塩化メチレン
２ｌ中で五塩化リン１５．６ｇ（７５ミリモル）と反応
させ、次に過剰量のアンモニアガスで処理し、６−（２
−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１
、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキ
シアミドを誘導し、このものを塩化メチレン／エタノー
ルから再結晶させた。分析試料をテトラヒドロフラン／
エタノールから再結晶させた、融点３１８〜３２１℃。
ダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボン酸１８．８ｇ（５３ミリモル）を塩化メチレン
２ｌ中で五塩化リン１５．６ｇ（７５ミリモル）と反応
させ、次に過剰量のアンモニアガスで処理し、６−（２
−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１
、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキ
シアミドを誘導し、このものを塩化メチレン／エタノー
ルから再結晶させた。分析試料をテトラヒドロフラン／
エタノールから再結晶させた、融点３１８〜３２１℃。
実施例６４
実施例６３に述べた如き五塩化リン／エチルアミン法を
用いて、６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸を６−（２−クロロフェニル）−Ｎ
−エチル−１−メチルー４Ｈ−イミダゾ〔１、５−〕〔
１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミに転
化し、塩化メチレン／酢酸エチルから結晶させた。分析
試料を同一容媒から再結晶させた、融点２４０〜２４２
℃。
用いて、６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸を６−（２−クロロフェニル）−Ｎ
−エチル−１−メチルー４Ｈ−イミダゾ〔１、５−〕〔
１，４〕−ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミに転
化し、塩化メチレン／酢酸エチルから結晶させた。分析
試料を同一容媒から再結晶させた、融点２４０〜２４２
℃。
実施例６５
実施例６０の最終生成物におけるｔ−ブチルエステルを
トリフルオロ酢酸で開裂させて得られる６−（２−クロ
ロフェニル）−１−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５〕
〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸１．８５
ｇ（５ミリモル）を塩化メチレン２００ｍｌ中にて五塩
化リン１．４７ｇ（７ミリモル）で１時間処理し、次に
アンモニアと反応させ、テトラヒドロフラン／エタノー
ルから結晶させ、融点２８８〜２９０℃の無色の生成物
として６−（２−クロロフェニル）−１−エチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン
−３−カルボギシアミドを得た。
トリフルオロ酢酸で開裂させて得られる６−（２−クロ
ロフェニル）−１−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５〕
〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸１．８５
ｇ（５ミリモル）を塩化メチレン２００ｍｌ中にて五塩
化リン１．４７ｇ（７ミリモル）で１時間処理し、次に
アンモニアと反応させ、テトラヒドロフラン／エタノー
ルから結晶させ、融点２８８〜２９０℃の無色の生成物
として６−（２−クロロフェニル）−１−エチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン
−３−カルボギシアミドを得た。
実施例６６
６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルポン酸エ
チルエステル５−オキシド１ｇ（２，５ミリモル）、塩
化アンモニウム１ｇ及びアンモニア２０％（υ／υ）を
含むメタノール２０ｍｌの混合物をスチールボンベ中に
て９５〜１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を水
で希釈し、沈澱した結晶を捕集し、吸引乾燥し、塩化メ
チレン／メタノールから再結晶さぜ、融点３０７〜３１
０℃（分節）の無色の生成物として６−（２−クロロフ
ェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンー３−カルボキシアミド５
−オキシドを得た。
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルポン酸エ
チルエステル５−オキシド１ｇ（２，５ミリモル）、塩
化アンモニウム１ｇ及びアンモニア２０％（υ／υ）を
含むメタノール２０ｍｌの混合物をスチールボンベ中に
て９５〜１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を水
で希釈し、沈澱した結晶を捕集し、吸引乾燥し、塩化メ
チレン／メタノールから再結晶さぜ、融点３０７〜３１
０℃（分節）の無色の生成物として６−（２−クロロフ
ェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンー３−カルボキシアミド５
−オキシドを得た。
実施例６７
（Ａ）ｍ−クロ口過安息香酸１，５５ｇ（９ミリモル）
を塩化メチレン５００ｍｌ中の６−（２−クロロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミド２ｇ（５，９ミリモ
ル）の溶液に加えた。室温で一夜攪拌した後、溶液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。結晶性の残渣を塩化メチレン／メタノールか
ら再結晶させ、融点３０１〜３０４℃（分解）の無色の
生成物として６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミドを得た。
を塩化メチレン５００ｍｌ中の６−（２−クロロフェニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミド２ｇ（５，９ミリモ
ル）の溶液に加えた。室温で一夜攪拌した後、溶液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸
発させた。結晶性の残渣を塩化メチレン／メタノールか
ら再結晶させ、融点３０１〜３０４℃（分解）の無色の
生成物として６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミドを得た。
（Ｂ）６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダシ〔
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾシアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル５−オキシド３９（７，６ミリモル
）、塩化アンモニウム３ｇ及び２０％（υ／υ）メタノ
ール性アンモニア７５ｍｌの混合物をスチールホンペ中
にて１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を水で希
釈し、生成物を濾別し、吸引乾燥し、塩化メチレン／メ
タノールから再結晶させ、上記の節（Ａ）に述べた生成
物と同一の結晶として、６−（２−クロロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼ
ビン−３−カルボキシアミド５−オキシドを得た。
１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾシアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル５−オキシド３９（７，６ミリモル
）、塩化アンモニウム３ｇ及び２０％（υ／υ）メタノ
ール性アンモニア７５ｍｌの混合物をスチールホンペ中
にて１００℃に１８時間加熱した。反応混合物を水で希
釈し、生成物を濾別し、吸引乾燥し、塩化メチレン／メ
タノールから再結晶させ、上記の節（Ａ）に述べた生成
物と同一の結晶として、６−（２−クロロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼ
ビン−３−カルボキシアミド５−オキシドを得た。
実施例６８
６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド３．３６ｇ（１０ミリモル）を、酢酸無水物１２５
ｍｇ中にて、試薬５０ｍｌを蒸留しながら速流下で１１
／２時間加熱した。溶液を最終的にキシレンと共に共沸
的にに蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、Ｎ−
アセチル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カ
ルボキシアミドが得られ、このものをテトラヒドロンラ
ン／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、融点１７８
〜１８０℃の無色の結晶を得た。
−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド３．３６ｇ（１０ミリモル）を、酢酸無水物１２５
ｍｇ中にて、試薬５０ｍｌを蒸留しながら速流下で１１
／２時間加熱した。溶液を最終的にキシレンと共に共沸
的にに蒸発させ、残渣を酢酸エチルから結晶させ、Ｎ−
アセチル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カ
ルボキシアミドが得られ、このものをテトラヒドロンラ
ン／酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、融点１７８
〜１８０℃の無色の結晶を得た。
実施例６９
ｍ−クロ口過安息香酸１．５７ｇ（９ミリモル）を塩化
メチレン１２５ｍｌ中のＮ−アセチル−６−（２−クロ
ロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−３−カルルボキシアミド２．３ｇ
（６ミリモル〕の溶液に加えた。室温で２４時間攪拌し
た候、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発ぢせた。残渣を塩化メチレン／メタノー
ルから結晶させ、２７５〜２７８℃（分解）の無色の結
晶としてＮ−アセチル−６−（２−クロロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシアミド５−オキシドを得た。
メチレン１２５ｍｌ中のＮ−アセチル−６−（２−クロ
ロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−３−カルルボキシアミド２．３ｇ
（６ミリモル〕の溶液に加えた。室温で２４時間攪拌し
た候、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発ぢせた。残渣を塩化メチレン／メタノー
ルから結晶させ、２７５〜２７８℃（分解）の無色の結
晶としてＮ−アセチル−６−（２−クロロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシアミド５−オキシドを得た。
実施例７０
酢酸無水物１５０ｍｌ中のＮ−アセチル−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−（１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシド
１．８ｇ（４，５ミリモル）の溶液を還流下で１１／２
時間加熱した。溶液を最終的にキシレンと共に共沸的に
蒸発させた。残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ
、粗製の生成物として４−アセチルオキシ−Ｎ−アセチ
ル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１
，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキ
シアミドを得た。このものを塩化メチレン中の１０％（
υ／υ）酢酸エチルを用いてシロカゲルのパッド上に通
して精製した。蒸発させ、そして酢酸エチル／ヘキサン
から結晶させ、１７０〜１７３℃で溶融する無色の結晶
を得た。
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−（１，４〕
ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシド
１．８ｇ（４，５ミリモル）の溶液を還流下で１１／２
時間加熱した。溶液を最終的にキシレンと共に共沸的に
蒸発させた。残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ
、粗製の生成物として４−アセチルオキシ−Ｎ−アセチ
ル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１
，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキ
シアミドを得た。このものを塩化メチレン中の１０％（
υ／υ）酢酸エチルを用いてシロカゲルのパッド上に通
して精製した。蒸発させ、そして酢酸エチル／ヘキサン
から結晶させ、１７０〜１７３℃で溶融する無色の結晶
を得た。
実施例７１
酢酸無水物７５ｍｌ中の６−（２−クロロフェニル）−
１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシド
１ｇ（３ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間加熱した
。溶媒の一部（２５ｍｌ）をディーン−スターク（Ｄｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ中に分離することによって
除去した。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル３０ｇ
上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル１：１（
υ／υ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物
の透明なフラクションを合液し、そして蒸発させた。
１−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシド
１ｇ（３ミリモル）の懸濁液を還流下で１時間加熱した
。溶媒の一部（２５ｍｌ）をディーン−スターク（Ｄｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップ中に分離することによって
除去した。蒸発乾固させた後、残渣をシリカゲル３０ｇ
上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル１：１（
υ／υ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成物
の透明なフラクションを合液し、そして蒸発させた。
残渣をエーテルから結晶させ、融点１７６〜１８０℃の
無色の結晶としてＮ−アセチル−４−アセチルオキシ−
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミドを得た。
無色の結晶としてＮ−アセチル−４−アセチルオキシ−
６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−
カルボキシアミドを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は約１：１の比において２つの回
転体の混合物を示した〔７負環の限定されたフリツピン
グ（ｆ１ｉｐｐｉｎｇ〕〕。
転体の混合物を示した〔７負環の限定されたフリツピン
グ（ｆ１ｉｐｐｉｎｇ〕〕。
実施例７２
２Ｎ水酸化ナトナトリウム８．５ｍｌ（１７ミリモル）
をメタノール２５ｍｌ中の４−アセチルオキシ−Ｎ−ア
セテル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ
〔１、５−ａ〕〔１、４〕〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキシアミド０．７５ｇ（１，７ミリモル）の溶液に
加えた。窒素下にて室温で１１／２時間攪拌した後、溶
液を二酸化炭素で緩衝し、そして水で希釈した。沈澱し
た結晶を濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。塩化メチ
レン／メタノールから再結晶させ、融点３０５〜３０８
℃（分解）の無色の結晶として６−（２−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを
得た。
をメタノール２５ｍｌ中の４−アセチルオキシ−Ｎ−ア
セテル−６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ
〔１、５−ａ〕〔１、４〕〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボキシアミド０．７５ｇ（１，７ミリモル）の溶液に
加えた。窒素下にて室温で１１／２時間攪拌した後、溶
液を二酸化炭素で緩衝し、そして水で希釈した。沈澱し
た結晶を濾別し、水で洗浄し、吸引乾燥した。塩化メチ
レン／メタノールから再結晶させ、融点３０５〜３０８
℃（分解）の無色の結晶として６−（２−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを
得た。
実施例７３
メタノール４０ｍｌ中のＮ−アセチル−４−アセチルオ
キシ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルボキシアミド３．４ｇ（７，５ミリモル）の
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３７．５ｍｌで処理し
た。窒素下にて室温で１時間攪拌した後、この溶液を氷
酢酸で酸性にし、水で希釈した。沈澱した生成物を濾過
によって補集し、塩化メチレン／メタノールから再結晶
させ、融点３０５〜３０７℃の無色の結晶として６−（
２−クロロフェニル〕−４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシアミドを得た。
キシ−６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルボキシアミド３．４ｇ（７，５ミリモル）の
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３７．５ｍｌで処理し
た。窒素下にて室温で１時間攪拌した後、この溶液を氷
酢酸で酸性にし、水で希釈した。沈澱した生成物を濾過
によって補集し、塩化メチレン／メタノールから再結晶
させ、融点３０５〜３０７℃の無色の結晶として６−（
２−クロロフェニル〕−４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボキシアミドを得た。
実施例７４
（Ａ）６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔
１、５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル４０．２ｇ（０，１０９モル）、８
０％ｍ−クロロ過安息香酸３５．６ｇ（０，１６５モル
）及び塩化メチレン１ｌの混合物を全ての同体が溶解す
るまで１５分間攪拌し、次に室温で１８時間放置した。
１、５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボ
ン酸エチルエステル４０．２ｇ（０，１０９モル）、８
０％ｍ−クロロ過安息香酸３５．６ｇ（０，１６５モル
）及び塩化メチレン１ｌの混合物を全ての同体が溶解す
るまで１５分間攪拌し、次に室温で１８時間放置した。
１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩化メチレ
ン相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を沸騰酢酸エチ
ル３００ｍｌから結晶させ、融点２４２〜２４５℃の６
−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ〕（１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステル５−オキシドを得た。
ン相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を沸騰酢酸エチ
ル３００ｍｌから結晶させ、融点２４２〜２４５℃の６
−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−
ａ〕（１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステル５−オキシドを得た。
（Ｂ）またこの化合物は、５−（２−クロロフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン４−オキシドを塩基と反応させ、続いてクロ
ロリン酸ジエチル及びイソシアノ酢酸エチルと反応させ
ることにより、５６％の収率において得られた。
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン４−オキシドを塩基と反応させ、続いてクロ
ロリン酸ジエチル及びイソシアノ酢酸エチルと反応させ
ることにより、５６％の収率において得られた。
実施例７５
６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステル５−オキシド１０ｇ（０，０２６モル）及び
酢酸無水物１４０ｍｌの混合物を１時間攪拌し且つ還流
させた。次にこの溶液を少容量に濃縮し、エーテルで希
釈し、氷で冷却した。濾過し、エーテルで洗浄し、融点
１９０〜１９２℃の４−アセチルオキシ−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
を得た。分析試料を酢酸エチル／へキザンから再結晶さ
せ、このものは１９２〜１９５℃で溶融した。
−ａ〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチ
ルエステル５−オキシド１０ｇ（０，０２６モル）及び
酢酸無水物１４０ｍｌの混合物を１時間攪拌し且つ還流
させた。次にこの溶液を少容量に濃縮し、エーテルで希
釈し、氷で冷却した。濾過し、エーテルで洗浄し、融点
１９０〜１９２℃の４−アセチルオキシ−６−（２−ク
ロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステル
を得た。分析試料を酢酸エチル／へキザンから再結晶さ
せ、このものは１９２〜１９５℃で溶融した。
実施例７６
４−アセチルオキシ−６−（２−クロロフェニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルエステル９．５ｇ（０．０２
２モル）及びメタノール溶液中の２０％アンモニア９５
ｍｌの混合物を密封されたフラスコ中にて室温で２３時
間攪拌した。濾過し、メタノールで洗浄し、融点３０６
〜３０８℃の６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルエステル９．５ｇ（０．０２
２モル）及びメタノール溶液中の２０％アンモニア９５
ｍｌの混合物を密封されたフラスコ中にて室温で２３時
間攪拌した。濾過し、メタノールで洗浄し、融点３０６
〜３０８℃の６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロ
キシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
実施例７７
４−アセチルオキシ−６−（２−クロロフェニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルスエル３ｇ（０，００７モル
）及びエタノール溶液中の２０％メチルアミン４５ｍｌ
の混合物を密封されたフラスコ中にて室温で１８時間攪
拌した。生成物を濾別し、エタノール及びエーテルで洗
浄し、融点２５８〜２６０℃の６−（２−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔
１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボ
キシアミドを得た。分析するためにテトラヒドロフラン
／エタノールから再結晶させ、２６０〜２６２℃で溶融
する無色の結晶を得た。
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸エチルスエル３ｇ（０，００７モル
）及びエタノール溶液中の２０％メチルアミン４５ｍｌ
の混合物を密封されたフラスコ中にて室温で１８時間攪
拌した。生成物を濾別し、エタノール及びエーテルで洗
浄し、融点２５８〜２６０℃の６−（２−クロロフェニ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４Ｈ−イミダゾ〔
１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボ
キシアミドを得た。分析するためにテトラヒドロフラン
／エタノールから再結晶させ、２６０〜２６２℃で溶融
する無色の結晶を得た。
実施例７８
（Ａ）４−アセチルオキシ−６−（２−クロロフェニル
）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド２ｇ、メ
タノール３０ｍｌ及び３Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌した。この溶液を塩化メ
チレン及び重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有
機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化メチレン
／酢酸エチルから結晶させ、融点２４６〜２４８℃の無
色の結晶として６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチ
ル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得
た。
）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド２ｇ、メ
タノール３０ｍｌ及び３Ｎ水酸化ナトリウム溶液４ｍｌ
の混合物を室温で３０分間攪拌した。この溶液を塩化メ
チレン及び重炭酸ナトリウム水溶液間に分配させた。有
機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化メチレン
／酢酸エチルから結晶させ、融点２４６〜２４８℃の無
色の結晶として６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチ
ル−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得
た。
（Ｂ）４−アセチルオキシ−６−（２−クロロフエニル
）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルボン酸エチルエステル０．４３ｇ及
びエチルアミン２０％（υ／υ）を含むエタノール１０
ｍｌの混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を塩化エチレン／酢酸エチルから再結晶させ、
融点２４６〜２４８℃の無色の生成物として６−（２−
クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ）〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルがキシアミドを得た。
）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルボン酸エチルエステル０．４３ｇ及
びエチルアミン２０％（υ／υ）を含むエタノール１０
ｍｌの混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発さ
せ、残渣を塩化エチレン／酢酸エチルから再結晶させ、
融点２４６〜２４８℃の無色の生成物として６−（２−
クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−４Ｈ
−イミダゾ〔１，５−ａ）〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−３−カルがキシアミドを得た。
実施例７９
酢酸無水物７０ｍｌ中の６−（２−クロロフェニル）−
Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼビン−３−カルボギシアミド５−オキシド
５．４ｇの溶液を１００℃に１８時間加熱した。試薬を
減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エーテル／ヘキ
サンから結晶させ、酢酸エチル／ヘキサンがら再結晶さ
せ、融点１４５〜１５０℃の無色の結晶として４−アセ
チルオキシ−６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジア
ゼビン−３−カルボキシアミドを得た。
Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼビン−３−カルボギシアミド５−オキシド
５．４ｇの溶液を１００℃に１８時間加熱した。試薬を
減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル／エーテル／ヘキ
サンから結晶させ、酢酸エチル／ヘキサンがら再結晶さ
せ、融点１４５〜１５０℃の無色の結晶として４−アセ
チルオキシ−６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジア
ゼビン−３−カルボキシアミドを得た。
実施例８０
６−（２−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼビン−３−
カルボキシアミド６．５ｇ（０，０１７モル）、純度８
０％のｍ−クロロ過安息香酸４．７５ｇ（０，２２モル
）及び塩化メチレン２５０ｍｌの混合物を全ての物質が
溶解するまで攪拌した。この溶液を室温で１８時間放置
した。１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩化
メチレンを乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、１：１９エタノール／塩化メチレンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクション
を合液し、そして蒸発させた。エタノールから結晶させ
、融点１７５〜１８０℃の６−（２−クロロフェニル）
−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシ
ドを得た。
ダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼビン−３−
カルボキシアミド６．５ｇ（０，０１７モル）、純度８
０％のｍ−クロロ過安息香酸４．７５ｇ（０，２２モル
）及び塩化メチレン２５０ｍｌの混合物を全ての物質が
溶解するまで攪拌した。この溶液を室温で１８時間放置
した。１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩化
メチレンを乾燥し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲ
ル上で、１：１９エタノール／塩化メチレンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクション
を合液し、そして蒸発させた。エタノールから結晶させ
、融点１７５〜１８０℃の６−（２−クロロフェニル）
−Ｎ−エチル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド５−オキシ
ドを得た。
実施例８１
５−（２−クロロフエニル）−ａ−（ヒドロキシイミド
）−３Ｈ−１、４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１、
１−ジメチル）エチルエステル７、９５ｇ（０，０２モ
ル）、ラネーニッケル８ｇ、テトラヒドロフラン１５０
ｍｌ、エタノール７５ｍｌ及びメタノール溶液中の２０
％アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧下で２１／２時間
水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
をトルエンに溶解し、ピバルデヒド５．１６ｇ（０，０
６モル）で処理し、１時間攪拌した。二酸化マンガン８
ｇを加えた後、攪拌を１／２時間続けた。二酸化マンガ
ンを濾別し、濾液を蒸発させた。エーテル／ヘキサンか
ら結晶させ、融点１９４〜１９７℃の６−（２−クロロ
フェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼビン−
３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを
得た。分析するために、生成物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させ、このものは１９５〜１９７℃で溶融し
た。
）−３Ｈ−１、４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１、
１−ジメチル）エチルエステル７、９５ｇ（０，０２モ
ル）、ラネーニッケル８ｇ、テトラヒドロフラン１５０
ｍｌ、エタノール７５ｍｌ及びメタノール溶液中の２０
％アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧下で２１／２時間
水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
をトルエンに溶解し、ピバルデヒド５．１６ｇ（０，０
６モル）で処理し、１時間攪拌した。二酸化マンガン８
ｇを加えた後、攪拌を１／２時間続けた。二酸化マンガ
ンを濾別し、濾液を蒸発させた。エーテル／ヘキサンか
ら結晶させ、融点１９４〜１９７℃の６−（２−クロロ
フェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼビン−
３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを
得た。分析するために、生成物を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶させ、このものは１９５〜１９７℃で溶融し
た。
実施例８２
トリフルオロ用酢酸１０ｍｌの６−（２−クロロフェニ
ル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸（１、１−ジメチル）エチルエステル１．１ｇ
（２，５ミリモル）を室温で２時間放置し、次に蒸発さ
せた。この油をトルエンと共に共沸蒸留し、次に沸騰酢
酸エチルから結晶させた。メタノール／酢酸エチルから
再結晶させ、６−（２−クロロフェニル）−１−（１，
１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を得た。
ル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダ
ゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カ
ルボン酸（１、１−ジメチル）エチルエステル１．１ｇ
（２，５ミリモル）を室温で２時間放置し、次に蒸発さ
せた。この油をトルエンと共に共沸蒸留し、次に沸騰酢
酸エチルから結晶させた。メタノール／酢酸エチルから
再結晶させ、６−（２−クロロフェニル）−１−（１，
１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸を得た。
実施例８３
塩化メチレン７５ｍｌ中の６−（２−クロロフェニル）
−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボ
ン酸０．５６ｇ（１，４ミリモル）の懸氾液を五層化リ
ン０．３８ｇ（１．８ミリモル）で処理し、次に１時間
攪拌した。この溶液にアンモニアガスを塩基性が保持さ
れるまで吹き込んだ。水２５ｍｌ及びエタノール１０ｍ
ｌを添加し、そして１時間攪拌した後、塩化メチレン相
を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。、塩化メチレン
／エタノールから再結晶させ、融点２７５〜２７８℃の
６−（２−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチル
エチル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
−１−（１，１−ジメチルエチル）−４Ｈ−イミダゾ〔
１，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボ
ン酸０．５６ｇ（１，４ミリモル）の懸氾液を五層化リ
ン０．３８ｇ（１．８ミリモル）で処理し、次に１時間
攪拌した。この溶液にアンモニアガスを塩基性が保持さ
れるまで吹き込んだ。水２５ｍｌ及びエタノール１０ｍ
ｌを添加し、そして１時間攪拌した後、塩化メチレン相
を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。、塩化メチレン
／エタノールから再結晶させ、融点２７５〜２７８℃の
６−（２−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチル
エチル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得た。
実施例８４
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１、４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル７．９５ｇ（０，０２モ
ル）、ラネーニッケル８ｇ、テトラヒドロフラン１５０
ｍｌ、エタノール７５ｍｌ及びメタノール溶液中の２０
％アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧下で２１／２時間
水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、ブチルアルデヒド４．３２ｇ
（０，０６モル）で処理し、栓をしてないフラスコ中で
１時間攪拌し、次に蒸発させた。残渣をシリカゲルのパ
ッド上で、１：９酢酸エチル／塩化メチレンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクション
を合液し、そして蒸発させた。エーテルから結晶させ、
融点１７６〜１７９℃の６−（２−クロロフェニル）−
１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチ
ル〕エチルエステルを得た。分析するために、エーテル
から再結晶させ、１７８〜１８０℃で溶融する生成物を
得た。
）−３Ｈ−１、４−ペンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル７．９５ｇ（０，０２モ
ル）、ラネーニッケル８ｇ、テトラヒドロフラン１５０
ｍｌ、エタノール７５ｍｌ及びメタノール溶液中の２０
％アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧下で２１／２時間
水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残渣
を塩化メチレンに溶解し、ブチルアルデヒド４．３２ｇ
（０，０６モル）で処理し、栓をしてないフラスコ中で
１時間攪拌し、次に蒸発させた。残渣をシリカゲルのパ
ッド上で、１：９酢酸エチル／塩化メチレンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。生成物を含むフラクション
を合液し、そして蒸発させた。エーテルから結晶させ、
融点１７６〜１７９℃の６−（２−クロロフェニル）−
１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチ
ル〕エチルエステルを得た。分析するために、エーテル
から再結晶させ、１７８〜１８０℃で溶融する生成物を
得た。
実施例８５
トリフルオロ酢酸２０ｍｌ中の６−（２−クロロフェニ
ル）−１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−
ジメチル）エチルエステル１．９ｇ（４，３ミリモル）
の溶液を室温で２時間放置し、次に蒸発させ、そしてト
ルエンと共に共沸蒸留した。メタノール／酢酸エチルか
ら結晶させ、次に同一溶媒から再結晶させ、融点２７１
〜２７３℃の６−（２−クロロフエニル）−１−プロピ
ル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ）〔１，４〕ペンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸を得た。
ル）−１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−
ジメチル）エチルエステル１．９ｇ（４，３ミリモル）
の溶液を室温で２時間放置し、次に蒸発させ、そしてト
ルエンと共に共沸蒸留した。メタノール／酢酸エチルか
ら結晶させ、次に同一溶媒から再結晶させ、融点２７１
〜２７３℃の６−（２−クロロフエニル）−１−プロピ
ル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ）〔１，４〕ペンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸を得た。
実施例８６
塩化メチレン１２５ｍｌ中の６−〔２−クロロフェニル
）−１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸１．１ｇ（２
．８ミリモル）の懸濁液を五塩化リン０．７８ｇ（３，
７ミリモル〕で処理し、次に１時間攪拌した。これに溶
液が塩基性を保持するまでアンモニアガスを吹き込んだ
。水５０ｍｌ及びエタノール２５ｍｌの添加後、溶液を
１時間攪拌した。
）−１−プロピル−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸１．１ｇ（２
．８ミリモル）の懸濁液を五塩化リン０．７８ｇ（３，
７ミリモル〕で処理し、次に１時間攪拌した。これに溶
液が塩基性を保持するまでアンモニアガスを吹き込んだ
。水５０ｍｌ及びエタノール２５ｍｌの添加後、溶液を
１時間攪拌した。
塩化メチレン層を分配し、乾燥し、そして蒸発させた。
塩化メチレンから再結晶させ、融点２９０〜２９２℃の
６−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−４Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３
−カルボキシアミドを得た。
６−（２−クロロフェニル）−１−プロピル−４Ｈ−イ
ミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジアゼピン−３
−カルボキシアミドを得た。
実施例８７
（Ａ）１Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌをテトラヒド
ロフラン２５０ｍｌ中の２−クロロメチル−４−（２−
クロロフェニル）キナゾリン３−オキシド５ｇの溶液に
加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を氷酢酸の添
加によって酸性にし、蒸発させて少容量にした。これを
エタノール１０％を含む塩化メチレン及び重炭酸ナトリ
ウム水溶液間に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発きせ
、残渣を塩化メチレン／エタノールから再結晶さぜ、融
点２３１〜２３２℃の無色の結晶として５−（２−クロ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン４−オキシドを得た。
ロフラン２５０ｍｌ中の２−クロロメチル−４−（２−
クロロフェニル）キナゾリン３−オキシド５ｇの溶液に
加えた。室温で３時間攪拌した後、混合物を氷酢酸の添
加によって酸性にし、蒸発させて少容量にした。これを
エタノール１０％を含む塩化メチレン及び重炭酸ナトリ
ウム水溶液間に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発きせ
、残渣を塩化メチレン／エタノールから再結晶さぜ、融
点２３１〜２３２℃の無色の結晶として５−（２−クロ
ロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペン
ゾジアゼピン−２−オン４−オキシドを得た。
（Ｂ）またこの化合物を、５−（２−クロロフェニル）
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
−２−オンを塩化メチレン中にてｍ−クロロ過安息香酸
で酸化して８８％の収率で製造した。
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン
−２−オンを塩化メチレン中にてｍ−クロロ過安息香酸
で酸化して８８％の収率で製造した。
実施例８８
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の５−（２−クロロフ
ェニル）−１，３−ジヒトロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジ
アゼピン−２−オン２７ｇ（０，１モル）の溶液を氷水
上で冷却した。カリウムｔ−ブチレート１３ｇ（０，１
１５モル）の添加後、混合物を窒素下で５分間攪拌した
。次にクロロリン酸ジエチル１８ｍｌ（０，１２５モル
）を加え、攪拌を１０分間続けた。マロン酸ジメチル２
６．４ｇ（０，２モル）及びカリウムｔ−ブチレート２
２．４ｇ（０，２モル）の添加に続いて、混合物を冷却
せずに２時間攪拌し、次に酢酸２０ｍｌで処理して酸性
にし、トルエン及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配させ
た。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。
ェニル）−１，３−ジヒトロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジ
アゼピン−２−オン２７ｇ（０，１モル）の溶液を氷水
上で冷却した。カリウムｔ−ブチレート１３ｇ（０，１
１５モル）の添加後、混合物を窒素下で５分間攪拌した
。次にクロロリン酸ジエチル１８ｍｌ（０，１２５モル
）を加え、攪拌を１０分間続けた。マロン酸ジメチル２
６．４ｇ（０，２モル）及びカリウムｔ−ブチレート２
２．４ｇ（０，２モル）の添加に続いて、混合物を冷却
せずに２時間攪拌し、次に酢酸２０ｍｌで処理して酸性
にし、トルエン及び重炭酸ナトリウム溶液間に分配させ
た。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させた。
残渣をエーテルから結晶させ、融点１３３〜１３８℃の
帯黄色結晶を得た。分析するために、生成物をシリカゲ
ルのパッド上で、溶離剤として塩化メチレン中の５％（
υ／υ）酢酸エチルと共に通しで精製した。エーテルか
ら結晶させ、融点１３５〜１３８℃の５−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジアゼピン−２−イリデングロパンソオン酸ジメチルエ
ステルからなる純物質を得た。
帯黄色結晶を得た。分析するために、生成物をシリカゲ
ルのパッド上で、溶離剤として塩化メチレン中の５％（
υ／υ）酢酸エチルと共に通しで精製した。エーテルか
ら結晶させ、融点１３５〜１３８℃の５−（２−クロロ
フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾ
ジアゼピン−２−イリデングロパンソオン酸ジメチルエ
ステルからなる純物質を得た。
実施例８９
５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ペンゾジアゼビン−２−イリデンプロパンジ
オン酸ジメチルエステル９ｇ（２３，４ミリモル）、水
酸化カリウム６、６ｇ（０，１１７モル）及びメタノー
ル３００ｍｌの混合物を窒素下にて還流下で３時間加熱
した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、残渣を水及び塩
化メチレン間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し、
蒸発させ、油状の５−（２−クロロフェニル）−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イ
リデン酢酸メチルエステルを得た。
−１，４−ペンゾジアゼビン−２−イリデンプロパンジ
オン酸ジメチルエステル９ｇ（２３，４ミリモル）、水
酸化カリウム６、６ｇ（０，１１７モル）及びメタノー
ル３００ｍｌの混合物を窒素下にて還流下で３時間加熱
した。大部分の溶媒を減圧下で除去し、残渣を水及び塩
化メチレン間に分配させた。有機相を分離し、乾燥し、
蒸発させ、油状の５−（２−クロロフェニル）−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ペンゾジアゼピン−２−イ
リデン酢酸メチルエステルを得た。
この物質を氷酢酸５０ｍｌに溶解し、この溶液を亜硝酸
ナトリウム１．９６ｇ（２８ミリモル）で処理した。室
温で１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、沈澱した
生成物を濾別し、水で洗浄し、そして吸引乾燥した。塩
化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点２４６〜
２４８℃の黄色結晶として５−（２−クロロフェニル）
−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペンゾジ
アゼピン−２−酢酸メチルエステルを得た。
ナトリウム１．９６ｇ（２８ミリモル）で処理した。室
温で１時間攪拌した後、混合物を水で希釈し、沈澱した
生成物を濾別し、水で洗浄し、そして吸引乾燥した。塩
化メチレン／エタノールから再結晶させ、融点２４６〜
２４８℃の黄色結晶として５−（２−クロロフェニル）
−ａ−（ヒドロキシイミノ）−３Ｈ−１，４−ペンゾジ
アゼピン−２−酢酸メチルエステルを得た。
実施例９０
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
エステル８ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ、メタノ
ール性２０ｍｌ、ラネーニッケル１４ｇ及びメタノール
性２０％（υ／υ）アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧
下で２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、テトラ
ヒドロフラン中の２０％（υ／υ）ジメチルアミン溶液
２０ｍｌ及びアクロレイン４ｍｌと共に加熱した。室温
で２０分間攪拌した後、活性化した二酸化マンガン１４
ｇを加え、攪拌を３０分間続けた。二酸化マンガンをセ
ライト上で濾過によって分離し、濾液を蒸発させた。残
渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、６−（２−ク
ロロフェニル）−１−〔（２−ジメチルアミノ）エチル
〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸メチルニスデルが得られ、こ
のものをメタノール／酢酸エチル／エーテルから再結晶
させ、融点１７０〜１７２℃の無色の結晶を得た。
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸メチル
エステル８ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌ、メタノ
ール性２０ｍｌ、ラネーニッケル１４ｇ及びメタノール
性２０％（υ／υ）アンモニア２ｍｌの混合物を大気圧
下で２時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、テトラ
ヒドロフラン中の２０％（υ／υ）ジメチルアミン溶液
２０ｍｌ及びアクロレイン４ｍｌと共に加熱した。室温
で２０分間攪拌した後、活性化した二酸化マンガン１４
ｇを加え、攪拌を３０分間続けた。二酸化マンガンをセ
ライト上で濾過によって分離し、濾液を蒸発させた。残
渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、６−（２−ク
ロロフェニル）−１−〔（２−ジメチルアミノ）エチル
〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼピン−３−カルボン酸メチルニスデルが得られ、こ
のものをメタノール／酢酸エチル／エーテルから再結晶
させ、融点１７０〜１７２℃の無色の結晶を得た。
実施例９１
６−（２−クロロフェニル）−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ）〔１，
４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボン酸メチルエステル
３ｇ、塩化アンモニウム３ｇ及びアンモニア２０％（υ
／υ）を含むメタノール７５ｍ１の混合物をスチールボ
ンベ中にて１８時間１００℃に加熱した。溶媒を一部分
蒸発させ、残渣を塩化メチレン及びアンモニア水間に分
配させた。有機層を乾燥し、そして蒸発さぜた。残渣を
メタノール／酢酸エチルから結晶さぜ、６−（２−クロ
ロフェニル）−１−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジア
ゼピン−３−カルボキシアミドを得た。分析試料を同一
溶媒から再結晶させ、融点２５７〜２６０℃の灰色がか
った白色結晶を得た。
ミノ）エチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ）〔１，
４〕ペンゾジアゼビン−３−カルボン酸メチルエステル
３ｇ、塩化アンモニウム３ｇ及びアンモニア２０％（υ
／υ）を含むメタノール７５ｍ１の混合物をスチールボ
ンベ中にて１８時間１００℃に加熱した。溶媒を一部分
蒸発させ、残渣を塩化メチレン及びアンモニア水間に分
配させた。有機層を乾燥し、そして蒸発さぜた。残渣を
メタノール／酢酸エチルから結晶さぜ、６−（２−クロ
ロフェニル）−１−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕
−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジア
ゼピン−３−カルボキシアミドを得た。分析試料を同一
溶媒から再結晶させ、融点２５７〜２６０℃の灰色がか
った白色結晶を得た。
実施例９２
６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕（１，４〕ベンゾジアゼビン−１，３−ジカルボ
ン酸１−エチル−３−（１，１−ジメチル）エチルエス
テル１．９ｇ、エタノール１００ｍｌ及び水素化ホウ素
ナトリウム１ｇの混合物を還流下で１５分間加熱した。
−ａ〕（１，４〕ベンゾジアゼビン−１，３−ジカルボ
ン酸１−エチル−３−（１，１−ジメチル）エチルエス
テル１．９ｇ、エタノール１００ｍｌ及び水素化ホウ素
ナトリウム１ｇの混合物を還流下で１５分間加熱した。
溶媒を一部分蒸発させ、残渣を水及び塩化メチレン間に
分配させた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣
を塩化メチレン／酢酸エチルから結晶させ、６−（２−
クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを
得た。分析するために、このものをメタノール／酢酸エ
チルから再結晶させ、融点２５３〜２５４℃（分解）の
無色の結晶を得た。
分配させた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣
を塩化メチレン／酢酸エチルから結晶させ、６−（２−
クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエステルを
得た。分析するために、このものをメタノール／酢酸エ
チルから再結晶させ、融点２５３〜２５４℃（分解）の
無色の結晶を得た。
実施例９３
６−（２−クロロフェニル）−１−（ヒドロキジメチル
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル
エステル６ｇを塩化チオニル３０ｍｌに加えた。室温で
１時間攪拌した後、試薬を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン及び氷を含む１０％炭酸ナトリウム水溶液間に分配さ
せた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化
メチレン／エーテルから結晶させ、融点１９０〜１９４
℃（分解）の１−（クロロメチル）−６−（２−クロロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１、１−ジメチル
）エチルエステルを得た。分析試料を３０倍量のシリカ
ゲル上で、溶離剤として塩化メチレン中の１０％（υ／
υ）酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィーによって
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点１９
４〜１９５℃（分解）の無色の結晶を得た。
）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ペンゾジ
アゼビン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチル
エステル６ｇを塩化チオニル３０ｍｌに加えた。室温で
１時間攪拌した後、試薬を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン及び氷を含む１０％炭酸ナトリウム水溶液間に分配さ
せた。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を塩化
メチレン／エーテルから結晶させ、融点１９０〜１９４
℃（分解）の１−（クロロメチル）−６−（２−クロロ
フェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１、４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１、１−ジメチル
）エチルエステルを得た。分析試料を３０倍量のシリカ
ゲル上で、溶離剤として塩化メチレン中の１０％（υ／
υ）酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィーによって
精製し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、融点１９
４〜１９５℃（分解）の無色の結晶を得た。
実施例９４
１−（クロロメチル）−６−（２−クロロフェニル）−
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエス
テル３ｇ及びジメチルアミン２０％（υ／υ）を含むテ
トラヒドロフラン４０ｍｌの混合物をスチールボンベ中
にて１００℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液間に分
配させた。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点１９２〜１９
５℃の６−〔２−クロロフェニル〕−１−〔（ジメチル
アミノ）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル〕エチルエステルを得た。分析試料を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させ、融点１９８〜２００℃の無
色の結晶を得た。
４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン−３−カルボン酸（１，１−ジメチル）エチルエス
テル３ｇ及びジメチルアミン２０％（υ／υ）を含むテ
トラヒドロフラン４０ｍｌの混合物をスチールボンベ中
にて１００℃に３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣
を塩化メチレン及び１０％炭酸ナトリウム水溶液間に分
配させた。有機層を乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点１９２〜１９
５℃の６−〔２−クロロフェニル〕−１−〔（ジメチル
アミノ）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１
，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸（１，１−ジ
メチル〕エチルエステルを得た。分析試料を酢酸エチル
／ヘキサンから再結晶させ、融点１９８〜２００℃の無
色の結晶を得た。
実施例９５
６−（２−クロロフェニル）−１−〔（ジメチルアミノ
）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルゲン酸（１，１−ジメチル
）エチルエステル２ｇ、メタノール４０ｍｌ及び濃硫酸
５ｍｌの混合物を室温で２４時間放置した。このものを
塩化メチレン及び氷で希釈したアンモニア間に分配させ
た。塩化メチレン層を分離し、乾燥し、そして蒸発させ
た。
）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルゲン酸（１，１−ジメチル
）エチルエステル２ｇ、メタノール４０ｍｌ及び濃硫酸
５ｍｌの混合物を室温で２４時間放置した。このものを
塩化メチレン及び氷で希釈したアンモニア間に分配させ
た。塩化メチレン層を分離し、乾燥し、そして蒸発させ
た。
残渣を塩化メチレン中の５％エタノールを用いてシリカ
ケルのパッド上に通した。蒸発させ、酢酸エチル／エー
テルから結晶させ、２つの収穫物として６−（２−クロ
ロフェニル）−１−〔（ジメチルアミン）メチル〕−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。分析試料を
エーテルから再結晶さぜ、このものば１８４〜１８５℃
で溶融した。また１６６〜１６９℃で溶融する低い浴融
変更が認められた。
ケルのパッド上に通した。蒸発させ、酢酸エチル／エー
テルから結晶させ、２つの収穫物として６−（２−クロ
ロフェニル）−１−〔（ジメチルアミン）メチル〕−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン−３−カルボン酸メチルエステルを得た。分析試料を
エーテルから再結晶さぜ、このものば１８４〜１８５℃
で溶融した。また１６６〜１６９℃で溶融する低い浴融
変更が認められた。
実施例９６
６−（２−クロロフェニル）−１−〔（ジメチルアミノ
）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチルエステル２．
５ｇ、塩化アンモニウム２５ｇ及びアンモニア２０％（
υ／υ）を含むメタノール４０ｍｌの混合物をスチール
ボンベ中にて１００℃に１８時間加熱した。溶媒を一部
分蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水間に分配さぜた
。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣にシリカゲ
ル５０ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン中の５％（υ
／υ）エタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた
。酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点２２８〜２
３０℃の６−（２−クロロフェニル）−１−〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得
た。
）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボン酸メチルエステル２．
５ｇ、塩化アンモニウム２５ｇ及びアンモニア２０％（
υ／υ）を含むメタノール４０ｍｌの混合物をスチール
ボンベ中にて１００℃に１８時間加熱した。溶媒を一部
分蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水間に分配さぜた
。有機相を乾燥し、そして蒸発させた。残渣にシリカゲ
ル５０ｇ上で、溶離剤として塩化メチレン中の５％（υ
／υ）エタノールを用いてクロマトグラフィーにかけた
。酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点２２８〜２
３０℃の６−（２−クロロフェニル）−１−〔（ジメチ
ルアミノ）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕〔
１，４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミドを得
た。
実施例９７
５−（２−クロロフェニル）−ａ−（ヒドロキシイミノ
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル４ｇ（１０ミリモル）、
テトラヒドロフラン５０ｍｌ、エタノール２０ｍｌ、ア
ンモニア２０％（υ／υ）を含むメタノール１ｍｌ及び
ラネーニッケル５ｇの混合物を水素の消費が止まるまで
（２時間）、大気圧下で水素添加した。触媒を濾別し、
濾液上蒸発さぜた。残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶
解し、グリオキシル酸エチル２．５ｇで処理し、栓をし
てないフラスコ中にて室温で１８時間攪拌した。この混
合物を洗浄するために、塩化メチレン中の５％（υ／υ
）酢酸エチルを用いてシリカケルのパッド上で濾過した
。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルカラ結晶させ、６−
（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−１，３ジカルボン酸１
−エチル３−（１，１−ジメチル〕エチルエステルを得
た。
）−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−酢酸（１，
１−ジメチル）エチルエステル４ｇ（１０ミリモル）、
テトラヒドロフラン５０ｍｌ、エタノール２０ｍｌ、ア
ンモニア２０％（υ／υ）を含むメタノール１ｍｌ及び
ラネーニッケル５ｇの混合物を水素の消費が止まるまで
（２時間）、大気圧下で水素添加した。触媒を濾別し、
濾液上蒸発さぜた。残渣を塩化メチレン１００ｍｌに溶
解し、グリオキシル酸エチル２．５ｇで処理し、栓をし
てないフラスコ中にて室温で１８時間攪拌した。この混
合物を洗浄するために、塩化メチレン中の５％（υ／υ
）酢酸エチルを用いてシリカケルのパッド上で濾過した
。濾液を蒸発させ、残渣をエーテルカラ結晶させ、６−
（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ
〕〔１，４〕ペンゾジアゼビン−１，３ジカルボン酸１
−エチル３−（１，１−ジメチル〕エチルエステルを得
た。
分析試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、融点
１８５〜１８７℃の無色の結晶を得た。
１８５〜１８７℃の無色の結晶を得た。
実施例Ａ
次の調製物において、活性成分として６−（２−クロロ
フェニル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド（微粉末にしたもの）を用いることができた： ａ）錠剤調製物（直接圧縮） 製法： １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
フェニル）−４−ヒドロキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，５
−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキシア
ミド（微粉末にしたもの）を用いることができた： ａ）錠剤調製物（直接圧縮） 製法： １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
２、予備混合物としてステアリン酸マグネシウム（項５
）を加え、４分間混合した。適当なプレスで圧縮した。
）を加え、４分間混合した。適当なプレスで圧縮した。
ｂ）錠剤調製物（直接圧縮）
製法：
１、適当なミキサー中で項１〜５を１〜１５分間混合し
た。
た。
２．項６を加え、５分間混合した。適当なプレスで圧縮
した。
した。
ｃ）カプセル剤調製物
製法：
１．適当なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４及び５と混合し、カプセル剤製造機で充填した
。
。
ｄ）カプセル剤調製物
製法：
１、適洛なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４及び５と混合し、カプセル剤製造機で充填した
。
。
実施例Ｂ
次の調製物において、活性成分として６−（２−クロロ
フェニル）−４Ｈ一イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド（微粉末にし
たもの）を用いることかできた：ａ）錠剤調製物（直接
圧縮） 製法： １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
フェニル）−４Ｈ一イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕
ペンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド（微粉末にし
たもの）を用いることかできた：ａ）錠剤調製物（直接
圧縮） 製法： １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
２．予備混合物としてステアリン酸マグネシウム（項５
）を加え、４分間混合した。
）を加え、４分間混合した。
適当なプレスで圧縮した。
ｂ）錠剤調製物（直接圧縮）
製法：
１、適当なミキサー中で項１〜５を１〜１５分間混合し
た。
た。
２、項６を加え、５分間混合した。適当なプレスで圧縮
した。
した。
ｃ）カプセル剤調製物
製法：
１．適当なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４及び５と混合し、カプセル剤調製機で充填した
。
。
ｄ）カプセル剤調製物
製法：
１、適当なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４及び５と混合し、カプセル剤製造機で充填した
。
。
実施例Ｃ
次の調製物において、活性成分として９−クロロ−６−
（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
（微粉末にしたもの）を用いることができた： ａ）錠剤調製物（直接圧縮） １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１、５−ａ
〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−３−カルボキシアミド
（微粉末にしたもの）を用いることができた： ａ）錠剤調製物（直接圧縮） １．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
２．予備混合物としてステアリン酸マグネシウム（項５
）を加え、４分間混合した。
）を加え、４分間混合した。
適当なプレスで圧縮した。
ｂ）錠剤調製物（直接圧縮）
製法：
１．適当なミキサー中で項１〜５を１０〜１５分間混合
した。
した。
２．項６を加え、５分間混合した。適当なプレスで圧縮
した。
した。
ｃ）カプセル剤調製物
製法：
１．適当なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４を及び５と混合し、カプセル剤製造機で充填し
た。
た。
ｄ）カプセル剤調製物
製法：
１、適当なミキサー中で項１〜３を混合した。適当なミ
ルを通して粉砕した。
ルを通して粉砕した。
２．項４及び５と混合し、カプセル剤製造機で充填した
。
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．一般式 式中、Ｒ１は水素、ジ−低跋アルキルアミノ−低級アル
キルまたは低級アルキルを表わし、Ｒ２は水素、低級ア
ルカノイルまたは低級アルキルを表わし、Ｒ３は水素、
低級アルカノイルオキシまたはヒドロキシを表わし、Ｒ
４は塩基、臭素、フツ素またはトリフルオロメチルを表
わし、そしてＲ５は水素、フッ素または塩素を表わし、
ただし、ａ）Ｒ２が低級アルカノイルを表わす場合、Ｒ
３はヒドロキシを表わすことはできす、そしてｂ）Ｒ１
がジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルである場合、
Ｒ３は水素を表わすものとする、のイミダゾベンゾジア
ゼピン誘導体及びその製薬学的に許容し得る塩。 ２．Ｒ１が水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３．Ｒ２が水素またはエチルを表わす特許請求の範囲第
１項または第２項記載の化合物。 ４．Ｒ４が塩素またはフッ素を表わす特許請求の範囲第
１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５．Ｒ５が水素を表わす特許請求の範囲第１〜４項のい
ずれかに記載の化合物。 ６．９−クロロ−６−（２−クロロフェニル）〜４Ｈ−
イミダゾ〔１，５−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−
３−カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ７．６−（２−クロロフェニル）−４Ｈ−イミダゾ〔１
，５−ａ〕〔１、４〕ペンゾジアゼピン−３−カルボキ
シアミドである特許請求の範囲第１珀記載の化合吻。 ８．６−（２−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−
イミダゾ〔１、５−ａ〕〔１、４〕ベンゾジアゼピン−
３−カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ９．６−（２−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕（１，４〕ペンゾジアゼビ
ン−３−カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項
記戦ノ化合物。 １０，Ｎ−アセチル−６−（２−クロロフェニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔１，５−ａ〕（１，４）ペンゾジアゼピ
ン−３−カルボキシアミドである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １１、製薬学的活性物質として使用するための特許請求
の範囲第１〜１０項のいずれかに記蔵の化合物またはそ
の製薬学的に許容し偵る塩。 １２．不安緩隼剤として使用ずゐξめの特許請求の範囲
第１〜１０項のいずれかに記載の化合物またはその製薬
学的に計容し得る塩。 １３、ａ）一般式 式中、Ｒは低級アルキルｒ表わし、そしてＲ１、Ｒ４及
びＲ５は上記の意味を治する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１〔式中、Ｒ２１は水素ｆたは
低級アルキルを表わす〕のアミン化合物によってアミノ
リシスするか、 ｂ）一般式 式中、Ｒ１，Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１〔式中、Ｒ２１は上記の意味
を有する〕のアミノ化合物によってアミノリシスするか
、 ｃ）一般式 式中Ｒ１、Ｒ２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する
、 の化合物をＣ１−Ｃ４カルボン酸無水物で処理するか、 ｄ）一般式 式中、Ｒ′はＣ１−Ｃ４アルギルを表わし、そしてＲ１
、Ｒ２３、Ｒ４及びＲ５は上記の届味を有する、 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理するか、ｅ）一
般式 式中、Ｒ１１は水素または低級アルキルを表わし、そし
てＲ、Ｒ′、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有する、 の化合物を式Ｈ２ＮＲ２１〔式中、Ｒ２１は上記の意味
を有する〕のアミン化付物によってアミノリシスするか
、 ｆ）一般式 式中、Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有
する、 の化合物をＣ１〜Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理するか、或いは ｇ）一般式 式中、Ｒ’、Ｒ１１、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を有す
る、 の化合物をＣ１−Ｃ４カルボン酸クロライドまたは無水
物で処理し、そして ｈ）必要に応じて、得られる式１の化合物を製薬学的に
許容し沓る塩に転化することを特徴とする特許請求の範
囲第１項記載の式■の化合物及びその製薬学的に計容し
得る塩の製坑方法。 １４、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
化合物またはその製薬学的に許容し得る塩及び治療的に
不活性な賦形剤を含有することを特徴とする架剤。 １５．特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかに記載の
化合物またはその製薬学的に許容し得る塩及び治療的に
不活性な賦形剤を含有する特許請求の範囲第１４項記戦
の不女緩解剤。 １６、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
１〜１０項のいずれかに記載の化合物またばその製薬学
的に許容し得る塩の使用。 １７、不安緩去剤としての特許請求の範囲第１〜１０項
のいずれかに記載の化合物または製薬学的に許在し有る
塩の使用。 １８．特許請求の範囲第１３項記載の方法または明らか
にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
１〜１０項のいずれかに記載の化合物及びその製薬学的
に許容し得る塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52619483A | 1983-08-25 | 1983-08-25 | |
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067480A true JPS6067480A (ja) | 1985-04-17 |
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ID=24096318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59175328A Pending JPS6067480A (ja) | 1983-08-25 | 1984-08-24 | ベンゾジアゼピン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS6067480A (ja) |
| KR (1) | KR850001756A (ja) |
| AU (1) | AU3237984A (ja) |
| DK (1) | DK406384A (ja) |
| ES (2) | ES8602700A1 (ja) |
| FI (1) | FI843356A7 (ja) |
| GR (1) | GR80197B (ja) |
| HU (1) | HU193588B (ja) |
| IL (1) | IL72757A0 (ja) |
| MC (1) | MC1616A1 (ja) |
| NO (1) | NO843376L (ja) |
| NZ (1) | NZ209316A (ja) |
| PH (1) | PH20029A (ja) |
| PT (1) | PT79131B (ja) |
| ZA (1) | ZA845757B (ja) |
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| FR2635776B1 (fr) * | 1988-09-01 | 1993-06-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Derives amides, procede pour leur fabrication et compositions fongicides les contenant |
| US5317018A (en) * | 1992-06-09 | 1994-05-31 | Armin Walser | Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy |
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| US8119629B2 (en) | 2007-10-03 | 2012-02-21 | Bristol-Meyers Squibb Company | Carboxamide GABAA α2 modulators |
| WO2018035246A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Uwm Research Foundation, Inc. | Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma |
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|---|---|---|---|---|
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| SE422580B (sv) * | 1975-08-07 | 1982-03-15 | Hoffmann La Roche | Analogiforfarande for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepin-foreningar |
| US4125726A (en) * | 1977-03-11 | 1978-11-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines |
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