JPH0148895B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はインドール誘導体に関する。 本発明により一般式（）のインドール、その
生理学的に受容可能な塩類および溶媒和類（例え
ば、水和物）が提供される。 （式中、R₁はアルキル、シクロアルキル、ア
リールまたはアルアルキル基を示す； R₂，R₃，R₄，R₆およびR₇は同一であるか、若
しくは異なり、各々、水素原子またはC₁〜C₃ア
ルキル基を示す； R₅は水素原子、アルキル、シクロアルキル。
アルケニルまたはアルアルキル基を示す；か、若
しくは、 R₄とR₅は一緒になつてアルアルキリデン基を
形成するか、あるいは、R₄およびR₅が結合して
いるチツ素原子と一緒になつてR₄およびR⁵は飽
和の単環式５〜７員環を形成する； Alkは未置換であるか、または２個以下のC₁〜
C₃アルキル基で置換されていてもよい。炭素原
子を２個または３個含有するアルキレン鎖を示
す。） 本発明による化合物はその光学異性体類および
そのセラミ体混合物の全てを含む。 一般式（）に言及すれば、アルキル基は直鎖
または分枝鎖アルキル基のどちらでもよく、ま
た、特にことわらなければ、該アルキル基は好ま
しくは炭素原子を１個〜６個有する。R₁で示さ
れるアルキル基は未置換のものでも、あるいは、
１個〜３個のハロゲン原子（例えば、フツ素）に
よつて置換されたものでもどちらでもよい。シク
ロアルキル基は好ましくは炭素原子を５個〜７個
含有する。“アリール”という用語はそのままで
使用された場合、若しくは、“アルアルキル”と
いう用語の中で使用された場合、フエニルを意味
する。このフエニルは未置換のものでもあるい
は、１個以上のC₁〜C₃アルキル基（例えば、メ
チル）、ハロゲン原子（例えば、フツ素）、ヒドロ
キシまたはC₁〜C₃アルコキシ基（例えばメトキ
シ）によつて置換されたものでも、どちらでもよ
い。アルアルキル基のアルキル部分は好ましくは
炭素原子を１個〜４個含有する。アルアルキリデ
ン基は好ましくはアリールメチリデン基である。
アルケニル基は好ましくは炭素原子を３個〜６個
含有する。 一般式（）のインドール類の適当な生理学的
に受容可能な塩類は例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、フマル酸およびマレイン酸のような有機ま
たは無機酸によつて生成される酸付加塩類であ
る。一般式（）の化合物の製造において有用な
その他の塩類は、例えば、クレアチンスルフエー
ト付加物である。 本書において使用される“生体先駆体”という
用語は、式（）の化合物の構造と異なつた構造
を有するが、動物または人間に投与されると、生
体内で式（）の化合物に変換される化合物を意
味する。 本発明の化合物類は犬から摘出した伏在性静脈
帯を収縮させる点でメチセルガイド
（methysergide）によく似ている（E.Apperley
等、Br.J.Pharmacol.，1980，68，215―214を参
照されたい。）。また、式（）の化合物類はメチ
セルガイドと同様に、DOCA高血圧症ラツトの
血圧には何の作用も有しない。メチセルガイドは
片頭痛の治療に有用であることが知られている。
メチルセルガイドは麻酔された犬の頚動脈の血管
耐性の選択的増大をもたらす。P.R.Saxenaは
Eur.J.Pharmacol.，1974，27，99〜105に、これ
はその効果の基礎をなすものであると示唆した。
本発明者が試験した式（）の化合物類は麻酔さ
れた犬に同様な作用を示した。従つて、本発明の
化合物は片頭痛の治療に極めて有用である。 従つて、本発明によつて更に、人間用の医薬と
して使用するのに適当な医薬組成物が提供され
る。この医薬組成物は一般式（）の化合物、そ
の生理学的に受容可能な塩、溶媒和物（例えば、
水和物）または生体先駆体を少なくとも１種類含
有しており、好都合な任意の径路によつて投与す
るのに適した剤形に製剤化される。このような組
成物は製剤学的に受容可能な担体または賦形剤を
１種類以上使用し、常法どおりに製剤化すること
ができる。 例えば、本発明の化合物類は、経口舌下、非経
口または経直腸投与用の剤形あるいは吸入もしく
は通気によつて投与するのに適した剤形に製剤化
できる。 経口投与の場合、医薬組成物は例えば、錠剤ま
たはカプセル剤のような剤形にすることができ
る。この錠剤およびカプセル剤は、結合剤（例え
ば、予備ゼラチン化されたトウモロコシデン粉、
ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピル
メチルセルロース）；希釈剤（例えば、乳糖、微
晶セルロースまたはリン酸カルシウム）；滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイシヨデン
粉またはデン粉グリコール酸ナトリウム）；また
は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）の
ような製剤上受容可能な賦形剤を用い常法によつ
て製造される。錠剤は当業界で周知の方法によつ
て被覆することができる。経口投与用の液剤は例
えば、溶液、シロツプ剤または懸濁液剤のような
剤形をとりえる。あるいは、経口投与用液剤は使
用直前に水またはその他の適当なビヒクルによつ
て液剤化させるための乾燥生成物として与えるこ
ともできる。このような液状製剤は懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロツプ、メチルセルロース
または水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチ
ンまたはアラビアゴム）；非水性溶剤（例えば、
アーモンド油、油状エステル類またはエチルアル
コール）；および保存剤（例えば、ｐ―ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロ
ピルまたはソルビン酸）の様な製剤上受容可能な
添加剤を用い常法によつて製造できる。 舌下投与の場合、該医薬組成物は錠剤またはト
ローチ剤の剤形をとることができる。これらは常
法によつて製剤化される。 本発明の化合物類は注射（常用のカテーテル挿
入技法の使用を含む）または注入によつて非経口
的に投与されるような剤形に製剤化することがで
きる。注射用製剤は例えば、アンプルまたはバイ
アルのような、添加保存剤を有する単位投与剤形
で供給できる。このような組成物は油性または水
性ビヒクルの懸濁液、溶液または乳剤のような剤
形とすることができ、また、懸濁化剤、安定化剤
および／または分散剤のような配合剤を含有でき
る。別法として、活性成分を粉末の剤形とし、こ
れを使用直前に、例えば滅菌され、発熱性物質を
含有しない水のような適当なビヒクルで液剤にも
どすこともできる。 また、本発明の化合物類は坐剤または貯留浣腸
のような直腸用組成物にも製剤化できる。このよ
うな組成物は例えば、ココア脂またはその他のグ
リセライドのような常用の坐剤用基剤を含有す
る。 吸入投与の場合、本発明による化合物類は、例
えば、ジクロルジフルオルメタン、トリクロルフ
ルオルメタン、ジクロルテトラフルオルエタン、
炭酸ガスまたはその他の適当なガスのような適当
な噴射剤を使用した加圧容器またはネブライザー
からエーロゾル噴霧投与の形で都合よく解放され
る。加圧エーロゾルの場合、投与量単位は所定量
を解放するようにバルブを調節することによつて
決定できる。吸入器または空気吸入器に使用され
るような例えばゼラチンのカプセルおよびカート
リツジ（薬包）は本発明の化合物と乳糖またはデ
ン粉のような適当な粉末基材との粉末混合物を含
有するように製剤化できる。 片頭痛の治療用に人間に経口、非経口または舌
下投与するための本発明の化合物の一般的投与量
は単位投与量あたり活性成分を0.1〜100mg含有す
るものであり、これは１日に例えば１〜４回投与
することができる。 エーロゾル製剤の場合、エーロゾルの各計量投
与量または“ひと吹き量”は本発明の化合物を
20μｇ〜1000μｇ含有するように調節されること
が好ましい。エーロゾルによる総日用量は100μ
ｇ〜10mgの範囲内である。１日に数回投与でき
る。例えば、２，３，４または８回投与すること
ができ、また、例えば、各回に１，２，または３
投与量分投与することもできる。吸入器または空
気吸入器中のカプセル若しくはカートリツジによ
つて解放される総日用量および計量投与量はエー
ロゾル製剤により２倍にすることができる。 一般式（）によつて示される化合物のうち好
ましい種類のものは、式中のR₁がC₁〜C₃アルキ
ル基を示すものであり、このアルキル基は未置換
のものであつても、または、１〜３個のフツ素原
子で置換されているものでもどちらでもよい。別
の好ましい種類の化合物は、式中のR₂が水素原
子またはメチル基を示し、そして、R₃が水素原
子を示すものである。 更に好ましい種類の一般式（）で示される化
合物は、式中のAlkが炭素原子を２個含有する未
置換アルキレン鎖のものである。更に別の好まし
い種類の化合物は式中のR₄およびR₅が同一であ
るか、若しくは異なり、各々、水素原子またはメ
チル若しくはエチル基を示し、そして、R₆およ
びR₇が各々水素原子を示すものである。R₄およ
びR₅をあげせた総炭素原子数は２以下であるこ
とが好ましい。 本発明による化合物のうち好ましい種類のもの
は次の一般式（ａ）によつて示されるものであ
る。 （式中、R1ａはC₁〜C₃アルキル基またはトリ
フルオロメチル基を示す； R2ａは水素原子またはメチル基を示す。 R4ａおよびR5ａは同一であるか、若しくは異
なり、各々、水素原子、メチルまたはエチル基を
示す。）およびその生理学的に受容可能な塩類、
溶媒和物類（例えば、水和物）および生体先駆体
類である。 本発明による化合物のうち特に好ましい種類の
ものは次の一般式（ｂ） （式中、R1ｂはC₁〜C₃アルキル基を示す； R4ｂおよびR5ｂは同一であるか、若しくは異
なり、水素原子、エチルまたはメチル基を示す。
但し、R4ｂおよびR5ｂを一緒にした炭素原子の
合計数は２個をこえない。）で示される化合物お
よびその生理学的に受容可能な塩類、溶媒和類
（例えば、水和物）若しくは生体先駆体類である。 本発明による特に好ましい化合物はＮ―〔〔３
―〔２―（メチルアミノ）エチル〕―１Ｈ―イン
ドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミ
ドおよびＮ―〔〔３―〔２―（ジメチルアミノ）
エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチ
ル〕メタンスルホンアミドならびにこれらの生理
学的に受容可能な塩類、溶媒和物類（例えば、水
和物類および生体先駆体類である。 本発明の別の側面によれば、一般式（）の化
合物類およびその生理学的に受容可能な塩類、溶
媒和物類（例えば、水和物）または生体先駆体は
下記に略述する一般方法によつて製造できる。下
記の方法において、特にことわらない限り、R₁，
R₂，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇およびAlkは一般式
（）について定義したとおりのものである。 一般方法(A)によれば、一般式（）の化合物
は、一般式（） の化合物またはその塩（例えば、塩酸塩臭化水素
酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩またはクレアチニン
スルフエート付加物のような有機あるいは無機酸
付加塩）若しくはその保護誘導体をスルホニル化
剤と反応させることによつて製造できる。 酸R₁SO₃Hに対応する適当なスルホニル化剤は
ハロゲン化スルホニル、例えば、塩化スルホニル
（R₁SO₂Cl）およびスルホン酸無水物である。 特に、スルホニルハロゲン化物類および酸無水
物の場合、反応はピリジンまたは第３級アミン
（例えば、トリエチルアミン）の様な塩基の存在
下で、不活性有機溶剤が任意に存在する下で、−
70〜＋100℃、好ましくは−５〜＋50℃の温度で
都合よく行なうことができる。塩基は反応溶剤と
しても機能する。好適な不活性有機溶剤はＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミドのようなアミド類、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類またはこれら
の混合物類である。この反応はまた、酢酸エチル
と炭酸水素ナトリウム水溶液のような二相系中で
も実施できる。 式中のR₂が水素である一般式（）の出発化
合物は第５位の置換基として、−CNまたは
【式】のような適当な還元可能な基を有す る対応する化合物を、例えば、水素化アルミニウ
ムリチウムによつて還元することによつて製造で
きる。 別の方法(B)によれば、一般式（）の化合物は
一般式（） （式中、Ｑは−NR₄R₅基またはその保護誘導
体若しくはハロゲン（例えば、塩素）、酢酸エス
テル、ｐ―トルエンスルホン酸エステルまたはメ
タンスルホン酸エステルのような脱離基である。）
の化合物を環化させることによつて製造できる。 適当な環化方法はNew YorkにあるWiley
Interscience社から1972年に出版されたW.J.
Houlihan編著による“複素環式化合物の化学―
インドールパート”第２章を参照できる。この
方法の特に好都合な実施態様を下記に述べる。 ＱがNR₄R₅基またはその保護誘導体である場
合、この環化方法はアルコール（例えば、メタノ
ール）水溶液のような水性反応溶媒中で、酸触媒
の存在下で行なうことが望ましい。（ある場合に
は、酸触媒は反応溶剤として機能することもあ
る。）好適な酸触媒は硫酸または塩酸のような無
機酸および酢酸のような有機カルボン酸などであ
る。別法として、エタノール中の塩化亜鉛または
酢酸中の三フツ化ホウ素のようなルイス酸を使用
することによつて環化させることもできる。この
反応は20〜200℃、好ましくは50〜125℃の温度で
都合よく実施できる。 Ｑが塩素のような脱離基である場合、反応はア
ルコール（例えば、メタノール、エタノールおよ
びイソプロパノール）水溶液のような水性有機溶
剤中で鉱酸の不存在下で、好都合には20〜200℃、
好ましくは50℃〜125℃の温度で実施できる。こ
の方法によれば、式中、R₄およびR₅が両方とも
水素原子である式（）の化合物が生成される。 この方法の特別な実施態様によれば、一般式
（）の化合物類は一般式（） の化合物またはその塩を式（） R₆COCH₂AlkQ （） （式中、Ｑは前記に定義したとおりのものであ
る。）の化合物またはその塩若しくは保護誘導体
（例えば、適当なオルト蟻酸アルキルエステルに
よつて生成されるアセタールまたはケタールのよ
うなもの）と、前記のような適当な条件を用いて
反応させることによつて直接製造することができ
る。 式（）の化合物またはその塩若しくは保護誘
導体を式（）の化合物またはその塩若しくは保
護誘導体とアルコール（例えば、メタノール）水
溶液のような適当な溶剤中で、例えば、20〜30℃
の温度で反応させることから成る一般式（）の
化合物の製造方法の途中で一般式（）の化合物
を中間体として単離できる。式（）の化合物の
アセタールまたはケタールを使用する場合、反応
は酸（例えば、酢酸または塩酸）の存在下で行な
わなければならない。 次の一般方法(C)および(D)で保証されるように、
アミノアルキル置換基―AlkNR₄R₅は様々な常法
によつて第３位に導入できる。例えば、第３位の
置換基を変更させるまたはアミノアルキル置換基
を第３位に直接導入することによつて行なう。 従つて、一般式（）の化合物を製造するため
の別の一般方法(C)によれば、一般式（） （式中、Ｙは容易におきかえることのできる基
である。）の化合物またはその保護誘導体を式、
R₄R₅NH₂の化合物と反応させる。 この置換反応は式中の置換基Ｙがハロゲン原子
（例えば、塩素、息素または沃素）あるいは−
OR基（ここで、−ORは例えば、アセトキシ、ク
ロルアセトキシ、ジクロルアセトキシ、トリフル
オルアセトキシまたはｐ―ニトロベンゾイルオキ
シのようなアシルオキシ基若しくはスルホン酸エ
ステル基（例えば、ｐ―トルエンスルホン酸エス
テル）である。）である様な式の化合物につい
て行なう。 前記の反応は有機溶剤（水が存在してもかまわ
ない）中で−10〜＋150℃好ましくは20〜50℃の
温度で都合よく実施できる。好適な有機溶剤は例
えば、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフランのようなエーテル類；酢酸エチルの
ようなエステル類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類およびアセトンのようなケト
ン類である。 式中のＹがハロゲン原子である式（）の化合
物類は式（）のヒドラジンを式（）のアルデ
ヒドまたはケトン（若しくは、その保護誘導体）
（式中、Ｑはハロゲン原子である。）とアルカノー
ル（例えばメタノール）水溶液（酢酸または塩酸
のような酸を含有している。）中で反応させるか、
あるいは式中のＹがヒドロキシ基である式（）
の化合物を適当な三ハロゲン化リンと反応させる
ことによつて製造できる。式中のＹがヒドロキシ
基である中間体アルコールも式中のＹが−OR基
である式（）の化合物を製造するのに使用でき
る。Ｙが−OR基である式（）の化合物は常法
により適当な活性化種（例えば無水物またはスル
ホニルクロリド）でアシル化するか、またはスル
ホニル化することによつて製造できる。 一般式（）の化合物はまた別の一般方法(D)に
よつても製造できる。方法(D)は一般式（） （式中、Ｗは還元されたとき所望のAlkNR₄R₅
基をもたらすことのできる基またはその保護誘導
体である。）の化合物若しくはその塩あるいは保
護誘導体を還元することから成る。 所望のAlkおよびNR₄R₅基は適当な任意の方法
で別々に、または、一緒におこる還元工程によつ
て生成できる。 NR₄R₅基（ここで、R₄およびR₅は両方とも水
素である。）に還元することのできる基はニトロ、
アジド、ヒドロキシイミドおよびニトリル基であ
る。ニトリル基を還元するとCH₂NH₂基が生成
される。従つて、Alk基のメチレン基がもたらさ
れる。 式中のR₄および／またはR₅基が水素以外のも
のである所望のNR₄R₅はアミンR₄R₅NHの存在
下でニトリル（CHR₈）ＸCHR₉CNまたはアルデ
ヒド（CHR₈）ＸCHR₉CHO（ここで、R₈および
R₉は同一であるか、若しくは異なり、各々、水
素原子またはC₁〜C₃アルキル基を示す。）を還元
することによつて生成できる。別法として、
NR₄R₅基は、対応する化合物（式中、R₄およ
び／またはR₅は水素原子を示す。）を適当なアル
デヒドまたはケトンと、適当な還元剤の存在下で
反応させることによつても製造できる。ある場合
には、例えば、R₅がベンジルであるR₅基を導入
する場合、アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒ
ド）をアミンと縮合させ、斯くして生成された中
間体を続いて適当な還元剤で還元できる。 所望のNR₄R₅基（R₄および／またはR₅は水素
以外のものである）はまた対応するアミド、例え
ば、AlkNR₄COR¹ ₅｛ここで、R¹ ₅はR₅基の一部ま
たはOR^a 基（ここで、R^a はアルキルまたはア
ラルキル基である。）である。｝の還元によつても
製造できる。 置換基Ｗによつて示される基の例は例えば、
TNO₂（ここで、ＴはAlkまたはAlk基に対応する
アルケニル基である）；AlkN₃；AlkNR₄COR¹ ₅：
−COCONR₄R₅；（CHR₈）ＸCHR₉CN；
CHR₉COZ；（CHR₈）ＸCR₉＝NOH；CH（OH）
CHR₉NR₄R₅；COCHR₉Z（ここで、R₈およびR₉
は前記に定義したとおりのものであり、Ｚはアジ
ド基N₃またはNR₄R₅基若しくはその保護誘導体
であり、ｘは０または１である。）などである。 還元剤および反応条件の選択はＷ基の性質に依
存する。 前記の方法で使用できる適当な還元剤は金属触
媒の存在下における水素（ただし、Ｗがアミド基
を含有する場合を除く）、水素化ホウ素アルカリ
金属またはシアノボロハイドライド（例えば、水
素化ホウ素ナトリウムまたはシアノボロハイドラ
イド（ただし、一般に、Ｗがアミド、ニトリルま
たはヒドロキシイミノ基を含有する場合を除く）
などである。）または金属水素化物、例えば、水
素化アルミニウムリチウム（ただし、一般に、Ｗ
がニトリル基を含有する場合、還元はHNR₄R₅
のアミンの存在下で行なう）などである。 金属触媒としては例えば、ラネー・ニツケルま
たは白金、酸化白金、パラジウムまたはロジウム
のような貴金属触媒などを使用できる。これらの
触媒は例えば、炭または多孔質ケイソウ土などに
担持させることができる。ラネー・ニツケルの場
合、ヒドラジンを水素源として使用することもで
きる。 水素および金属触媒の存在下における還元は−
10〜＋50℃、好ましくは−５〜＋30℃の温度で、
アルコール（例えばエタノール）、エーテル（例
えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）若
しくはエステル（例えば、酢酸エチル）のような
溶剤中で都合よく行なうことができる。水素化ホ
ウ素アルカリ金属またはシアノボロハイドライド
による還元はプロパノールまたはエタノールのよ
うなアルコール中で10〜100℃の温度で都合よく
実施できる。金属水素化物による還元は溶剤とし
て例えばテトラヒドロフランのようなエーテルを
使用し、そして、都合よくは、−10〜＋100℃の温
度で行なうことができる。ある場合には、水素化
ホウ素を使用する還元は塩化コバルトの存在下で
行なうことができる。 この方法の特別な実施態様は式（）の化合物
（式中、ＷはCHR₉CN，CHR₈CHR₉NO₂，CH＝
CR₉NO₂またはCHR₈CR₉＝NOH基である。）を
例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用する
ことによつて、または、例えば、水素による接触
還元によつて還元することから成る。この接触還
元は例えばパラジウムのような触媒の存在下で、
塩酸または硫酸のような鉱酸が所望により存在す
る下で、水素によつて行なわれる。 この方法の第２の実施態様は、例えば、式
（）の化合物（式中、ＷはCHR₉CN基である）
をHNR₄R₅のアミンの存在下で水素によつてパ
ラジウムのような触媒の存在下で還元させること
から成る。 この方法の第３の実施態様は、式（）の化合
物（式中、Ｗは−COCONR₄R₅，−
CHR₉CONR₄R₅またはAlkNR₄COR¹ ₅基であ
る。）を例えば水素化アルミニウムリチウムで還
元することから成る。この方法の特別な例は式
（）の化合物（式中、ＷはAlkNR₄CO₂CH₂Ph
基である。）を例えば水素化アルミニウムリチウ
ムで還元し、式中のR₅がメチル基である式（）
の化合物を生成することである。 第４の実施態様によれば、式（）の化合物
（式中、ＷはCOCHR₉Z基である。）好ましくは加
熱しながら、例えば、プロパノール中で水素化ホ
ウ素ナトリウムによつて還元できる。Ｚがアジド
基の場合、この方法によれば式中のR₄およびR₅
が両方とも水素原子である式（）の化合物が生
成される。 第５の実施態様によれば、式（）の化合物
（式中、ＷはAlkN₃またはCH（OH）
CHR₉NR₄R₅基である。）を例えば、パラジウム、
水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素
ナトリウムのような触媒の存在下で水素によつて
還元できる。これらの還元剤はまた、適当なアル
デヒドまたはケトンの存在下で、例えば、
AlkNHR₄の還元的アルキル化にも好適である。 一般式（）の出発物質または中間体化合物は
英国特許第2035310号明細書およびNew Yorkの
Wiley Interscience社から1972年に出版された
W.J.Houlihan編著による“複素環式化合物の化
学―インドール パート”第章に記載された
方法と同様な方法によつて製造できる。 式（）の化合物（式中、Ｗは−
COCONR₄R₅基である。）は対応する３―未置換
誘導体を塩化オキサリルで処理し、続いて式
HNR₄R₅の化合物で処理することによつて製造
できる。 式（）の化合物（式中、Ｗは（CHR₈）Ｘ
CHR₉CHO基である。）は式（）の化合物（式
中、Ｙはヒドロキシル基である。）を例えばシヨ
ーンズ試薬で酸化することによつて製造できる。 式（）の化合物（式中、Ｗは（CHR₈）Ｘ
CR₉＝NOH基である。）は対応するアルデヒドを
標準的な方法で水酸化ヒドロキシルアミンによつ
て処理することにより製造できる。 式（）の中間体化合物（式中、ＷはAlkN₃
基である。）は標準的な方法によつて式（）の
化合物（式中、Ｙはハロゲン原子である。）から
製造できる。 式（）の化合物（式中、ＷはAlkNHCOR¹ ₅
基である。）は常法により対応する未置換アミン
をアシル化することによつて製造できる。 式（）の化合物（式中、Ｗは（CHR₈）Ｘ
CHR₉COAlk（ここで、AlkはC₁〜C₃アルキル基
である。）基である。）を製造するのにフイツシヤ
ー・インドール環化方法を使用できる。この化合
物は常法により対応するアジド、アミドまたはア
ルコールに変換できる。 式（）の化合物（式中、Ｗは
COCHR₉NR₄R₅基である）から対応する式（）
の化合物（式中、ＷはCH（OH）CHR₉NR₄R₅で
ある）を製造するのに水素化ホウ素ナトリウムの
ような標準的な還元剤を使用できる。 式（）の化合物類はまた５番目の一般方法(E)
によつても製造できる。方法(E)は一般式（） の化合物またはその塩若しくは保護誘導体を脱カ
ルボキシル化させることから成る。 この脱カルボキシル化は酢酸または塩酸若しく
はその混合物のような酸の存在下で式（）の化
合物またはその塩若しくは保護誘導体を30〜150
℃、好ましくは50〜120℃の温度で加熱すること
によつて行なうことができる。 一般式（）の化合物は式（） （式中、R₉は前記に定義したとおりのもので
ある。）の化合物またはその保護誘導体を加水分
解することによつて得ることができる。 必要に応じておよび／または所望により、下記
の反応(F)を適当な任意の順序で前記の方法のうち
のいずれかに継続させて行なわせる： (i) 得られた一般式（）の化合物またはその
塩、若しくは保護誘導体を一般式（）の別の
化合物に変換する； (ii) 保護基または保護基類を除去する； および (iii) 一般式（）の化合物またはその塩を対応す
る生理学的に受容される塩、溶媒和物（例え
ば、水和物）または生体先駆体に変換する。 従つて、本発明による式（）の化合物は常法
によつて本発明の別の化合物に変換できる。 例えば、一般式（）の化合物（式中、R₂，
R₄，R₅，およびR₇のうちの１個以上がアルキル
基である）はハロゲン化アルキル、ｐ―トルエン
スルホン酸アルキルまたは硫酸ジアルキルのよう
な適当なアルキル化剤と反応させることによつて
対応する式（）の化合物（式中、R₂，R₄，R₅
およびR₇のうちの１個以上が水素原子を示す）
から製造できる。このアルキル化反応はアミド
（例えば、ジメチルホルムアミド）、エーテル（例
えば、テトラヒドロフラン）、または芳香族炭化
水素（例えば、トルエン）のような不活性有機溶
剤中、好ましくは塩基の存在下で都合よく行なわ
れる。好適な塩基としては例えば、水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウム
アミドのようなアルカリ金属アミド、炭酸ナトリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはナトリウ
ムメトキサイド、カリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、ナト
リウムｔ―ブトキサイドおよびカリウムｔ―ブト
キサイドのようなアルカリ金属アルコキサイドな
どがあげられる。 式中のR₄および／またはR₅が水素原子以外の
基である式（）の化合物を製造するのに特に好
適な方法は対応する化合物（式中、R₄および／
またはR₅は水素原子を示す。）を適当な還元剤の
存在下で適当なアルデヒドまたはケトン（例え
ば、ベンズアルデヒドまたはアセトン）によつて
還元的にアルキル化することである。別法とし
て、アルデヒドまたはケトンを第１級アミンと縮
合させ、斯くして生成された中間体を続いて適当
な還元剤によつて還元することもできる。還元剤
および反応条件の選択は式（）の化合物中に既
に存在するアルキル化されるべき置換基の性質に
依存する。この反応で使用できる好適な還元剤は
前記のような条件または蟻酸を使用する金属触
媒、水素化ホウ素アルカリ金属またはシアノボロ
ハイドライド（例えば、水素化ホウ素ナトリウム
またはシアノボロハイドライド）の存在下におけ
る水素である。（この場合、反応溶剤としてカル
ボニル化合物を使用し、反応温度は０〜100℃、
好都合には０〜50℃である。） 別の実施態様によれば、一般式（）の化合物
（式中、R₅は水素原子である。）は例えば、触媒
（例えば、10％パラジウム／炭素）の存在下で水
素によつて対応する一般式（）の化合物（式
中、R₅はベンジル基である。）を還元することに
よつて製造できる。 前記の変換反応のあるものについては、当該化
合物の分子中にある敏感な基は全て保護し、望ま
しくない副反応を避けることが必要であるか、ま
たは望ましいということに留意しなければならな
い。例えば、前記の一連の反応のいずれにおいて
も、NR₄R₅基（ここで、R₄および／またはR₅は
水素原子を示す。）は一連の反応が終了した時点
で容易に除去することのできる基で保護する必要
がある。このような保護基は例えば、ベンジル、
ジフエニルメチルまたはトリフエニルメチルのよ
うなアラルキル基；またはＮ―ベンジルオキシカ
ルボニルあるいはｔ―ブトキシカルボニル若しく
はフタロイルのようなアシル基などである。 ある場合には、式中のR₇が水素であるインド
ールチツ素を保護する必要がある。 保護基の事後的除去は常法によつて行なうこと
ができる。例えば、ベンジルのようなアラルキル
基は触媒（パラジウム／炭素）の存在下で水添分
解することによつて除去できる。Ｎ―ベンジルオ
キシカルボニルのようなアシル基は例えば、酢酸
中で臭化水素によつて加水分解することによつ
て、若しくは、例えば、接触水添によつて還元す
れば除去できる。フタロイル基はヒドラジン分解
（例えば、ヒドラジン水和物による処理）によつ
て、または、第１級アミン（例えば、メチルアミ
ン）で処理することによつて除去できる。 本発明の化合物を塩（例えば、酸付加塩）とし
て単離することを所望する場合、一般式（）の
遊離塩基を適当な酸、好ましくは等量の酸かまた
はクレアチニンスルフエートで適当な溶剤（例え
ば、エタノール水溶液）中で処理することによつ
て達成できる。 本発明による化合物の製造用の出発物質または
中間体化合物は英国特許第2035310号明細書に開
示された方法と同様な方法によつて製造できる。 一連の製造反応における最終主工程として使用
されるのと同様に、本発明の化合物の製造用の前
記の一般的方法は目的化合物の製造における中間
工程で所望の基を導入するためにも使用できる。
従つて、例えば、第５位に所望な基は環化させて
インドール核を形成する前または後のいずれの時
点でも導入できる。従つて前記のような多工程方
法では、反応の順序は反応条件が最終生成物中に
所望とする核中に存在する基類に影響しないよう
に選定しなければならない。 本発明を下記の実施例によつて更に例証する。
温度は全て℃である。 製造例 １ ２―〔２―〔５―（アミノメチル）―１Ｈ―イ
ンドール―３―イル〕エチル〕―１Ｈ―イソイ
ンドール―１，３（2H）―ジオン、ヘミスルフ
エート、水和物 メタノール（250ml）と硫酸（1.5ml）中の３―
〔２―（１，３―ジヒドロ――１，３―ジオキソ
―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕エチル〕―
１Ｈ―インドール―５―カルボニトリル（4.7ｇ）
の懸濁液を室温および大気圧で10％パラジウム／
炭素（50％水性ペースト；２ｇ）により45時間か
けて水添した。触媒を別し、液を乾固するま
で蒸発させ、オレンジ色をした油状物を得た。こ
れを温水（70ml）に溶解させた。冷却したら標記
の化合物がクリーム色をした固体として晶出し
た。収量3.8ｇ，m.p.235―238℃ 製造例 ２ Ｎ―〔（１Ｈ―インドール―５―イル）メチル〕
メタンスルホンアミド １Ｈ―インドール―５―メタンアミン １Ｈ―インドール―５―カルボニトリル（3.7
ｇ）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液を15分間
かけてチツ素雰囲気下でテトラヒドロフラン（80
ml）中の水素化アルミニウムリチウム（3.1ｇ）
の撹拌懸濁液に添加した。30分後、懸濁液を還流
温度で２時間加熱した。０℃にまで冷却した後、
水（3.1ml）、水酸化ナトリウム（2N，6.2ml）お
よび水（9.3ml）を注意深く添加し、生成した塩
を別し、液を真空下で濃縮し、黄色の油状物
（3.3ｇ）を得た。これを酢酸エチルから晶出させ
淡いクリーム色をした固形状の標記化合物を得
た。m.p.114〜115℃ Ｎ―〔（１Ｈ―インドール―５―イル）メチ
ル〕メタンスルホンアミド メタンスルホニルクロリド（1.63ml）を０℃で
ピリジン（25ml）中の１Ｈ―インドール―５―メ
タンアミン（2.1ｇ）の懸濁液に滴下して加えた。
30分後、この赤色溶液を水（50ml）に注ぎ入れ、
酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。有機抽出物
をあわせ、塩酸（2N，４×50ml）、ブライン（30
％，３×40ml）で洗浄し、乾燥させ、そして、真
空下で濃縮し、赤色をした油状物（1.9ｇ）を得
た。溶離剤としてエーテルを使用し、カラムクロ
マトグラフ（キーゼルゲル（kieselgel）G.20ｇ）
し、淡赤色をした固形状の標記スルホンアミド
（1.62ｇ）を得た。m.p.122〜124℃ 製造例 ３ フエニルメチル〔２―〔５―（アミノメチル）
―１Ｈ―インドール―３―イル〕エチル〕カル
バメート フエニルメチル〔２―〔５―（ヒドロキシメ
チル）―１Ｈ―インドール―３―イル〕エチ
ル〕カルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（THF）（150ml）に
３―〔２―〔〔（フエニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―カル
ボン酸（９ｇ）およびカルボニルジイミダゾール
（5.2ｇ）をとかして作つた溶液をチツ素雰囲気下
で室温で５時間にわたつて激しく撹拌した。水素
化ホウ素リチウム（1.6ｇ）の乾燥THF（70ml）
溶液を70分間かけて添加し、次いで、この混合物
を18時間撹拌した。 氷冷混合物に酢酸水溶液（30％，25ml）をゆつ
くりと添加し、この溶液をブライン（25％、300
ml）と酢酸エチル（250ml）との二層に分配した。
有機層を硫酸（0.4M，塩化ナトリウムで飽和さ
れている、３×80ml）、ブライン（100ml）および
炭酸カリウム溶液（25％，２×100ml）で洗浄し
た。MgSO₄で乾燥し、この乾燥溶液を真空中で
蒸発させた。残留物をジクロルメタン（150ml）
に溶解させ、不溶物を別し、酢酸エチルを若干
（約45モル％）含有する無色の油状物であるアル
コールを９ｇ得た。T.L.C.SiO₂／Et₂O，Rf0.25 フエニルメチル〔２―〔５―（アミノメチ
ル）―１Ｈ―インドール―３―イル〕エチル〕
カルバメート ジエチルアゾジカルボキシレート（1.48ｇ）の
乾燥テトラヒドロフラン（THF）（８ml）溶液を
温度を25℃に維持しながら２分間かけて、フエニ
ルメチル〔２―〔５―（ヒドロキシメチル）―１
Ｈ―インドール―３―イル〕エチル〕カルバメー
ト（2.6ｇ）、トリフエニルホスフイン（2.35ｇ）
およびフタルイミド（1.75ｇ）のTHF（20ml）溶
液に撹拌しながら添加した。４時間後、溶剤を真
空中で蒸発させ、残留物をヒドラジン水和物（15
ml）のエタノール（100ml）溶液に溶解させた。 ５日後、混合物を硫酸（0.5N，500ml）および
酢酸エチル（２×300ml）の間で分配した。硫酸
層を炭酸カリウムで塩基性にし、生成物を酢酸エ
チル（200ml）で抽出した。抽出物をNa₂SO₄で
乾燥させ、真空中で蒸発させ、かつ色をした油状
の粗製アミンを0.7ｇ得た。これは後に固化した。
酢酸エチルから晶出させクリーム色をした結晶か
ら成る標記化合物を0.15ｇ得た。m.p.123.5〜
126.5℃ 実施例 １ Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１Ｈ―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホン
アミド、クレアチニン、硫酸および水との配合
物（１：１：１：１：） ２―〔２―〔５―（アミノメチル）―１Ｈ―イ
ンドール―３―イル〕エチル〕１Ｈ―イソインド
ール―１，３（２Ｈ）―ジオン，ヘミスルフエー
ト、水和物（0.84ｇ）の乾燥ピリジン（25ml）溶
液を氷冷し、これを撹拌しながらメタンスルホニ
ルクロリド（0.23ml）を添加した。室温で20時間
経過した後、更に、メタンスルホニルクロリド
（0.14ml）を添加した。この混合物を２時間撹拌
し、水（10ml）を添加し、この溶液を更に１時間
撹拌した。この溶液を塩化ナトリウム（30ｇ）含
有塩酸（2N，250ml）および氷で希釈した。生成
物を酢酸エチル（２×８ml）で抽出し、抽出物を
ブライン（２×60ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥
させ、真空中で蒸発させて、黄色をした発泡体を
0.85ｇ得た。 サンプル（0.65ｇ）を酢酸エチルから晶出さ
せ、黄色の結晶から成る標記化合物を0.43ｇ得
た。m.p.162.5〜165℃ (ii) Ｎ―〔（３―（２―アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル）メチル〕メタンスルホ
ンアミド、クレアチニン、硫酸および水との配
合物（１：１：１：１） Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―インドール―２―イル）エ
チル〕１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メ
タンスルホンアミド（0.95ｇ）のエタノール性メ
チルアミン（33％，40ml）溶液を室温で2.5時間
静置した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物をエ
タノール（２×50ml）で再蒸発させた。残留物を
温エタノール（100ml）に溶解させ、クレアチニ
ンおよび硫酸（１：１）から成る水溶液（（2N，
1.25ml）を添加し、続いてエタノール（50ml）を
添加した。着色溶液を過し、クリーム色の固形
物である標記化合物を0.6ｇ得た。m.p.215〜218
℃ 元素分析値：C₁₂H₁₇N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，38.5；Ｈ，5.4；Ｎ，16.8 理論計算値（％） ：Ｃ，38.7；Ｈ，5.7；Ｎ，16.95 実施例 ２ Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド、マレイン酸塩 (i) Ｎ―〔２―〔５―〔〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール―３―イ
ル〕エチル〕ホルムアミド エタノール（20ml）および蟻酸エチル（25ml）
にＮ―〔〔３―（２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホン
アミド（2.1ｇ）をとかして作つた溶液を17時間
還流させた。溶剤を真空中で蒸発させ残留物を硫
酸（1N；100ml）および酢酸エチル（150ml）間
で分配させた。水相を酢酸エチル（150ml）で抽
出し、前記有機層とこの有機抽出物をあわせ、ブ
ライン（50ml）および炭酸カリウム溶液（15％）
50ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶剤を
真空中で蒸発させ、極めて粘稠な油状物として粗
生成物を2.2ｇ得た。この油状物をTHF（８ml）
に溶解させ、こすり、室温で一晩放置した。過
して白色の固形物である標記化合物を1.3ｇ得た。
m.p.121〜125℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド、マレイン酸塩Ｎ Ｎ―〔２―〔５―〔〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕エ
チル〕ホルムアミド（0.43ｇ）の乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）（20ml）溶液をチツ素雰囲気下
で５分間かけて水素化アルミニウムリチウム
（0.5ｇ）の乾燥THF（14ml）撹拌懸濁液に添加し
た。この混合物を次いで4.5時間にわたつて還流
させた。混合物を氷冷し、過剰量の試薬を10％
THF水溶液を注意深く添加することによつて分
解させた。ブライン（50ml）および酢酸エチル
（100ml）を添加し、不溶物を別し、水相を酢酸
エチル（２×100ml）で抽出した。有機溶液をあ
わせ、ブライン（50ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥させ、真空中で蒸発させ、ほとんど無色の油状
物を得た。この油状物をマレイン酸（0.6ｇ）の
メタノール（６ml）溶液に溶解させ、酢酸エチル
（15ml）およびエーテル（120ml）を添加すること
によつてマレイン酸塩を沈殿させた。 該塩をメタノール／酢酸エチル混液から２回晶
出させ淡黄かつ色の結晶から成る標記化合物を
0.16ｇ得た。m.p.140〜141.5℃ 元素分析値：C₁₃H₁₉N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，51.0；Ｈ，5.8；Ｎ，10.2 理論計算値（％） ：Ｃ，51.4；Ｈ，5.8；Ｎ，10.6 実施例 ３ Ｎ―〔〔３―〔２―（ジメチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド、マレイン酸塩 (i) フエニルメチル〔２―〔５―〔〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール
―３―イル〕エチル〕（メチル）カルバメート クロル蟻酸ベンジル（1.1ml）をＮ―〔〔３―
〔２―（メチルアミノ）エチル〕―１Ｈ―インド
ール―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミド
（1.3ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン
（1.5ml）の乾燥THF（40ml）の氷冷溶液に撹拌し
ながら添加した。30分後、水（３ml）を添加し、
１時間撹拌をつづけた。 混合物を硫酸（1N；50ml；塩化ナトリウム８
ｇ含有）および酢酸エチル（50ml）間で分配し
た。水相を酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機
抽出物をあわせブライン（30ml）および炭酸カリ
ウム溶液（20％；30ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥させ、真空中で蒸発させた。かつ色の油状物を
2.7ｇ得た。酢酸エチルから２回晶出させ標記化
合物を0.85ｇ得た。m.p.118.5〜120℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（ジメチルアミノ）エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド、マレイン酸塩 フエニルメチル〔２―〔５―〔〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕メチル〕―1H―インドール―３
―イル〕エチル〕（メチル）カルバメート（0.4
ｇ）の乾燥THF（６ml）溶液をチツ素雰囲気下で
５分間かけて水素化アルミニウムリチウム（0.5
ｇ）の乾燥THF（20ml）撹拌懸濁液に添加した。
室温で１時間経過させた後、混合物を３時間還流
させ、氷中で冷却し、過剰量の試薬を10％THF
水溶液（約25ml）を添加することによつて分解し
た。水（25ml）、塩化ナトリウム（５ｇ）および
酢酸エチル（30ml）を添加しこの混合物を10分間
撹拌した。不溶物を別し、水相を酢酸エチル
（２×50ml）で抽出した。有機抽出物をあわせ、
Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸発させ薄いグリ
ーン色をした油状物（0.35ｇ）を得た。この油状
物をマレイン酸（0.25ｇ）のメタノール（５ml）
溶液に溶解させ、酢酸エチル（30ml）およびエー
テル（130ml）を添加することによつてこのマレ
イン酸塩を沈殿させた。 メタノール／酢酸エチル混液から晶出させ、灰
白色の結晶からなる標記化合物を0.33ｇ得た。m.
o.136〜137.5℃ 元素分析値：C₁₄H₂₁N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，52.6；Ｈ，6.1；Ｎ，10.0 理論計算値（％） ：Ｃ，52.5；Ｈ，6.1；Ｎ，10.2 実施例 ４ Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イルメチル〕メタン
スルホンアミド 水素化アルミニウムリチウム（0.1ｇ）のTHF
（２ml）懸濁液にフエニルメチル〔２―〔５―
〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕―１Ｈ
―インドール―３―イル〕エチル〕カルバメート
（0.02ｇ）の乾燥THF（１ml）溶液を撹拌しなが
ら添加し、この混合物をチツ素雰囲気下で３時間
還流させた。この混合物を冷却し、10％THF水
溶液を添加することによつて過剰量の試薬を分解
させた。塩および酢酸エチル（20ml）を添加し、
有機相をNa₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せ、かつ色をした油状物の標記化合物を0.015ｇ
得た。TLC、シリカ、酢酸エチル／２―プロパ
ノール／水／0.88アンモニア（25：15：８：２）
混液を展開溶剤として使用しシリカゲル薄層板で
TLC分析したところRf値は0.4であつた。このRf
値は真正なサンプルの値と同一である（実施例２
を参照） 実施例 ５ Ｎ―〔〔３―〔２―（エチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド、マレイン酸塩 (i) Ｎ―〔２―〔５―〔〔（メチルスルホニル）ア
ミノ〕メチル〕―（１Ｈ―インドール―３―イ
ル〕エチル〕アセトアミド ８％重炭酸ナトリウム（50ml）および酢酸エチ
ル（50ml）にＮ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタン
スルホンアミド（1.5ｇ）をとかして作つた溶液
に無水酢酸（1.0ml）を添加した。この２相混合
物を室温で２時間撹拌した。層を分け、水層を酢
酸エチル（２×50ml）で抽出した。有機抽出物を
乾燥させ、蒸発させ、かつ色の油状物を1.93ｇ得
た。酢酸エチル（約25ml）で研和し、淡黄かつ色
の固形物を1.15ｇ得た。メタノール（５ml）およ
び酢酸エチル（18ml）から成る混液から晶出さ
せ、クリーム色をした結晶である標記のアミドを
0.5ｇ得た。m.p.129〜130℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（エチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド、マレイン酸塩 Ｎ―〔２―〔５―〔〔（メチルスルホニル）アミ
ノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕エ
チル〕アセトアミド（0.8ｇ）の乾燥THF（55ml）
溶液を水素化アルミニウムリチウム（0.4ｇ）の
乾燥THFの氷冷懸濁液にチツ素雰囲気下で撹拌
しながら20分間かけて滴下して加えた。この混合
物を12時間還流させながら撹拌し、その後冷却し
た。THF水溶液（15％H₂O；10ml）を滴下して
加え、続いて水（20ml）を添加した。こ混合物を
塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（10ml）
を添加した。層を分け、水層を酢酸エチル（２×
15ml）で抽出した。有機抽出物をあわせ、
Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発させて、かつ色の油状
物を0.71ｇ得た。 この油状物を温メタノール（約10ml）に溶解さ
せ、マレイン酸（0.26ｇ）の温メタノール（約１
ml）溶液を添加した。酢酸エチル（約35ml）を添
加し、冷却することによつて淡かつ色の固形物を
晶出させた。収量0.58ｇ。メタノール／酢酸エチ
ル混液から再結晶させ、薄い淡黄色の結晶である
標記のマレイン酸塩を0.45ｇ得た。m.p.160〜161
℃ 元素分析値：C₁₄H₂₁N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，52.7；Ｈ，6.1；Ｎ，10.0 理論計算値（％） ：Ｃ，52.5；Ｈ，6.1；Ｎ，10.2 実施例 ６ Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホ
ンアミド、クレアチニン、硫酸および水との配
合物（１：１：１：１） (i) フエニルメチル〔２―〔５―〔〔（メチルスル
ホニル）アミノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール
―３―イル〕エチル〕カルバメート 乾燥ピリジン（15ml）にフエニルメチル〔２―
〔５―（アミノメチル）―１Ｈ―インドール―３
―イル〕エチル〕カルバメート（0.45ｇ）をとか
して作つた溶液を氷冷し、これに撹拌しながらメ
タンスルホニルクロリド（0.3ml）を３回に分け
て３時間かけて添加した。更に１時間経過させた
後、混合物を氷冷塩酸（1N，300ml）および酢酸
エチル（200ml）で２相に分配し、有機相をブラ
イン（80ml）および炭酸カリウム溶液（約40％，
50ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で
蒸発させて、黄色のガム状物を0.45ｇ得た。シリ
カゲル（MFC：18ｇ）でエーテル／ジクロルメ
タン溶離剤により濃度をあげながらクロマトグラ
フし、ほとんど無色の油状物である標記の化合物
を0.3ｇ得た。 元素分析値：C₂₀H₂₃N₃O₄Sとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，59.3；Ｈ，5.8；Ｎ， 9.9 理論計算値（％） ：Ｃ，59.8；Ｈ，5.8；Ｎ，10.5 (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕メタンスル
ホンアミド、クレアチニン、硫酸および水との
配合物（１：１：１：１） フエニルメチル〔２―〔５―〔〔（メチルスルホ
ニル）アミノ〕メチル〕―１Ｈ―インドール―３
―イル〕エチル〕カルバメート（0.22ｇ）のエタ
ノール（20ml）溶液を室温および大気圧でパラジ
ウム／炭素（10％；予備還元されたもの、0.2ｇ）
により水素の吸収が止むまで（12分間、８ml）水
添した。触媒を別し、液を真空中で蒸発さ
せ、淡黄色の油状物を得た。この油状物を温エタ
ノール（12ml）と水（0.1ml）の混液に溶解させ、
クレアチニンおよび硫酸の水溶液（2M；１：
１；0.26ml）を添加した。 この混合物を冷却し、過し、白色の固形物で
ある標記の化合物を0.175ｇ得た。m.p.215〜218
℃ 実施例 ７ Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕トリフルオロ
メタンスルホンアミド、クレアチニン、硫酸お
よび水との配合物（１：１：１：１） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール５―イル〕メ
チル〕トリフルオロメタンスルホンアミド ピリジン（40ml）に２―〔２―（５―アミノメ
チル―１Ｈ―インドール―３―イル〕エチル〕―
１Ｈ―イソインドール―１，３（２Ｈ）―ジオン、
ヘミスルフエート、水和物（1.10ｇ）を添加して
作つた懸濁液を氷浴中で冷却し、トリフルオロメ
タスルホニルクロリド（0.5ml）で一滴ずつ処理
した。この混合物を室温で5.5時間撹拌し、4.75
時間経過後、トリフルオロメタンスルホニルクロ
リド（0.5ml）を更に添加した。10分後、この溶
液を塩酸（2N）で酸性化させ、酢酸エチル（４
×100ml）で抽出した。抽出物をあわせ、炭酸ナ
トリウム（2N；100ml）で洗浄し、MgSO₄で乾
燥させ、乾固するまで蒸発させ、黄かつ色の発泡
体を1.2ｇ得た。これを酢酸エチルで溶離される
シリカゲルカラム（Merck社Kieselgel60；22ｇ）
でクロマトグラフすることによつて精製した。斯
くして、黄かつ色の固形物である標記の化合物を
0.91ｇ得た。m.p.176〜178℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕トリフルオ
ロメタンスルホンアミド、クレアチニン、硫酸
および水との配合物（１：１：１：１） Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル）エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メ
チル〕トリフルオロメタンスルホンアミド（0.59
ｇ）のエタノール（90ml）溶液をヒドラジン水和
物（0.35ml）で処理し、還流温度で６時間加熱し
た。冷却後、溶液を乾固するまで蒸発させ、得ら
れた白色の固形物を炭酸ナトリウム溶液（2N；
100ml）と酢酸エチル（４×100ml）とで分配し
た。有機抽出物をあわせ、MgSO₄で乾燥させ、
乾固するまで蒸発させ、オレンジ色の発泡体を
0.45ｇ得た。メタノール／水酸化アンモニウム
（66：１）混液で溶離されるシリカゲルカラム
（Merck社Kieselgl60；15ｇ）によりクロマトグ
ラフすることによつて精製し、淡黄色の油状物で
ある純粋な標記の塩基を0.28ｇ得た。これをエタ
ノール（24ml）と水（３ml）との温混液に溶解さ
せ、クレアチニンおよび硫酸の水溶液（１：１；
2M；0.45ml）を添加した。この溶液を冷却し、
過し、白色の固形物である標記の化合物を0.37
ｇ得た。m.p.244〜246℃（分解） 元素分析値：C₁₂H₁₄F₃N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，34.5；Ｈ，4.5；Ｎ，15.9 理論計算値（％） ：Ｃ，34.9；Ｈ，4.6；Ｎ，15.3 実施例 ８ Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕フエニルメタ
ンスルホンアミド、クレアチニン、硫酸および
水との配合物（２：２：２：３） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕メタンスルホンアミド 実施例７(i)に述べた方法と同様な方法で、２―
〔２―（５―アミノメチル）―１Ｈ―インドール
―３―イル〕エチル〕―１Ｈ―イソインドール―
１，３（２Ｈ）―ジオン、ヘミスルフエート、水
和物（1.01ｇ）、α―トルエンスルホニルクロリ
ド（0.99ｇ）およびピリジン（40ml）から黄色の
発泡体である標記の化合物を0.58ｇ得た。酢酸エ
チルを展開溶剤として使用しシリカゲル薄層板で
TLO分布したところRf値は0.62であつた。 (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕フエニルメ
タンスルホンアミド、クレアチニン、硫酸およ
び水との配合物（２：２：２：３） 実施例７(ii)に述べた方法と同様な方法でＮ―
〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジオ
キソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル）メチル〕フ
エニルメタンスルホンアミド（0.45ｇ）、ヒドラ
ジン水和物（0.5ml）およびエタノール（60ml）
からクロマトグラフによる精製を行なうことな
く、標記の化合物を0.37ｇ得た。 元素分析値：C₁₈H₂₁N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・1.5H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，45.0；Ｈ，5.4；Ｎ，14.6 理論計算値（％） ：Ｃ，45.4；Ｈ，5.7；Ｎ，14.45 実施例 ９ Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕ベンゼンスル
ホンアミド、ヘミフマレート、半水和物 (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕ベンゼンスルホンアミド 乾燥ピリジン（25ml）に２―〔２―〔５―（ア
ミノメチル）―１Ｈ―インドール―３―イル〕エ
チル〕―１Ｈ―イソインドール―１，３（２Ｈ）
―ジオン、ヘミスルフエート、水和物（0.84ｇ）
をとかして作つた溶液を氷冷し、撹拌しながらこ
れにベンゼンスルホニルクロリド（0.33ml）を添
加した。氷冷しながら２時間経過後、混合物を室
温で１時間撹拌した。水（５ml）を添加し、この
溶液を１時間撹拌した。混合物を水で100mlまで
希釈し、黄色の固形物0.8ｇを取した。m.p.214
〜216℃ サンプル（0.1ｇ）をメタノールから晶出させ、
黄色の結晶である標記の化合物を0.06ｇ得た。m.
p.225℃〜226℃ (ii) Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕ベンゼンスル
ホンアミド、ヘミフマレート、半水和物 メチルアミンのエタノール溶液（33％；20ml）
にＮ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―2H―イソインドール―２―イル〕
エチル〕―1H―インドール―５―イル〕メチル〕
ベンゼンスルホンアミド（0.7ｇ）をとかして作
つた溶液を室温で３時間放置した。真空中で溶剤
を蒸発させ、残留物をエタノール（２×25ml）で
再蒸発させた。残留物をフマル酸（0.22ｇ）とメ
タノール（８ml）の温溶液に溶解させた。不溶物
を別し、液に酢酸エチル（20ml）およびエー
テル（100ml）を添加した。沈殿したガム状物を
メタノール／酢酸エチル混液から晶出させ、淡黄
色の結晶物を２つの塊で0.35ｇ得た。m.p.212〜
214℃ メタノールから再結晶させ、黄色の結晶である
標記の化合物を0.17ｇ得た。m.p.207〜209℃ 元素分析値：C₁₇H₁₉N₃O₂S・１／２C₄H₄O₄・１／２ H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，57.55；Ｈ，5.4 ；Ｎ，10.4 理論計算値（％） ：Ｃ，57.6 ；Ｈ，5.55；Ｎ，10.6 実施例 10 Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕―Ｎ―メチル
メタンスルホンアミド、マレイン酸塩、 (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕―Ｎ―メチルメタンスルホンアミド 乾燥ジメチルホルムアミド（16ml）にＮ―
〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジオ
キソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メ
タンスルホンアミド（1.2ｇ）をとかして作つた
溶液にチツ素雰囲気下で水素化ナトリウム（80％
油中；0.1ｇ）を撹拌しながら添加した。室温で
更に１時間経過させた後、この混合物をブライン
（10％；200ml）と酢酸エチル（250ml）間で分配
した。有機層をブライン（２×200ml）で洗浄し、
Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸発させ、黄色の
油状物を1.5ｇ得た。 クロロホルム（エーテルのクロロホルム溶液を
10％にまで濃度をあげて）によつて溶離し、シリ
カゲル（MFC：100ｇ）でクロマトグラフし、淡
黄色の油状物を1.0ｇ得た。これを酢酸エチル／
エーテル混液から晶出させ、黄色の結晶質固体で
ある標記の化合物を0.65ｇ得た。m.p.166〜171℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕―Ｎ―メチ
ルメタンスルホンアミド、マレイン酸塩 メチルアミンのエタノール溶液（33％；18ml）
にＮ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メ
チル〕―Ｎ―メチルメタンスルホンアミド（0.79
ｇ）をとかして作つた溶液を室温で2.5時間静置
した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物をエタノ
ール（２×30ml）で再蒸発させた。残留物をマレ
イン酸（0.65ｇ）のメタノール溶液（13ml）に溶
解させ、酢酸エチル（70ml）およびエーテル
（380ml）を添加することによつてこのマレイン酸
塩を沈殿させた。この塩をメタノール／酢酸エチ
ル混液から３回晶出させ淡いクリーム色をした結
晶である標記の化合物を0.28ｇ得た。m.p.155.5〜
157℃ 元素分析値：C₁₃H₁₉N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，51.4；Ｈ，5.9；Ｎ，10.4 理論計算値（％） ：Ｃ，51.4；Ｈ，5.8；Ｎ，10.6 実施例 11 Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕―Ｎ―メチル
トリフルオロメタンスルホンアミド、クレアチ
ニン、硫酸および水との配合物（１：１：１：
１） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕―Ｎ―メチルトリフルオロメタンスル
ホンアミド 実施例10(i)に述べた方法と同様な方法で、Ｎ―
〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジオ
キソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕ト
リフルオロメタンスルホンアミド（1.04ｇ）、水
素化ナトリウム（80％，0.72ｇ）、沃化メチル
（0.6ml）およびジメチルホルムアミド（15ml）か
ら、エーテル／シクロヘキサン（４：１）混液で
溶離されるKieselgel60（80ｇ）のカラムクロマト
グラフを行なつた後、黄色の固形物である標記の
化合物を0.51ｇ得た。 (ii) Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕―Ｎ―メチル
トリフルオロメタンスルホンアミド、クレアチ
ニン、硫酸および水との配合物（１：１：１：
１） Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メ
チル〕―Ｎ―メチルトリフルオロメタンスルホン
アミド（0.39ｇ）のエタノール（55ml）溶液をヒ
ドラジン水和物（0.70ml）で処理し、還流温度で
1.5時間加熱した。放冷後、混合物を乾固するま
で蒸発させ、白色の固形物を得た。これを炭酸ナ
トリウム溶液（2N，50ml）および酢酸エチル
（４×50ml）で分配し、有機抽出物をあわせ、
MgSO₄で乾燥させ、乾固するまで蒸発させ、黄
色のガム状物を0.33ｇ得た。これをエタノール
（40ml）と水（５ml）との温混合液に溶解させ、
クレアチニンおよび硫酸の水溶液（2M；１：
１：0.44ml）で処理した。冷却後、白色の固形物
である標記の化合物を0.37ｇ得た。m.p.237〜239
℃（分解） 元素分析値：C₁₃H₁₆F₃N₃O₂S・C₄H₉N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，36.65；Ｈ，4.8；Ｎ，14.7 理論計算値（％） ：Ｃ，36.2 ；Ｈ，4.8；Ｎ，14.9 実施例 12 Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕エタンスルホ
ンアミド、クレアチニン、硫酸および水との配
合物（１：１：１：１） (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕エタンスルホンアミド ２―〔２―〔５―（アミノメチル）―１Ｈ―イ
ンドール―３―イル〕エチル〕―１Ｈ―イソイン
ドール―１，３（２Ｈ）―ジオン、ヘミスルフエ
ート、水和物（1.11ｇ）、エタンスルホニルクロ
リド（0.50ml）、重炭酸ナトリウム水溶液（８
％；40ml）および酢酸エチル（40ml）を高速で室
温で1.5時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、
水層を酢酸エチル（２×50ml）で更に抽出した。
有機抽出物をあわせ、塩酸（2N；50ml）、水（50
ml）で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、乾固するま
で蒸発させ、黒かつ色の油状物を1.30ｇ得た。エ
ーテルで溶離されるシリカカラム
（Kieselgel60；35ｇ）でクロマトグラフすること
によつて精製し、黄色の固形物である純粋な標記
の化合物を0.28ｇ得た。m.p.164〜167℃ 表１に詳細に示されるように、２―〔２―〔５
―（アミノメチル）―（Ｈ―インドール―３―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―イソインドール―１，３
（２Ｈ）―ジオン、ヘミスルフエート、水和物お
よび適当なスルホニルクロリド（R₁SO₂Cl）から
次の化合物を同様にして製造した。 【表】 (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕エタンスル
ホンアミド、クレアチニン、硫酸および水との
配合物（１：１：１：１） Ｎ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メ
チル〕エタンスルホンアミド（0.70ｇ）のエタノ
ール（100ml）溶液をヒドラジン水和物（1.4ml）
で処理し、還流温度で１時間加熱した。放冷後、
得られた溶液を乾固するまで蒸発させ、生成した
白色の固形物を炭酸ナトリウム溶液（2N，80ml）
および酢酸エチル（３×80ml）間で分配した。有
機抽出物をMgSO₄で乾燥させ、乾固するまで蒸
発させ、黄色の抽状物（0.49ｇ）を得た。これを
エタノール（56ml）と水（７ml）との温混合液に
溶解させ、クレアチニンと硫酸とから成る水溶液
（2M；１：１；0.85ml）で処理した。冷却後、晶
出させ、白色の固形物である標記の化合物を0.66
ｇ得た。 m.p.206〜208℃（分解） 元素分析値：C₁₃H₁₉N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，40.1；Ｈ，5.9；Ｎ，16.4 理論計算値（％） ：Ｃ，40.0；Ｈ，5.9；Ｎ，16.5 下記の表２に詳細に示すように、適当な出発物
質から保護基を除くことによつて次の化合物を同
様な方法で製造した。 実施例12(i)に述べるようにして製造出発物質を
実施例１(ii)に述べた方法によつて脱保護し、Ｎ―
〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ―インドー
ル―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミド、
クレアチニン、硫酸および水との配合物（１：
１：１：１）を得た。m.p.215〜218℃ 元素分析値：C₁₂H₁₇N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，38.5；Ｈ，5.4；Ｎ，16.8 理論計算値（％） ：Ｃ，38.7；Ｈ，5.7；Ｎ，16.95 【表】 実施例 13 Ｎ―メチル―Ｎ―〔〔３―〔２―〔（１―メチル
―３―フエニルプロピル）アミノ〕エチル〕―
１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタン
スルホンアミド、クレアチニン、硫酸および水
との配合物（１：１：１：１） ベンジルアセトン（２ml）およびエタノール
（70ml）にＮ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１
Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕―Ｎ―メチ
ルメタンスルホンアミド（0.4ｇ）をとかして作
つた溶液を室温および大気圧で、酸化パラジウ
ム／炭素（10％；50％水性ペースト；0.1ｇ；予
備還元されたもの）触媒により、水素の吸収が止
むまで水添した。触媒を別し、液を蒸発さ
せ、黄色の油状物を得た。これを酢酸エチル（10
ml）に溶解させ、はげしく撹拌された石油エーテ
ル（b.p.60〜80℃，80ml）に滴下して加えた。溶
剤をデカントして除き、沈殿した油状物を石油エ
ーテル（100ml）で洗浄した。 洗浄油状物（0.27ｇ）をエタノール（32ml）と
水（４ml）との温混合液に溶解させ、クレアチニ
ンと硫酸との水溶液（2M；１：１；0.3ml）を添
加した。冷却し、こすつたら、白色の固形物であ
る標記の化合物が0.23ｇ晶出した。m.p.142〜150
℃ 元素分析値：C₂₃H₃₁N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，50.0；Ｈ，6.4；Ｎ，12.8 理論計算値（％） ：Ｃ，50.4；Ｈ，6.7；Ｎ，13.05 実施例 14 Ｎ―〔〔３―〔２―〔（１―メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕メタンスルホンアミド、マレイン酸塩 エタノール（70ml）およびアセトン（２ml）に
Ｎ―〔〔３―（２―アミノエチル）―１Ｈ―イン
ドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミ
ド（0.4ｇ）をとかして作つた溶液を室温および
大気圧で10％酸化パラジウム／炭素触媒（50％水
性ペースト；0.3ｇ；予備還元されたもの）で水
素の吸収が止むまで水添した。触媒を別し、
液を蒸発させ、淡黄色の油状物を0.3ｇ得た。 サンプル（0.30ｇ）を温メタノール（約１ml）
に溶解させ、マレイン酸（0.13ｇ）の温メタノー
ル（0.5ml）溶液を添加した。乾燥エーテル（５
ml）を添加し、冷却後、ベージユ色をした固形状
の目的とするマレイン酸塩が0.28ｇ晶出した。m.
p.162.5〜163.5℃ 元素分析値：C₁₅H₂₃N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，53.6；Ｈ，6.4；Ｎ，9.7 理論計算値（％） ：Ｃ，53.6；Ｈ，6.4；Ｎ，9.9 実施例 15 Ｎ―〔〔３―〔２―（ピロリジン―１―イル）
エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチ
ル〕メタンスルホンアミド、蓚酸塩 (i) ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチ
ル〕―α―オキソ―１Ｈ―インドール―３―ア
セチルクロライド Ｎ―〔（1H―インドール―５―イル）メチル〕
メタンスルホンアミド（2.5ｇ）の乾燥THF（40
ml）溶液を乾燥エーテル（30ml）に滴下して加
え、該溶液を氷で冷却した。塩化オキサリル
（2.3ml）を添加し、生成した黄色の懸濁液を氷冷
しながら2.25時間撹拌した。1.5時間経過後、塩
化オキサリル（1.0ml）を更に添加した。緑色の
固形物を別し、エーテル（50ml）で洗浄し、真
空中で乾燥させ、標記のクロライドを2.60ｇ得
た。m.p.135℃（発泡） (ii) １―〔〔５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕
メチル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕オキ
ソアセチル〕ピロリジン ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕
―α―オキソ―１Ｈ―インドール―３―アセチル
クロライド（2.5ｇ）の乾燥THF（250ml）溶液を
氷冷し、これにピロリジン（2.0ml）を撹拌しな
がら添加した。得られたミルク様の懸濁液を１時
間撹拌し、次いで室温にまで30分間あたためた。
溶液を赤色の油状物からデカントし、2N塩酸
（150ml）および酢酸エチル（100ml）に注ぎ入れ
た。層を分け、水層を酢酸エチル（３×50ml）で
抽出した。有機抽出物をNa₂SO₄で乾燥させ、蒸
発させて、淡いピンク色の固形物を得た。これは
ゆつくりと暗色化した。メタノールから２回晶出
させ、淡いピンク色をした針状晶である標記の化
合物を0.24ｇ得た。 m.p.235〜236℃ (iii) Ｎ―〔〔３―〔２―（ピロリジン―１―イル）
エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチ
ル〕メタンスルホンアミド、蓚酸塩 １―〔〔５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕
メチル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕オキソ
アセチル〕ピロリジン（0.9ｇ）をチツ素雰囲気
下で1/4時間かけてすこしずつ、水素化アルミニ
ウムリチウム（0.9ｇ）のTHF（60ml）懸濁液に
撹拌しながら添加した。この混合物を還流温度で
３時間加熱し、その後、放冷させた。THF水溶
液（15％H₂O；20ml）を滴下して加え、続いて
水（40ml）を加えた。灰色の混合物を塩化ナトリ
ウム結晶で飽和させ、酢酸エチル（40ml）を添加
した。混合物を過し、２相液を分離した。水
相を酢酸エチル（３×50ml）で抽出し、抽出物を
あわせ、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発させて白色の
発泡体を0.84ｇ得た。 発泡体の一部分（0.70ｇ）を温メタノール（約
８ml）に溶解させ、蓚酸（0.18ｇ）の温メタノー
ル（約１ml）溶液を添加した。得られた溶液をあ
たたかいうちに迅速に過し、次いで、放冷させ
た。晶出した固形物を別し、乾燥させ、ベージ
ユ色をした結晶である標記のアミン蓚酸塩を0.57
ｇ得た。m.p.201〜202℃（分解） 元素分析値：C₁₆H₂₃N₃O₂S・C₂H₂O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，52.3；Ｈ，6.2；Ｎ，10.25 理論計算値（％） ：Ｃ，52.4；Ｈ，6.1；Ｎ，10.2 実施例 16 Ｎ―〔〔３―〔２―アミノプロピル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホ
ンアミド、マレイン酸塩 (i) Ｎ―〔（３―ホルミル―１Ｈ―インドール―
５―イル）メチル〕メタンスルホンアミド オキシ塩化リン（12.0ml）を氷冷しながら、か
つ、撹拌しながら乾燥ジメチルホルムアミド
（100ml）に滴下して加えた。この溶液を3/4時間
撹拌し、次いで、Ｎ―〔（１Ｈ―インドール―５
―イル）メチル〕メタンスルホンアミド（5.0ｇ）
の溶液を1/4時間かけて添加した。この溶液を０
℃で30分間撹拌し、室温にまであたため、そし
て、1.25時間撹拌した。黄色の懸濁液を25％炭酸
カリウム水溶液（400ml）に注ぎ入れ、得られた
溶液を1.75時間撹拌した。固形物を別し、液
を24時間静置し、酢酸エチル（６×200ml）で抽
出した。抽出物をあわせ、20％ブライン（３×
200ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、乾固す
るまで蒸発させた。収量1.01ｇ 塩化ナトリウム洗浄液を24時間放置し、更に
2.30ｇの生成物を晶出させた。 固形物の２つの塊をあわせ、メタノール／酢酸
エチル混液から晶出させ、オレンジ色をした結晶
である標記のスルホンアミドを2.52ｇ得た。m.
p.181〜182℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（２―ニトロ―１―プロ
ペニル）―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチ
ル〕メタンスルホンアミド 酢酸アンモニウム（0.8ｇ）を４等分し、30分
間間隔で蒸気浴上のＮ―〔（３―ホルミル―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホ
ンアミド（1.0ｇ）のニトロエタン溶液（50ml）
に添加した。2.25時間後、生成したオレンジ色の
溶液を水（100ml）に注ぎ入れた。水相を酢酸エ
チル（３×50ml）で抽出し、有機抽出物をあわ
せ、Na₂SO₄で乾燥させ、乾固するまで蒸発させ
た。残留物である黄かつ色の固形物（1.25ｇ）を
温メタノール（約50ml）に溶解させ、この混濁溶
液を過した。液を約10mlにまで濃縮し、放冷
し、カラシ色をした結晶である標記のスルホンア
ミドを0.86ｇ得た。m.p.201〜202.5℃ (iii) Ｎ―〔〔３―（２―アミノプロビル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕メタンスル
ホンアミド、マレイン酸塩 Ｎ―〔〔３―（２―ニトロ―１―プロペニル）
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタン
スルホンアミド（0.6ｇ）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（30ml）溶液をチツ素雰囲気下で水素化アル
ミニウムリチウム（0.6ｇ）の乾燥THF（30ml）
懸濁液に撹拌しながら滴下して加えた。この混合
物を撹拌しながら還流温度にまで５時間加熱し、
その後、氷冷した。THF水溶液（15％H₂O；20
ml）を滴下して加え、続いて水（40ml）および酢
酸エチル（20ml）を添加した。この混合物を塩化
ナトリウム結晶で飽和させ、過した。２相液
を分離し、水相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出
した。抽出物をあわせ、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸
発させ、無色のガム状物を0.62ｇ得た。 このガム状物の一部分（0.5ｇ）を温メタノー
ル（約３ml）に溶解させ、マレイン酸（0.21ｇ）
の温メタノール（約１ml）溶液を添加した。乾燥
エーテル（約15ml）で希釈し、冷却後、かつ色の
油状物が沈殿した。これを乾燥エーテル（３×20
ml）で研和した。得られたかつ色の固形物（0.45
ｇ）をメタノール（約４ml））およびエーテル
（約14ml）から３日間かけて晶出させ、かつ色の
固形物である標記のマレイン酸塩を0.27ｇ得た。
m.p.140〜142℃ 元素分析値：C₁₃H₁₉N₃O₂S・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，51.5；Ｈ，5.8；Ｎ，10.6 理論計算値（％） ：Ｃ，51.4；Ｈ，5.8；Ｎ，10.5 実施例 17 Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノ―１―メチルエチ
ル）―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド、塩酸およびジエチルエ
ーテルとの配合物（10：10：１） (i) ５―ブロモ―３―（１―メチル―２―ニトロ
エチル）―1H―インドール ヨウ化メチル（35.5ｇ）を10分間かけてマグネ
シウム（4.8ｇ）乾燥エーテル（100ｇ）懸濁液に
撹拌しながら添加した。この灰色の溶液に1.5時
間かけて５―ブロモ―３―（２―ニトロエテニ
ル）―1H―インドール（13.4ｇ）の乾燥THF
（250ml）溶液を添加した。生成した塊をはげしく
12時間にわたつて撹拌し、続いて飽和塩化アンモ
ニウム（250ml）を注意深く添加した。有桟相を
分離した後、水相をエーテル（500ml）で抽出し
た。有桟抽出物をあわせ、これを５％亜硫酸ナト
リウム溶液（500ml）および水（500ml）で連続的
に洗浄した。エーテル相をMgSO₄で乾燥させ、
蒸発させ、かつ色の油状物を得た。溶離剤として
ジエチルエーテルを使用し、Kieselgel60でクロ
マトグラフすることによつて黄色のガム状物であ
る標記の化合物を7.03ｇ得た。ジエチルエーテル
を展開溶剤として使用しシリカゲル薄層板で
TLC分析したところRf値は0.5であつた。 (ii) ５―ブロモ―βメチル―１Ｈ―インドール―
３―エタンアミン ５―ブロモ―３―（１―メチル―２―ニトロエ
チル）―1H―インドール（7.0ｇ）の乾燥THF
（100ml）溶液をチツ素雰囲気下で水素化アルミニ
ウムリチウム（1.88ｇ）の乾燥THF（50ml）懸濁
液に撹拌しながら添加した。この混合物を還流温
度で８時間加熱し、氷浴中で冷却し、2N水酸化
ナトリウム溶液（６ml）を注意深く添加した。
Hyf1oを通してこの懸濁液を過し、液を蒸発
させ、コハク色をした油状物を得た。メタノール
を溶離剤として使用し、kieselge 60でこの油状
物をクロマトグラフし、黄色のガム状物である標
記のアミンを3.5ｇ得た。メタノール／アンモニ
ア（79：13）を混液を展開溶剤として使用しシリ
カゲルの薄層板でTLC分析して得たRf値は0.27
であつた。 (iii) ２―〔２―（５―ブロモ―１Ｈ―インドール
―３―イル）―２―メチル〕エチル―１Ｈ―イ
ソインドール―１，３（２Ｈ）―ジオン ５―ブロモ―β―メチル―１Ｈ―インドール―
３―エタンアミド（3.5ｇ）とフタル酸無水物
（2.24ｇ）と混合物を酢酸ナトリウム（1.2ｇ）含
有酢酸（50ml）中で還流温度で２時間加熱した。
溶剤を蒸発させ、赤色のガム状物を得た。これを
酢酸エチル（200ml）に溶解させた。 この溶液を2N塩酸（100ml）、８％重炭酸ナト
リウム（100ml）および水（100ml）で連続的に洗
浄した。MgSO₄で乾燥させ、これを蒸発させ、
２―プロパノール水溶液から晶出させ、綿毛状の
ピンク色をした固形物である標記の化合物を3.9
ｇ得た。m.p.153〜155℃ (iv) ３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジ
オキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕―
１―メチルエチル〕―１Ｈ―インドール―５―
カルボニトリル ２―〔２―〔（５―ブロモ―１Ｈ―インドール
―３―イル）―２―メチル〕エ〕―１Ｈ―インド
ール―１，３（２Ｈ）―ジオン（3.9ｇ）とシアン
化第１銅（1.37ｇ）との混合物をＮ―メチル―２
―ピロリドン（50ml）中でチツ素雰囲気下で還流
させながら加熱した。２時間後、冷却混合物をア
ンモニア（20ml）含有氷水（200ml）中に注ぎ入
れた。生成した懸濁液を酢酸エチル（200ml）と
共に振とうし、続いて、Hyf1oを通して過し
た。水相を酢酸エチル（２×100ml）で抽出し、
有桟抽出物をあわせ、MgSO₄で乾燥させた。溶
剤を蒸発させ、かつ色のガム状物を得た。 エーテルを溶離剤として使用し、kieselgel 60
でこの油状物をクロマトグラフし、エタノールか
ら晶出させ灰白色の固形物である標記の化合物を
2.05ｇ得た。m.p.218〜220℃ (v) ３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジ
オキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕―
１―メチルエチル〕―１Ｈ―インドール―５―
メタンアミン ３―〔２―〔１，３―ジヒドロ―１，３―ジオ
キソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕―１―
メチルエチル〕―１Ｈ―インドール―５―カルボ
ニトリル（1.4ｇ）および予備還元10％パラジウ
ム／炭酸触媒（1.4ｇ）、メタノール（100ml）お
よび濃硫酸（0.5ml）から成る懸濁液を室温およ
び大気圧で水素の吸収が止むまで水添した。触媒
を別し、液を乾固するまで蒸発させ、赤色の
油状物を3.3ｇ得た。これは更に、精製すること
なく使用した。 (vi) Ｎ―〔〔３―〔２―〔１，３―ジヒドロ―１，
３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２―イ
ル〕―１―メチルエチル〕―１Ｈ―インドール
―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミド ３―〔２―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジオ
キソ―２Ｈ―イソインドール―２―イル〕―１―
メチルエチル〕―（Ｈ―インドール―５―メタン
アミン（3.2ｇ）の乾燥ピリジン（50ml）溶液を
氷浴中で冷却し、撹拌しながらメタンスルホニル
クロリド（1.64ml）で処理した。 室温で18時間経過させた後、溶剤を減圧下で除
去し、得られた粘稠なオレンジ色をした油状物を
氷と濃硫酸（200ml）との混合物に注ぎ入れ、ピ
ンク色の固形物を得た。 酢酸エチル／シクロヘキサノン（１：１）混液
を溶離剤として使用し、Kieselgel 60（200ｇ）
で、この固形物をクロマトグラフすることによつ
て精製し、黄色の発泡体である標記の化合物を
0.28ｇ得た。この物質は更に精製することなく使
用した。 (vii) Ｎ―〔〔３―〔２―アミノ―１―メチルエチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド、塩酸およびジエチルエ
ーテルとの配合物（10：10：１） ヒドラジン水和物（0.15ml）およびエタノール
（20ml）にＮ―〔〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ
―１，３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―２
―イル）―１―メチルエチル）―１Ｈ―インドー
ル―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミド
（0.21ｇ）をとかして作つた溶液を還流させなが
ら2.5時間加熱した。次いで、減圧下で溶剤を除
去した。生成した白色の固形物を酢酸エチル（20
ml）および炭酸カリウム水溶液（20ml）間で分配
した。層を分離させ、水層を酢酸エチル（３×25
ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させた。 得られたガム状発泡体をエタノール中で塩化水
素のエーテル溶液で処理し、エーテルを添加して
塩を沈殿させた。固形を集め、乾燥エーテルで完
全に洗浄し、真空中で乾燥させ、黄色の固形物で
ある標記の化合物を0.12ｇ得た。m.p.228〜231℃ （発泡） 元素分析値：C₁₃H₁₉N₃O₂S・HCl・１／10C₁₄H₁₀O として 分析実測値（％） ：Ｃ，49.2；Ｈ，6.5；Ｎ，12.6 理論計算値（％） ：Ｃ，49.4；Ｈ，6.5；Ｎ，12.9 実施例 18 Ｎ―〔〔３―〔２―〔（２―プロペニル）アミ
ノ〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕メタンスルホンアミド、マレイン酸塩 (i) ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチ
ル〕―α―オキソ―Ｎ―（２―プロペニル）―
１Ｈ―インドール―３―アセトアミド、４水和
物 ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕
―α―オキソ―１Ｈ―インドール―３―アセチル
クロリド（11.4ｇの乾燥THF（250ml）溶液を氷
冷し、これにアリルアミン（5.5ml）を撹拌しな
がら滴下して加えた。黄色の溶液を０℃で１時間
撹拌し、次いで室温で2.25時間（0.75時間経過
後、アリルアミン（２ml）を更に添加した）にわ
たつて撹拌した。水（20ml）を添加し、10分間撹
拌しつづけた。次いで、この混合物を2N塩酸
（500ml）と酢酸エチル（200ml）との混液に注ぎ
入れた。沈殿した固形物を別し、乾燥させた
（第１塊）。液中の２相を分離し、水相を酢酸エ
チル（２×500ml）で抽出した。 抽出物をあわせ、Na₂SO₄で乾燥させ、蒸発さ
せて暗緑色の固形物を得た（第２塊）。 この２つの固形物塊をあわせ、クロロホルム
（300ml）とメタノール（100ml）との還流混合物
中で1.5時間にわたつて活性炭で処理した。この
混合物を熱いうちに過し、液を濃縮した。冷
却によつて晶出した固形物を別し、氷冷メタノ
ール（30ml）およびエーテル（３×30ml）で洗浄
し、乾燥させ、淡黄かつ色の結晶である標記のア
セトアミドを4.5ｇ得た。m.p.234〜235℃ (ii) Ｎ―〔〔３―〔２―（２―プロペニル）アミ
ノ〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕
メチル〕メタンスルホンアミド、マレイン酸塩 ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕
―α―オキソ―Ｎ―（２―プロペニル）―１Ｈ―
インドール―３―アセトアミド、４水和物（1.0
ｇ）の乾燥THF（50ml）懸濁液をチツ素雰囲気下
で0.25時間かけて水素化アルミニウムリチウム
（1.2ｇ）の乾燥THF（50ml）氷冷撹拌懸濁液に滴
下して加えた。得られた赤レンガ色の懸濁液を０
℃で10分間にわたつて撹拌し、還流温度にまで加
熱し27.5時間にわたつて撹拌した。緑色の懸濁液
を放冷し、その後から、THF水溶液（15％H₂O、
25ml）を滴下して加え、続いて水（50ml）および
酢酸エチル（70ml）を添加した。この固形物を塩
化ナトリウム結晶で飽和させ、過した。液中
の２層を分離し、水相を酢酸エチル（２×50ml）
で抽出した。有桟抽出物をあわせ、Na₂SO₄で乾
燥させ、蒸発させ、暗橙色の油状物を0.73ｇ得
た。これを温メタノール（約10ml）に溶解させ
た。マレイン酸（0.34ｇ）の温メタノール（約１
ml）溶液を添加した。酢酸エチル（約75ml）で希
釈し、冷却し、そして、こすることによつて、か
つ色の固形物が晶出した。 メタノール（４ml）および酢酸エチル（15ml）
の混液から再結晶させ、明暗色の固形物である標
記の化合物を0.32ｇ得た。m.p.148〜150℃ 元素分析値：C₁₅H₂₁N₃O₂・C₄H₄O₄として、 分析実測値（％） ：Ｃ，53.9；Ｈ，5.8 ；Ｎ，9.65 理論計算値（％） ：Ｃ，53.9；Ｈ，5.95；Ｎ，9.9 実施例 19 Ｎ―〔〔３―〔２―アミノエチル）―１Ｈ―イ
ンドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホン
アミド (i) Ｎ―〔〔４―ニトロフエニル）メチル〕メタ
ンスルホンアミド Ｎ―（メチルスルホニル）アセトアミドカリウ
ム塩（23ｇ）、４―ニトロベンジルブロミド（24
ｇ）および乾燥DMF（160ml）から成る混合物を
油浴上で130℃で２時間撹拌した。室温で一晩放
置させた後、水酸化ナトリウム（８ｇ）の水（50
ml）溶液を添加し、この混合物をチツ素雰囲気下
で0.75時間撹拌した。この混合物を水（900ml）
で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×400ml）で
抽出した。抽出物をあわせ、グライン（３×200
ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸
発させオレンジ色の固形物を22ｇ得た。酢酸エチ
ルから晶出させ、黄色の結晶である標記の化合物
を７ｇ得た。m.p.136〜139℃ (ii) Ｎ―〔（４―アミノフエニル）メチル〕メタ
ンスルホンアミド Ｎ―〔（４―ニトロフエニル）メチル〕メタン
スルホンアミド（2.5ｇ）のエタノール（90ml）
酢酸エチル（90ml）混合溶液を室温および大気圧
で10％酸化パラジウム／炭素触媒（50％水性ペー
スト、１ｇ）で水素の吸収が止むまで（15分間、
820ml）水添した。 触媒を別し、液を真空中で蒸発させ、極め
て淡いクリーム色の固形物である標記の化合物を
2.15ｇ得た。m.p.144〜147℃（135℃で若干軟化） (iii) Ｎ―〔（４―ヒドラジノフエニル）メチル〕
メタンスルホンアミド、塩酸塩 亜硝酸ナトリウム（0.3ｇ）の水（３ml）溶液
を15分間かけて０℃以下の温度に維持されたＮ―
〔（４―アミノフエニル）メチル〕メタンスルホン
アミド（0.7ｇ）の濃塩酸（３ml）および水（４
ml）の懸濁液に撹拌しながら添加した。１時間経
過後、得られた懸濁液を１分間かけて酢酸ナトリ
ウム（3.2ｇ）および亜硫酸ナトリウム（1.8ｇ）
の氷（５ｇ）含有水（20ml）氷冷溶液に撹拌しな
がら添加した。オレンジ色をした混合物を更に30
分間撹拌し、その後、室温で1.5時間撹拌し、そ
して、次いで、蒸気浴上で20分間加温した。混合
物を冷却し、濃塩酸（15ml）を添加し、この混合
物を蒸気浴上で0.5時間加温した。溶剤を溶剤中
で蒸発させ、残留物を無水エタノール（２×50
ml）で再蒸発させた。残留物を無水エタノール
（50ml）で抽出した。抽出物を真空中で蒸発させ、
残留物をエタノール（20ml）で再蒸発させ、かつ
色の油状物を得た。一晩放置したら一部分晶出し
た。エタノール（１ml）を添加し、明黄かつ色の
結晶である標記の化合物0.1ｇを取して得た。
m.p.165〜170℃（分解） (iv) Ｎ―〔〔３―〔２―（アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕メチル〕メタンスル
ホンアミド Ｎ―〔（４―ヒドラジノフエニル）メチル〕メ
タンスルホンアミド塩酸塩（0.02ｇ），４―クロ
ルブタナルジエチルアセタール（0.02ml）、酢酸
（１滴）、メタノール（0.5ml）および水（２滴）
から成る混合物を蒸気浴上で手短に加温し、その
後、15分間放置した。その後、この混合物を３時
間還流させた。酢酸エチル／２―プロパノール／
水／0.88アンモニア（25：15：８：２）混液を展
開溶剤として使用し、シリカゲル薄層板でTLO
分析したところ主要塩基生成物である標記の化合
物のRf値は0.35であつた。この値は真正なサンプ
ルのRf値と同一であつた（実施例１参照） 実施例 20 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド (i) ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチ
ル〕―α―オキソ―１Ｈ―インドール―３―酢
酸エチル ５―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕
―α―オキソ―１Ｈ―インドール―アセチルクロ
リド（1.14ｇ）を無水エタノール（60ml）に懸濁
させ、トリエチルアミン（0.5ml）を添加し、こ
の混合物を還流させながら２時間加熱した。固形
物を迅速に溶解させ、暗黄色の溶液を得た。冷却
したら薄い淡黄色の固体が分離した。この混合物
を少量になるまで濃縮し、固形物を集め、水（30
ml）およびエタノール（20ml）で洗浄し、標記の
化合物を0.97ｇ得た。m.p.218〜220℃。少量のサ
ンプルをエタノールから再結晶させ生成物を得
た。m.p.216〜219℃ (ii) Ｎ―〔〔３―（２―ヒデロキシエチル）―１
Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタンス
ルホンアミド Ｎ―〔〔（メチルスルホニル）アミノ〕メチル〕
―α―オキソ―１Ｈ―インドール―３―酢酸エチ
ル（0.50ｇ）をチツ素雰囲気下で水素化アルミニ
ウムリチウム（0.59ｇ）の乾燥THF（30ml）懸濁
液に撹拌しながらすこしずつ添加した。この混合
物を還流させながら６時間加熱した。次いで、氷
浴中で冷却し、THF水溶液（15％、20ml）次い
で水（20ml）で１滴ずつ処理し、酢酸エチル（６
×25ml）で抽出した。抽出物をブライン（３×25
ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶剤を除
去し、暗かつ色の油状物を得た。シクロヘキサン
次いで酢酸エチルを溶離剤として使用し、シリカ
ゲル（MercK社Kicsc1gel 60：10ｇ）の充てん
されたカラムでこの油状物をクロマトグラフする
ことによつて精製し、ガム状物である標記の化合
物を0.3ｇ得た。このガス状物は結晶化しなかつ
た。 酢酸エチルを展開溶剤として使用し、シリカゲ
ル薄層板でTLC分析し、紫外線およびCe（SO₄）₂
で検出したところRf値は0.54であつた。〓
（DMSO）6.32（2H，ｑ），7.15（2H，〓）
CH₂CH₂OH (iii) Ｎ―〔〔３―（２―ブロモエチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホ
ンアミド 氷浴中で撹拌されているＮ―〔〔３―（２―ヒ
ドロキシエチル）―１Ｈ―インドール―５―イ
ル〕メチル〕メタンスルホンアミド（0.18ｇ）の
乾燥THF（20ml）溶液に三臭化リン（0.03ml）を
滴下して加えた。赤味がかつた色が即座に生じ
た。この溶液を２時間撹拌し、次いで室温で更に
3.5時間撹拌し、その後再び氷冷した。水（40ml）
で希釈し、エーテル（２×50ml，３×25ml）で抽
出し、抽出物をあわせ、ブライン（３×20ml）で
洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。35〜40℃の温度
でロータリーエバポレーターにより溶剤を除去
し、粘稠なピンク色をした油状物である標記の化
合物を0.22ｇ得た。酢酸エチルを展開溶剤として
使用し、シリカゲル薄層板でTLC分析し、紫外
線およびCe（SO₄）₂で検出したところ２個のイン
ドール性斑点がみとめられた。Rf値は0.86および
0.29であつた。この物質は更に精製することなく
使用した。 (iv) Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド 粗Ｎ―〔〔３―（２―ブロモメチル）―１Ｈ―
インドール―５―イル〕メチル〕メタンスルホン
アミド（0.2ｇ）を33％メチルアミンエタノール
溶液（20ml）に溶解させ黄色の溶液を得た。これ
を室温で17時間放置した。約１時間のうちに黄色
が消えた。 酢酸エチル／２―プロパノール／水／0.88アン
モニア（25：15：８：２）混液を展開溶剤として
使用し、シリカゲル薄層板でTLC分析したとこ
ろ１個の塩基性生成物のスポツトがみとめられ
た。Rf値は0.4であつた。これは真正なサンプル
のRf値と同一であつた（実施例２参照） 実施例 21 Ｎ―〔１―〔３―（２―アミノエチル）―１Ｈ
―インドール―５―イル〕エチル〕メタンスル
ホンアミド、クレアチニン、硫酸および水との
配合物（１：１：１：１） (i) ２―〔２―（５―アセチル―１Ｈ―インドー
ル―３―イル〕エチル〕―１Ｈ―イソインドー
ル―１，３（2H）―ジオン ５―アセチル―１Ｈ―インドール―３―エタミ
ンアミン（1.0ｇ）、無水フタル酸（0.83ｇ）およ
び酢酸ナトリウム（1.0ｇ）の酢酸（５ml）懸濁
液を還流温度で３時間加熱した。冷却したら、灰
白色の結晶質固体である標記の化合物1.5ｇが沈
殿した。m.p.234〜235℃ (ii) ２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕―１Ｈ―
イソインドール―１，３（２Ｈ）―ジオン ２―〔２―（５―アセチル―１Ｈ―インドール
―３―イル〕エチル〕―１Ｈ―イソインドール―
１，３（２Ｈ）―ジオン（1.0ｇ）のエタノール
（20ml）懸濁液を酢酸ヒドロキシルアミン溶液で
処理した。（酢酸ヒドロキシルアミンはヒドロキ
シルアミン塩酸塩（0.5ｇ）および酢酸ナトリウ
ム（0.5ｇ）の水（５ml）溶液をエタノール（75
ml）で希釈し塩化ナトリウムを沈殿させることよ
つて生成されたものである。反応混合物を還流温
度で2.5時間加熱した。冷却したら黄色の固体で
ある標記の化合物1.0ｇが晶出した。m.p.220〜
223℃ (iii) Ｎ―〔１―〔３―〔２―（１，３―ジヒドロ
―１，３―ジオキソ―２Ｈ―イソインドール―
２―イル〕エチル〕―１Ｈ―インドール―５―
イル〕エチル〕メタンスルホンアミド、半水和
物 ２―〔５―〔１―（ヒドロキシイミノ）エチ
ル〕―１Ｈ―インドール―３―イル〕―１Ｈ―イ
ソインドール―１，３（２Ｈ）―ジオン（0.88
ｇ）、メタノール（150ml）および濃硫酸（0.8ml）
から成る懸濁液を室温および大気圧で予備還元パ
ラジウム／炭素触媒（0.8ｇ）により水素の吸収
が止むまで（４時間、120ml）水添した。触媒を
別し、メタノールで洗浄し、温度を40℃以下に
維持しながら溶剤を乾固するまで蒸発させた。得
られた赤かつ色の油状物を酢酸エチル（50ml）／
重炭酸ナトリウム（８％，150ml）混液に溶解さ
せ、激しく撹拌しながらメタンスルホニルクロリ
ド（0.23ml）で処理した。２時間経過後、有桟層
を分離し、水相を酢酸エチル（２×50ml）で抽出
した。有桟抽出物をあわせ、希塩酸（2N、２×
50ml）、水（50ml）で洗浄した。Na₂SO₄で乾燥
させ、乾固するまで蒸発させ、黄色の油状物を得
た。クロロホルムを溶離剤として使用し、シリカ
ゲル（Kieselgel60，75ｇ）でこの油状物を精製
し、酢酸エチルから晶出させ、白色の固形物であ
る標記の化合物を0.4ｇ得た。m.p.203―205℃ (iv) Ｎ―〔１―〔３―（２―アミノエチル）―１
Ｈ―インドール―５―イル〕エチル〕メタンス
ルホンアミド、クレアチニン、硫酸および水と
の配合物（１：１：１：１） エタノール（50ml）およびヒドラジン水和物
（0.25ml）から成る混液にＮ―〔１―〔３―〔２
―（１，３―ジヒドロ―１，３―ジオキソ―２Ｈ
―イソインドール―２―イル〕エチル〕―１Ｈ―
インドール―５―イル〕エチル〕メタンスルホン
アミド（0.35ｇ）をとかして作つた溶液を還流温
度で２時間加熱した。この反応混合物を乾固する
まで蒸発させ、酢酸エチル（100ml）および炭酸
ナトリウム（2N，100ml）との間に分配した。水
相を酢酸エチル（４×50ml）で洗浄し、有桟相を
あわせ、Na₂SO₄で乾燥し、乾固するまで蒸発さ
せ、白色の固体である生成物を得た。これをエタ
ノール（25ml）と水（２ml）との温混合液に溶解
させ、クレアチニンスルフエート溶液（2M，
１：１，0.4ml）で処理し、冷却し、白色の結晶
質固体である標記の化合物0.35ｇを沈殿させた。
m.p.195〜197℃ 元素分析値：C₁₅H₁₉N₃O₂S・C₄H₇N₃O・
H₂SO₄・H₂Oとして、 分析実測値（％） ：Ｃ，39.5；Ｈ，5.7；Ｎ，16.3 理論計算値（％） ：Ｃ，40.0；Ｈ，5.9；Ｎ，16.5 実施例 22 Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド (i) Ｎ―〔〔３―〔２―（ジメチルアミノ）メチ
ル〕―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕
メタンスルホンアミド，酢酸エチルと水との配
合物（10：２：２） ホルムアルデヒド水溶液（37％，0.8ml）をジ
メチルアミン水溶液（40％，1.35ml）と氷酢酸
（16ml）から成る氷冷溶液に撹拌しながら滴下し
て加え、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。
Ｎ―〔（１Ｈ―インドール―５―イル）メチル〕
メタンスルホンアミド（2.7ｇ）の氷酢酸（16ml）
懸濁液を添加し、得られた懸濁液が溶液になるま
で10分間撹拌した。 水（20ml）を添加し、得られた溶液をK₂CO₃
で塩基性にし、酢酸エチル（２×50ml）で抽出し
た。抽出物をあわせ、塩酸（2N，100ml）で抽出
した。水性酸抽出物をK₂CO₃で塩基性にし、酢
酸エチル（２×100ml）で抽出した。有桟抽出物
をあわせ、Na₂SO₄で乾燥させ、真空中で蒸発さ
せ、灰白色の発泡体である標記の化合物を0.95ｇ
得た。この発泡体は常用の有機溶剤からは晶出さ
せることができなかつた。また固体塩も生成させ
られなかつた。 酢酸エチル／２―プロパノール／水／0.88アン
モニア（25：15：８：２）混液を展開溶剤として
使用し、シリカゲル薄層板でTLC分析し、紫外
線および沃化白金酸で検出したところRf値は0.5
であつた。 (ii) Ｎ―〔〔３―（シアノメチル）―1H―インド
ール―５―イル〕メチル〕メタンスルホンアミ
ド Ｎ―〔〔３―〔（ジメチルアミノ）メチル〕―１
Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタンスル
ホンアミド（0.5ｇ）のジメチルスルホキシド
（20ml）溶液を撹拌しながら、これに沃化メチル
（0.15ml）、続いてシアン化カリウム（0.3ｇ）を
添加し、得られた溶液を２時間撹拌し、その後、
水（80ml）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×30
ml）で抽出した。有機抽出物をあわせ、水（30
ml）、塩酸（2N，30ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥させ、乾固するまで蒸発させ淡黄かつ色の発泡
体を得た。酢酸エチルを溶離剤として使用しシリ
カゲル（Kieselgel60，10ｇ）のカラムでこの発
泡体を精製し、酢酸エチルから晶出させ、白色の
固体である標記の化合物を0.08ｇ得た。m.p.106
〜109℃ (iii) Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
―１Ｈ―インドール―５―イル〕メチル〕メタ
ンスルホンアミド メチルアミンのエタノール溶液（33％、0.5ml）
を含有する無水エタノール（10ml）にＮ―〔〔３
―（シアノメチル）―１Ｈ―インドール―５―イ
ル〕メチル〕メタンスルホンアミド（0.04ｇ）を
とかして作つた溶液を室温および大気圧でパラジ
ウム／炭素触媒（10％、50％水性ペースト，0.05
ｇ）によつて水添した。 60時間後、酢酸エチル／２―プロパノール／
水／0.88アンモニア（25：15：８：２）混液を展
開溶剤として使用し、シリカゲル薄層板でTLC
分析し、Rf値が0.4の単一の主要な塩基性斑点を
検出した。 このRf値は真正な生成物のRf値と同一であつ
た（実施例２参照） 製剤例 錠 剤 直接圧縮法または湿式顆粒圧縮法によつて錠剤
を製造した。直接圧縮法は好ましい方法である
が、全ての場合について好適なわけではない。投
与量のレベルおよび活性成分の物理特性に依存し
て変化することがある。 (A) 直接圧縮法 成 分 配合量（mg／錠） 活性成分 10.0 微晶セルロース（英国薬局方） 89.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 100.0 活性成分を250μm篩で篩過し、賦形剤と混合
し、6.0mmの杵を使用して打錠した。その他の強
度の錠剤は圧縮圧力を変化させ、また、適切な杵
を使用することによつて製造できる。 (B) 湿式顆粒圧縮法 成 分 配合量（mg／錠） 活性成分 10.0 乳糖（英国薬局方） 74.5 デン粉（英国薬局方） 10.0 予備ゼラチン化トウモロコシデン粉（英国薬局
方） 5.0 ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方）
0.5 圧縮重量100.0 活性成分を250μm篩で篩過し、乳糖、デン粉お
よび予備ゼラチン化デン粉と混合した。混合粉末
を精製水で湿潤にし、造粒し、乾燥させ、整粒
し、ステアリン酸マグネシウムと混合した。直接
圧縮処方について述べたように滑沢顆粒を打錠し
錠剤をつくつた。 この錠剤は適当な被覆形成材料、例えば、メチ
ルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースで標準的な方法により被覆をかぶせるこ
とができる。別法として、錠剤には糖衣をほどこ
すことができる。 カプセル剤 成 分 配合量（mg／カプセル） 活性成分 10.0 スターチ1500※ 89.5 ステアリン酸マグネシウム（英国薬局方）
0.5 充てん重量100.0 ※英国、ケントのオルピントンにある
Colorcon社から市販されている直接圧縮の可能
な形のデン粉 活性成分を250μm篩で篩過し、その他の成分と
混合した。混合物をNo.２硬質ゼラチンカプセルに
適当な充てん機を使用して充てんした。その他の
投与量は充てん重量を変化させることによつて、
かつ、必要ならばカプセルの大きさを適当に変化
させることによつて製造できる。 シロツプ剤 成 分 配合量（mg／５ml投与量） 活性成分 10.0 白糖（英国薬局方） 2750.0. グリセリン（英国薬局方） 500.0 緩衝液 芳香剤 着色剤 保存剤 必要に応じて添加 蒸留水 5.00ml 活性成分、緩衝液、芳香剤、着色剤および保存
剤を少量の水に溶解させ、グリセリンを添加す
る。残りの水を80℃にまで加熱し、白糖をこれに
溶解させ、冷却した。この２つの溶液をあわせ、
容量をあわせ、混合した。斯くして生成されたシ
ロツプを過し、明澄とした。 坐 剤 成 分 配合量 活性成分 10mg WitepsolH15※ 適 量 全量 1.0ｇ ※Adeps Solidus製薬会社の専売品 活性成分をWitepsolH15に添加して懸濁液を調
製し、適当な機械を使用し、これを１ｇの寸法の
坐剤成型形の中に充てんする。 静脈用注射剤 成 分 配合量（Ｗ／Ｖ％） 活性成分 0.20 注射用蒸留水（英国薬局方） 適 量 全量100.00 注射剤を等張化させるのに塩化ナトリウムを使
用できる。希酸、希アルカリを使用するか、また
は適当な緩衝液塩類を添加することによつてPH値
を最大安定度の値に、および／または、活性成分
の溶解を促進させる値に調節できる。溶液を調製
し、明澄にし、適当な大きさのアンプルに充てん
し、ガラス溶封法によつて密封する。受容可能な
周期でオートクレーブ中で加熱することによつて
注射剤を滅菌する。別法として、溶液は過滅菌
し、無菌条件下で滅菌アンプルに充てんすること
もできる。溶液はチツ素の不活性雰囲気下で包装
できる。 吸入用カートリツジ 成 分 配合量（mg／カートリツジ） 超微粉砕活性成分 1.00 乳糖（英国薬局方） 39.00 活性成分を流動エネルギーミル中で超微粉砕し
て超微粉末とし、その後で、通常の錠剤用品級の
乳糖と高エネルギーミキサー中で混合する。粉末
混合物を適当なカプセル製造機でNo.３硬質ゼラチ
ンカプセルに充てんした。カートリツジの内容物
は粉末吸入器（例えば、グラクソ社の
Rotahaler）を使用して投与される。 計量投与量加圧エーロゾル 【表】 薬局方）
【表】 局方）
流動エネルギーミル中で微小粒径範囲になるま
で活性成分を超微粉砕した。10〜15℃の温度でオ
レイン酸をトリクロルフルオルメタンと混合し、
超微粉砕活性成分をこの溶液と高剪断ミキサーで
混合した。この懸濁液をアルミニウ製のエーロゾ
ル缶に計量充てんし、懸濁液85mgの計量投与量を
解放するような適当な計量バルブを缶にとりつ
け、そして、このバルブを通してジクロルジフル
オルメタンをこの缶中に加圧充てんする。 試験方法 等能濃度比率 ５―ヒドロキシトリプタミンに対する本発明の
化合物の濃度比率をＷ，FeininK，Ｐ，Ｐ，Ａ，
HumphreyおよびＡ，Ｄ，Wattsが“Br，Ｊ，
Pharmacol”，1981，73，1918〜1928頁に開示し
た方法によつて測定した。 収縮期血圧 酢酸デオキシコルチコステロン（DOCA）の
75mg錠剤を移植することによつて雄のAH冠毛付
（リスター／PVG由来）ラツトにメタコルチコイ
ド高血圧を誘発させた。生理食塩水（0.89％）を
任意に摂取させた。活性成分を10mg／Kgの投与量
で腹腔内投与し、１時間後に収縮期血圧を測定し
た。 生物学的結果 犬から摘出した伏在性静脈帯で試験した場合、
実施例１〜７，９，10および12の生成物は５―ヒ
ドロキシ―トリプトアミンの効力の1/50の効力し
か有していなかつた。 本発明の化合物の投与後、ラツトの収縮期血圧
には何ら顕著な変化がみられなかつた。 一般的に、本発明の化合物を10mg／Kgの投与量
でラツトに腹腔投与した場合、毒性作用も何も示
されなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）の化合物またはその生理学的に
   受容可能な塩類、若しくは溶媒和物類。 （式中、R₁はアルキル、シクロアルキル、ア
   リールまたはアルアルキル基を示す； R₂，R₃，R₄，R₆およびR₇は同一であるか、若
   しくは異なり、各々、水素原子またはC₁〜C₃ア
   ルキル基を示す； R₅は水素原子、アルキル、シクロアルキル、
   アルケニルまたはアルアルキル基を示すか；若し
   くは、 R₄とR₅は一緒になつてアルアルキリデン基を
   形成するか、あるいは、R₄およびR₅が結合して
   いる窒素原子と一緒になつてR₄およびR₅は飽和
   の単環式５〜７員環を形成する； Alkは未置換であるか、または２個以下のC₁〜
   C₃アルキル基で置換されていてもよい、炭素原
   子を２個または３個含有するアルキレン鎖を示
   す。） ２ R₁は炭素原子を１個〜３個含有するアルキ
   ル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₂は水素原子またはメチル基を示し、R₃は
   水素原子を示す特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ Alkは炭素原子を２個含有する未置換のアル
   キレン基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５ R₄およびR₅は同一であるか、若しくは異な
   り、各々、水素原子、メチル基またはエチル基を
   示し、R₆およびR₇は各々、水素原子を示す特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式（ａ）、 （式中、R_1aはC₁〜C₃アルキル基またはトリフ
   ルオロメチル基を示す； R_2aは水素原子またはメチル基を示す； R_4aおよびR_5aは同一であるか、若しくは異な
   り、各々、水素原子、メチルまたはエチル基を示
   す。）を有する特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物またはその生理学的に受容可能な塩類、若し
   くは溶媒和類。 ７ 一般式（ｂ） （式中、R_1bはC₁〜C₃アルキル基を示す； R_4bおよびR_5bは同一であるか、若しくは異な
   り、水素原子、メチルまたはエチル基を示す。但
   し、R_4bおよびR_5bを一緒にした炭素原子の合計
   数は２個をこえない。）を有する特許請求の範囲
   第１項に記載の化合物またはその生理学的に受容
   可能な塩類、若しくは溶媒和類。 ８ Ｎ―〔〔３―〔２―（メチルアミノ）エチル〕
   ―1H―インドール―５―イル〕メチル〕メタン
   スルホンアミドである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物またはその生理学的に許容される塩
   類、若しくは溶媒和類。 ９ Ｎ―〔〔３―〔２―（ジメチルアミノ）エチ
   ル〕―1H―インドール―５―イル〕メチル〕メ
   タンスルホンアミドである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な
   塩類、若しくは溶媒和類。 １０ 生理学的に受容可能な塩類が塩酸塩、臭化
   水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸
   塩である特許請求の範囲第１項〜９項のいずれか
   に記載の化合物。