JPS6067492A - ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 - Google Patents
ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその
製造法に関し、さらに詳しくいえば、核酸塩基を含むヌ
クレオシドに、ある種の二官能性ケイ素化合物を反応さ
せて得られるヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製
造法に関するものでちる。
製造法に関し、さらに詳しくいえば、核酸塩基を含むヌ
クレオシドに、ある種の二官能性ケイ素化合物を反応さ
せて得られるヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製
造法に関するものでちる。
ヌクレオシドは核酸類の基本骨格を構成する重要な生体
物質であって、近年遺伝子工学の発展に伴い、核酸類の
化学合成における出発物質として盛んに研究されており
、またそれ自体も興味ある化合物として医薬品分野にお
いて研究されている３、このヌクレオシドの環状化合物
としては、従来環状リン酸化合物、例えばサイクリック
−ＡＭＰ力どがよく研究されているが、そのケイ素誘導
体に関する研究例は少なく、僅かにジンロキサン誘導体
の合成について知られているにすぎない。
物質であって、近年遺伝子工学の発展に伴い、核酸類の
化学合成における出発物質として盛んに研究されており
、またそれ自体も興味ある化合物として医薬品分野にお
いて研究されている３、このヌクレオシドの環状化合物
としては、従来環状リン酸化合物、例えばサイクリック
−ＡＭＰ力どがよく研究されているが、そのケイ素誘導
体に関する研究例は少なく、僅かにジンロキサン誘導体
の合成について知られているにすぎない。
本発明者らは、核酸類の化学合成におけるケイ素化合物
の有効利用に関して、種々の角度から研究を重ね、先に
ジメチルジクロロ７ランとデオキゾリボヌクレオシドと
を反応させることにより、該ヌクレオシドの２個の糖水
酸基が有効に保護された誘導体となしうろことを見出し
た。しかしながら、この保護作用は強固なものではなく
、例えば湿気などによシ容易に分解するなど、必ずしも
満足しうるものではなかつたため、さらに研究を進めた
結果、二官能性ケイ素化合物として、フェニル基又は炭
素数３〜４の分枝状アルキル基を置換基として有するケ
イ素ハロゲン化物を用いることにより、このものとヌク
レオシドとの間に安定な化合物が形成されること、及び
該化合物は高分解能核磁気共鳴装置などを用いてその構
造を調べたどころ、新規な構造を有するものであること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するにすな
わち、本発明は、一般式 （式中のＢは未保護の、又は保護された核酸塩基、Ｒ及
びＲ′はそれぞれフェニル基又は炭素数３〜４の分枝状
アルキル基、Ｒ“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である） で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体を提供する
こと、及び塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基性溶媒
中において、一般式 （式中のＢ及びＲ“はそれぞれ前記と同じ意味をもつ） −Ｐ妄４−１式ｈスヌ〃レオシトに、一般式ＲＲ′５ｉ
Ｘ２ ・・（ｆｆｌ） （式中のＸはハロゲン原子、Ｒ及びＲ′はそれぞれ前記
と同じ意味をもつ） で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応さぜることを特
徴とする、前記一般式（Ｉ）で表わされるヌクレオシド
環状ケイ素誘導体の製造法を提供するものである。
の有効利用に関して、種々の角度から研究を重ね、先に
ジメチルジクロロ７ランとデオキゾリボヌクレオシドと
を反応させることにより、該ヌクレオシドの２個の糖水
酸基が有効に保護された誘導体となしうろことを見出し
た。しかしながら、この保護作用は強固なものではなく
、例えば湿気などによシ容易に分解するなど、必ずしも
満足しうるものではなかつたため、さらに研究を進めた
結果、二官能性ケイ素化合物として、フェニル基又は炭
素数３〜４の分枝状アルキル基を置換基として有するケ
イ素ハロゲン化物を用いることにより、このものとヌク
レオシドとの間に安定な化合物が形成されること、及び
該化合物は高分解能核磁気共鳴装置などを用いてその構
造を調べたどころ、新規な構造を有するものであること
を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するにすな
わち、本発明は、一般式 （式中のＢは未保護の、又は保護された核酸塩基、Ｒ及
びＲ′はそれぞれフェニル基又は炭素数３〜４の分枝状
アルキル基、Ｒ“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である） で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体を提供する
こと、及び塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基性溶媒
中において、一般式 （式中のＢ及びＲ“はそれぞれ前記と同じ意味をもつ） −Ｐ妄４−１式ｈスヌ〃レオシトに、一般式ＲＲ′５ｉ
Ｘ２ ・・（ｆｆｌ） （式中のＸはハロゲン原子、Ｒ及びＲ′はそれぞれ前記
と同じ意味をもつ） で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応さぜることを特
徴とする、前記一般式（Ｉ）で表わされるヌクレオシド
環状ケイ素誘導体の製造法を提供するものである。
本発明方法において用いるヌクレオシドは、未保護の、
又は保護された核酸塩基を含む前記一般式（ｎ）で表わ
される化合物であシ、このようなものとしては、例えば
チオキシチミジン、デオキシンチ・／ン、チオキシグア
ノシン、チオキシアデノ７ノ、ウリジン、アテノンンな
ど及びこれらのＮ−ベンゾイルやＮ−インブチリル置換
体、あるいは２’ −０−トルエンスルホニル置換体な
どが好マしく誉げられる。
又は保護された核酸塩基を含む前記一般式（ｎ）で表わ
される化合物であシ、このようなものとしては、例えば
チオキシチミジン、デオキシンチ・／ン、チオキシグア
ノシン、チオキシアデノ７ノ、ウリジン、アテノンンな
ど及びこれらのＮ−ベンゾイルやＮ−インブチリル置換
体、あるいは２’ −０−トルエンスルホニル置換体な
どが好マしく誉げられる。
本発明方法において用いる二官能性ケイ素化合物は、前
記一般式（１）で示されるケイ素ハロゲン化物であって
、式中のＲ及びＲ′はフェニル基、イングロビル基、ｔ
−ブチル基などであシ、Ｘとじては塩素原子が好適であ
る。このようなものとしては、例えばジイソプロピルジ
クロロシラン、ジーｔ−／’−Ｆ−ルシクロロシラン、
ｔ−プｆルフェニルジク口ロシランなどが好ましく用い
られる。
記一般式（１）で示されるケイ素ハロゲン化物であって
、式中のＲ及びＲ′はフェニル基、イングロビル基、ｔ
−ブチル基などであシ、Ｘとじては塩素原子が好適であ
る。このようなものとしては、例えばジイソプロピルジ
クロロシラン、ジーｔ−／’−Ｆ−ルシクロロシラン、
ｔ−プｆルフェニルジク口ロシランなどが好ましく用い
られる。
前記一般式（１）で示される本発明のヌクレオシド環状
ケイ素誘導体は、塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基
性溶媒中において、前記一般式（１１）で示されるヌク
レオシドに、前記一般式（ｍ）で示されるケイ素ハロゲ
ン化物を反応させ、該ヌクレオシドに含まれる２個の糖
水酸基の間にケイ素原子を含む環を形成させることによ
って得られる。
ケイ素誘導体は、塩基の存在下、又は銀塩の存在下塩基
性溶媒中において、前記一般式（１１）で示されるヌク
レオシドに、前記一般式（ｍ）で示されるケイ素ハロゲ
ン化物を反応させ、該ヌクレオシドに含まれる２個の糖
水酸基の間にケイ素原子を含む環を形成させることによ
って得られる。
この反応は無水の状態で行うのが好甘しく、丑だ室温で
も進行するが、必要ならば加熱して反応を促進すること
ができる。
も進行するが、必要ならば加熱して反応を促進すること
ができる。
塩基の存在下反応を行う場合、該塩基としては、特にイ
ミダゾールが好ましく、まだＮ、１寸−ジメチルホルム
アミドのような溶媒を用いることが好まし７いっ 一方、銀塩の存在下反応を行う場合、塩基性溶媒中で反
応させることが必要であシ、銀塩としては硝酸銀が、塩
基性溶媒としてはピリジンが特に好適である。
ミダゾールが好ましく、まだＮ、１寸−ジメチルホルム
アミドのような溶媒を用いることが好まし７いっ 一方、銀塩の存在下反応を行う場合、塩基性溶媒中で反
応させることが必要であシ、銀塩としては硝酸銀が、塩
基性溶媒としてはピリジンが特に好適である。
反応終了後、目的とするヌクレオシド環状ケイ素誘導体
は、カラムクロマトグラフィーなどにより一般に最も極
性の低い生成物として単離される。
は、カラムクロマトグラフィーなどにより一般に最も極
性の低い生成物として単離される。
本発明によると、極めて容易に新規なヌクレオシド環状
ケイ素誘導体が得られ、このものは空気中の湿気による
加水分解に対して安定であって、核酸関連化合物の合成
中間体として有用であり、捷だ生理活性化合物の研究に
おいても有用な化合物である。
ケイ素誘導体が得られ、このものは空気中の湿気による
加水分解に対して安定であって、核酸関連化合物の合成
中間体として有用であり、捷だ生理活性化合物の研究に
おいても有用な化合物である。
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
無水条件下、チオキシチミジン０．４ｍｍｏｌとイミダ
ゾール］、 、 ７６ ｍ ｍｏｌをＮ 、 Ｎ−ジノ
チルホルムアミド２１ｕｌに溶解し、反応器の空間はア
ルゴンで置換した。次いで１．１倍モルのジ−ｔ−ブチ
ルジクロロシランを注射器を用いて加え、３０℃で四日
間反応させたのち、ンソカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーによシ目的物７６ｍ９を収率５０％で単離し
た。
ゾール］、 、 ７６ ｍ ｍｏｌをＮ 、 Ｎ−ジノ
チルホルムアミド２１ｕｌに溶解し、反応器の空間はア
ルゴンで置換した。次いで１．１倍モルのジ−ｔ−ブチ
ルジクロロシランを注射器を用いて加え、３０℃で四日
間反応させたのち、ンソカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーによシ目的物７６ｍ９を収率５０％で単離し
た。
このもののＩＨ−ＮＭＲ、ｚ、ベクトル（ｐｐｍ）は６
．２２（０’ｌＨ）、２３７及び２４０（ＣＩ２Ｈ）、
４．１８ （ＯζＨ）、３．６２（ｃ’、Ｈ）、４．４
３及び４．０１ （Ｃ！’ｓＨ）であった。
．２２（０’ｌＨ）、２３７及び２４０（ＣＩ２Ｈ）、
４．１８ （ＯζＨ）、３．６２（ｃ’、Ｈ）、４．４
３及び４．０１ （Ｃ！’ｓＨ）であった。
まだこの化学シフト匝及びスペクトルから計算されたス
ピン結合定数を既知の環状リン酸化合物のそれと比較検
討した結果、生成物は分子内で環状構造を有することが
明らかとなった。
ピン結合定数を既知の環状リン酸化合物のそれと比較検
討した結果、生成物は分子内で環状構造を有することが
明らかとなった。
このものの元素分析（直はＣ！：５６．６３％（理論値
５６５１襲）、Ｎニア、７２％（同７．９１％）、Ｎニ
ア、０２％（同７．３２φ）であり、融点１７８℃であ
った。
５６５１襲）、Ｎニア、７２％（同７．９１％）、Ｎニ
ア、０２％（同７．３２φ）であり、融点１７８℃であ
った。
またこのものの赤外吸収スペクトルを図に示すが、これ
によると３５００αｎ−１付近の糖水酸基の特性吸収が
消失し、１１００ｃｍ’付近に５ｉ−０−０の特性吸収
の出現か認められる。
によると３５００αｎ−１付近の糖水酸基の特性吸収が
消失し、１１００ｃｍ’付近に５ｉ−０−０の特性吸収
の出現か認められる。
実施例２
実施例１におけるジ−ｔ−ブチルジクロロ７ランの代り
にジイソプロピルジクロロシランを用いて１日間反応す
る以外は、実施例１と全く同様にして処理したところ、
６９襲の収率で環状ケイ素誘導体を得だ。このもののＮ
ＭＲスペクトルノ特徴（は実施例１の生成物と一致した
。
にジイソプロピルジクロロシランを用いて１日間反応す
る以外は、実施例１と全く同様にして処理したところ、
６９襲の収率で環状ケイ素誘導体を得だ。このもののＮ
ＭＲスペクトルノ特徴（は実施例１の生成物と一致した
。
実施例３
実施例１におけるジ−ｔ−ブチルジクロロシランの代シ
に、ｔ−ブチルフェニルジクロロシランを用いて２日間
反応する以外は、実施例］と全く同様にして処理したと
ころ、７１％の収率で目的物を単離した。
に、ｔ−ブチルフェニルジクロロシランを用いて２日間
反応する以外は、実施例］と全く同様にして処理したと
ころ、７１％の収率で目的物を単離した。
このものの元素分析値はＣ： ５９．８６％（理論値５
９．６７％）、Ｈ： ６．３６％（同６．５１ ％ ）
、Ｎ６．７１係（同６．９６％）であった。
９．６７％）、Ｈ： ６．３６％（同６．５１ ％ ）
、Ｎ６．７１係（同６．９６％）であった。
実施例４
無水条件下、］］！ｌ−ベンゾイルデオキシシチジン０
３ｍｍｏｌとイミダゾール１．３２ｍｍｏ：ｌをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２ ｍｌに溶解し、反応容器の
空間はアルゴンで置換した。次いでジ−ｔ−ブチルジク
ロロシラｙ ０．４４ ｍ ｍｏｌを加えて２日間反応
させ、ンリカケルヵラムクロマトグシフィーにより生成
物を２２係の収率で単離した。
３ｍｍｏｌとイミダゾール１．３２ｍｍｏ：ｌをＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド２ ｍｌに溶解し、反応容器の
空間はアルゴンで置換した。次いでジ−ｔ−ブチルジク
ロロシラｙ ０．４４ ｍ ｍｏｌを加えて２日間反応
させ、ンリカケルヵラムクロマトグシフィーにより生成
物を２２係の収率で単離した。
このものの元素分析値はＣ： ６０．２３％〔理論値（
Ａ水和ｑ勿） ５９．９７係〕、Ｈ： ６．８５％（同
７，１３％）、Ｎ ： ８．９５％（同８．７４％）で
あった。
Ａ水和ｑ勿） ５９．９７係〕、Ｈ： ６．８５％（同
７，１３％）、Ｎ ： ８．９５％（同８．７４％）で
あった。
実施例５
実施例４におけるＮ−ペンゾイルチオキ／ンチジンの代
シにＮ−イソブチリルテオギシグアノンンを用いる以外
は、実施例４と全く同様にして処理したところ、６４係
の収率で目的物が単離された。
シにＮ−イソブチリルテオギシグアノンンを用いる以外
は、実施例４と全く同様にして処理したところ、６４係
の収率で目的物が単離された。
このものの元素分析値はＣ：５１．３９％〔理論値（２
水和物）５１．４４係〕、Ｈニア、１６％（同７．６５
％）、１，１ ： １３．８１％（同１３．６４％）で
あり、融点は１７５℃（分解）であった。
水和物）５１．４４係〕、Ｈニア、１６％（同７．６５
％）、１，１ ： １３．８１％（同１３．６４％）で
あり、融点は１７５℃（分解）であった。
実施例６
無水条件下、デオキシチミジン０．４ｍｍｏｌと硝酸銀
帆８８ｍｍｏｌをピリジン２ ｍｌに溶解し、反応容器
の空間はアルゴンで置換した。次いで１．１倍モルのジ
−ｔ−ブチルジクロロシランを注射器を用いて加え、３
０℃で１５時間反応させたのち、ンリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより目的物９５■を６２％の
収率で単離した。
帆８８ｍｍｏｌをピリジン２ ｍｌに溶解し、反応容器
の空間はアルゴンで置換した。次いで１．１倍モルのジ
−ｔ−ブチルジクロロシランを注射器を用いて加え、３
０℃で１５時間反応させたのち、ンリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーにより目的物９５■を６２％の
収率で単離した。
実施例７
実施例６におけるデオキシチミジンの代９に次表に示す
谷種ヌクレオシドを用いる以外は、実施例６と同様にし
て処理したところ、該表に示すような収率で環状ケイ素
誘導体を得た。
谷種ヌクレオシドを用いる以外は、実施例６と同様にし
て処理したところ、該表に示すような収率で環状ケイ素
誘導体を得た。
表
巳
以上の合成例において、目的生成物と原料ヌクレオシド
のエチルアルコール中における紫外吸収スペクトルの形
状及び吸収極大値にはほとんど差異が認められなかった
。
のエチルアルコール中における紫外吸収スペクトルの形
状及び吸収極大値にはほとんど差異が認められなかった
。
【図面の簡単な説明】
図は実施例１において得られたヌクレオシド環状ケイ素
誘導体の赤外吸収スペクトル図である。
誘導体の赤外吸収スペクトル図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式 （式中のＢは未保護の、又は保護された核酸塩基、Ｒ及
びＲ′はそれぞれフェニル基又は炭素数３〜４の分枝状
アルキル基、Ｒ“は水素原子又は未保護の、又は保護さ
れた水酸基である）で表わされるヌクレオシド環状ケイ
素誘導体。 ２ 塩基の存在下、一般式 （式中のＢは未保護の、又は保護された核酸塩基、Ｒ″
は水素原子又は未保護の、−又は保護された水酸基であ
る） で表わされるヌクレオシドに、一般式 ％式％ （式中のＸはハロゲン原子、Ｒ及びＲ′はそれぞれフェ
ニル基又は炭素数３〜４の分枝状アルキル基である） で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応させることを特
徴とする、一般式 （式中のＢＸＲＸＲ’及びＲ／／はそれぞれ前記と同じ
意味をもつ） で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体の製造法。 ３ 銀塩の存在下塩基性溶媒中において、一般（式中の
Ｂは未保護の、又は保護された核酸塩基、Ｒ″は水素原
子又は未保護の、又は保護された水酸基である） で表わされるヌクレオシドに、一般式 ％式％ （式中のＸはハロゲン原子、Ｒ及びＲ′はそれぞれフェ
ニル基又は炭素数３〜４の分枝状アルギル基である） で表わされるケイ素ハロゲン化物を反応させることを特
徴とする、一般式 （式中のＢ、Ｒ，、Ｒ′及びＲ“はそれぞれ前記と同じ
意味をもつ）− で表わされるヌクレオシド環状ケイ素誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17568283A JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17568283A JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6067492A true JPS6067492A (ja) | 1985-04-17 |
| JPS6230998B2 JPS6230998B2 (ja) | 1987-07-06 |
Family
ID=16000389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17568283A Granted JPS6067492A (ja) | 1983-09-22 | 1983-09-22 | ヌクレオシド環状ケイ素誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067492A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420117A (en) * | 1988-07-11 | 1995-05-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted uridine derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58144400A (ja) * | 1982-02-18 | 1983-08-27 | Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | ２′−ｏ−メチルウリジン誘導体の製造法 |
-
1983
- 1983-09-22 JP JP17568283A patent/JPS6067492A/ja active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58144400A (ja) * | 1982-02-18 | 1983-08-27 | Yuki Gosei Yakuhin Kogyo Kk | ２′−ｏ−メチルウリジン誘導体の製造法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5420117A (en) * | 1988-07-11 | 1995-05-30 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-substituted uridine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6230998B2 (ja) | 1987-07-06 |
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