JPS6078982A - ナフタレニルイミダゾピリジンおよびその誘導体ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 強心性配糖体および交感神経刺激性アミンはうつ血性の
心不全の治療に用いる主な変力作用物−である。強心性
配糖体（特にジギタリス）は最も頻繁に処方される薬剤
の１つであるが、治療指数が低くなりがちで、突発的吸
収が起りがちであり、生命を脅かす不整脈および有害な
薬物相互作用と関係する。また、これらの薬剤に反応し
ないか治療不応性となる患者も多い。ドーパミンおよび
。

エピネフリンなどの交感神経刺激性アミンは正の変時性
作用−不整誘起性および経口時無効により有用性が制限
されてきた。

最近になり一新しい変力作用物質群が発見された。その
中で−ある種の２−フェニルイミダゾ〔４，５−ｂｌピ
リジン（アメリカ合衆国特許隊３，９８５．８９１およ
び４，３２７．Ｚｏｏ）は正の変力活性オヨヒ抗凝固活
性を有することが示された。アメリカ合衆国特許Ｎ１４
，２９９，８３４−下イツ刊行物（Ｏｆｆｅｎｌｃｇｕ
ｎｇｓｃｈｒｉｆｔ　）　ＤＥ　３，０４４．４９７お
よびヨーロッパ特許明細書４９，４０７には、同″様に
置換されたプリンおよび６−ヒトロキシーイミダソＣ４
，５−１）ｌピリジン誘導体が記載されている。類似の
イミダゾ（，４，５−ｃ〕ピリジンも変力作用を有する
ことが教示されて〆Ｌ（ヨーロッパ特許明細書７２，９
２６およさ７９，０８３参照）。

本発明は一連のナフタレニルイミダゾ誘導体およびその
製剤を提供する。本化合物は血圧および心拍数に殆んど
影響を与えない経口投与で有効な正の変力作用物質とし
て有用である。本化合物は、血管拡張作用、気管支拡張
作Ｊｌ−Ｊおよび抗Ｕ固作用をも有する。

発明の構成 より詳しくは、本発明は式（１）および（Ｉａ）で表わ
される医薬として有用なイミタゾ化合物ならひにその製
薬上許容される塩を提供する。

〔式中、ｋおよびに２はそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ４ア！ ルキシ、Ｃ，−℃４アルコキシ、′アリルオキシ、プロ
パルギルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ，−Ｃ４アルキ
ル）チオ、（Ｃ，−０４アルキル）スルフィニル、（Ｃ
，−Ｃ４アルキル）＼スルホニル、ヒドロキシ−ハロー
シアノ、ニトロ、アミン、モノもしくはジ（Ｃ，−Ｃ４
アルキル）アミノ、トリフルオロメチルまたはＺ−Ｑ−
Ｍ換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（Ｑは酸素−硫黄−スルフィ
ニル−スルホニルまたは単結合でアリ、ＺはＣＩ　’４
アルキル、フェニルまたはハ’Ｏ−Ｃ，−Ｃ４アルキル
−Ｃ１−０４アルコキシ、ヒドロキシ−ニトロ、アミン
、（ｃ、−ｃ４アルキル）チオ−（Ｃ。

−０４アルキル）スルフィニルもしくは（Ｃ，−、Ｃ４
アルキル）スルホニルで置換されたフェニルである。）
を表わし− ＧおよびＤは共にＮを表わすかまたはＧはＮてＤはＣＨ
を表わす。〕 式（Ｉ）および（Ｉａ）は互変異性構造と認められ〜イ
ミダゾ窒素原子の一方に水素原子を有するイミダゾ化合
物（例えは式（■））には他方のイミダゾ窒素原子に水
素原子を有する対応する互変異性型（例えば式（Ｉａ）
　’）が存在する。Ｎ−非置換化合物として各々の互変
異性型は互いに平衡状態で存在し−どちらか一方だけを
製造したり単離したりすることはてきない。本明細書で
は、両方の型を共に包含している。従って、ＧがＮでＤ
がＣ１ｌである式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は２−
（２−ナフタレニル）　−１８（または３１１）−イミ
ダゾ〔４゜５−Ｃ〕ピリジンであり、Ｇおよび冒）が共
にＮである化合物は８−（２−ナフタレニル）　−７１
１（または９■］）−プリンである。簡略化するために
、上記化合物は式（Ｉ）および（１ａ）で表わされる化
合物と称するか、水素原子がどちらの窒素原子に付加し
ているかを示さない名称で称する。

好ましい化合物群は式（ｉ）および（１ａ）においてＲ
，およびＲ２がそれぞれ水素、Ｃ，−、Ｃ４アルキル−
−＼、 Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）
チオ、（ｃ、−ｃ４アルキル）スルフィニル、（ｃ、　
−ｃ４アルキル）スルホニルまたはＺＱ　ｕ換Ｃ１−６
４アルコキシである化合物ならひにその製薬」二許容さ
れる塩である。

上述のような特に好ましい化合物は、ｒＣ，−Ｃ４アル
キル」カメチル−［（Ｃ，−Ｃ４アルキル）スルフィニ
ル」カメチルスルフィニル−［（Ｃ，−Ｃ４アルキル）
スルホニル」がメチルスルホニルおよびｒ、ｃ、−Ｃ，
アルコキシ」がメトキシである化介物である。好ましい
Ｚ−Ｑ−置換Ｃ，＝、Ｃ４アルコキシ化合物は、Ｃ，−
Ｃ４アルコキ、シがエトキシまたはｎ−プロポキシ、Ｑ
が酸素、硫黄またはスルフィニルおよびＺがＣｌ−０４
アルキル、フェニルまたはハロ、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシ
もしくはヒドロキシで置換されたフェニルである化合物
である。１′または３′位か水素またはＣ，−Ｃ４アル
コキシ、特にメトキシで置換され、６′位が水素−０１
−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−６４アルキル）スルフィニ
ルまたは（Ｃ，−、Ｃ４アルキル）スルホニルである化
合物は特に好ましい。

ＧがＮでＤがＣＨである化合物−即ち、２−（２−ナフ
タレニル）イミダゾＣ４，５−ｃ：ｌ］ピリジンもまた
好ましい。

以下の定義は、本明細書全般に亘って用いる種々の用語
に当てはまる。

「ハロ」は、フルオロ、クロロ、フロモおよびヨードを
意味する。

「ｃ、−ｃ、４アルキル」は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソフロビル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ルおよび【−ブチルなどの炭素数１〜４の直鎖状および
分枝状脂肪族基を意味する。

１−　Ｃ，−Ｃ４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ
−プロポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、５ｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシなど、の炭素
数１〜４の直鎖状および分枝状脂肪族エーテル基を意味
する。

式（Ｉ）および（Ｉａ）で表わされる本発明の化合物は
当分野で公知の方法で製造してもよい。

好ましい製造法は、式（Ｉｌｌ）で表わされるアミンを
式（ＩＶ）で表わされる化合物と反応させることがら成
る。

〔式中、Ａはアミ八Ｂは−ｃｏｏｉｔを表わし、Ｇ。

Ｄ、Ｒ，およびに２は前記と同意義である。〕本反応は
溶媒非存在下で実施してもよいが、一般には、ベンゼン
、トルエン、キシレン、エチレングリコール−ピリジン
、アセトン、塩化ホスホリル、ポＩＪ　ＩＪン酸などの
適当な非反応性溶媒中で、要すれば、ピリシイまたはト
リエチルアミンなどの塩基の存在下に、また、要すれば
、触媒量の一一トルエンメルホン酸などの酸の存在下に
、さらにまた、要すれば、塩化ホスホリル、五酸化リン
または塩化チオニルなどの脱水剤の存在化に実施スル。

−２０℃〜２５０℃の温度を用い得るが−好ましくは５
０〜２００　’Ｃである。

本化合物を製造する他の類似の方法も知られている。式
ＧＶ）のカルボン酸誘導体は、反応条件を適当に変えて
上記工程に用いてもよい。例えば一式（Ｉ［［）のジア
ミンと縮合させる際に（好ましくは、脱水剤または塩基
の存在下に高温、特に１００〜１５０℃の温度）、ナフ
トエ酸の代わりに式（ＩＶ）のアミド誘導体を用いるこ
ともできる。式（ＩＶ）のＢがシアノの場合は、ジアミ
Ｕン（ＩＩＩ）との反応は通常は触媒量のｐ−）ルエン
スルホン酸などの酸の存在下に１２０〜１８０℃で実施
する。Ｂがチオアミドの誘導体の場合は、シア、ミン（
Ｉｌｌ）との縮合は、エチレングリコールなどの溶媒中
、１００〜１５０℃で実施するのが最も良い。式（１Ｍ
）においてＡがハロゲンの場合は、弐Ｏｖ）に対応する
アミジン誘導体と反応させる。このようにして生成した
中間体は先ず単離するかまたはその容器内で生成して、
次いで高温、好ましくは１００〜２００℃の範囲内で閉
環させればよい。

好ましい上記の図式において、ナフトエ酸（ＩＶ）（Ｂ
が−ｃｏｏｌ−１）が非置換であるかまたは非反応性官
能基（例えば、アルキル、ハロゲンなど）で置換されて
いる場合、ジアミン０ＩＩ）　（Ａがアミノ）と共にポ
リリン酸（Ｐ　ｌ）　Ａ　）中で加熱するのが最も簡便
で好ましい対応するイミダゾピリジンの製造法である。

この方法は、イミダゾ〔４，５二ｂ〕および（４＋　５
’　］ピリジンの製造法′としてＭｉｄｄｌｅｔｏｎ　
ａｎｄ　Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ　、Ｊ　、　鳳１ｃＬ　、
　Ｃｂｅｍ、、１７−１７５７　（１９８０）に記載さ
れている。

式ＱＶ）のナフトエ酸がアルコキシなどの基で置換され
ている場合は、ＰＰＡでの処理は脱アルキル化を招き得
るので、好ましい反応条件は塩化ホスホ′リルまたはキ
シレン中で共沸水除去の下に還流することである。

特にナフトエ酸（ＩＶ）がフェノールまたはアミノ置換
基を有する場合、別途製造法を用いてもよい。

置換ナプチルアルデヒド（式（ＩＶ）、Ｂが一〇ＨＯ）
を硫黄おはびモルホリンで処理して対応する置換−チオ
ナフトエ酸モルホリドを製造し、これを更にヨウ化メチ
ルで処理してヨウ化Ｓ−メチル置換−チオナフトエ酸モ
ルホリド誘導体を得ることができる。この中間体をエチ
レングリコールなどの溶媒中で加熱下に適当なジアミン
（式（ＩＮ）＝Ａがアミノ）と反応させて所望の生成物
（Ｉ）および（Ｉａ）　を得る。

出発物質の２．３−および３．４−ジアミノピリジンな
らびに４，５−ジアミノピリジンは市販されている。式
（ＩＩ）の他の所望のピリジンは市販されているか一入
手可能な出発物質かや常法のニトロ化、還元、アシル化
、加水分解、水素化およびアミノ化の適当な工程で製造
し得る。式（ＩＶ）で表わされる所望のナフトエ酸およ
びその誘導体は、市販されているか、文献公知であるか
または刊行物公知の方法で製造し得る。

また、式（Ｉ）および（Ｉ　ａ　）の化合物のうちのあ
るものは、式（Ｉ）および（Ｉ　ｎ　）の他の化合物を
当分野公知の方法で引き続き誘桿体化して製造するとよ
い。このようにして、式（ｉ）および（１ａ）のメルカ
プト誘導体は対応するスルフィニルおよびスルホニル化
合物に変換し得るし、アミン誘導体はハロ中間体から製
造し得るし、フェノール置換基は選択的にアルキル化し
得るなとの変換がある。

本発明のスルフィニルおよびスルボニル誘導体は一対応
する中間体柵）を（ＩＶ）と反応させることにより直接
製造してもよいし−または式（［）および（Ｉｊ）　の
対応するメルカプト化合物を当分野で公知の方法で酸化
することによって製造してもよい。

アルコール中過酸化水素−塩化メチレン中ｍ−クロロ過
安息香酸などの過酸−同様な酸化剤の１つまたは２つの
均等物を用いて上記の変換を実施するとよい。

本発明化合物の代表的なものは、以下のとおりである。

２−［３−（β−メチルスルフィニルエトキシ）−６−
メドキシー２−ナフタレニル〕イミダゾ［４，５−Ｃ）
ピリジン、 ８−〔１−メトキシ−７−（γ−メチルメルカプトプロ
ポキシ）−２−ナフタレニル〕プリン−２−〔３−メト
キシ−８−（β−エチルスルフィニルエトキシ）−２−
ナフタレニル〕イミダゾ〔４，５’−Ｃ’）ｌピリジン
、 ８−１：３〜（γ−メチルスルフィニルプロポキシ）−
２−ナフタレニル〕プリン、 ２−Ｃ１−（β−メチルスルフィニルエトキシ）−２−
ナフタレニル〕イミダゾＣ４，５−Ｃ）ピリジン、 １゜ ２−（３−メトキシ−５−メチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）イーミダゾ［４，５−Ｃ：３ピリジン、 ２−〔１−（β−エチルスルフイニルエ１＃ｒシ）−８
−メトキシ−２−ナフタレニル〕イミダゾ［：４．５−
ｃ］ピリジン、 ８−（１−メトキシ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレニ
ル）プリン、 ２−（１，８−ジメトキシ−２−ナフタレニル）イミダ
ゾＣ４，５−Ｃ’：Ｊピリジン、８−（３，５−ジメト
キシ−２−ナフタレニル）プリン− ８−１１：１−（β−メチルスルフィニルエトキン）−
７−メチル−２−ナフタレニル〕プリン、２−〔１−メ
トキシ−５−（β−メチルメルカプトエトキシ）−２−
ナフクレニル〕イミダゾ〔４，５−Ｃ）ピリジン、 ２−（１−フルオロ−５−メチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）イミダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ８−（１，５−ジメトキシ−２−ナフタレニル）プリン
、 ８−（３−エトキシ−８−プロピルスルフィニル−２−
ナフタレニル）プリン。

８−Ｃ３−（β−メトキシエトキシ）−７−メドキシー
２−ナフタレニル〕プリン。

２−（１−エトキシ−７−エチルスルホニル−２−ナフ
タレニル）イミダゾ［４，５−Ｃ’３ピリジン、 ８−（２−ナフタレニル）プリン、 ２−（４−β−フェニルスルフィニルエトキシ−６−メ
トキシ−２−ナフタレニル）イミダゾ〔４，５−ＣＩｌ
ピリジン ２−（１−メチルメルカプト−２−ナフタレニル）イミ
ダゾ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、２−１ｍ１．６−ビス（
メチルメルカプト）−２−ナフタレニル〕イミダゾ〔４
，５−Ｃ〕ピリジン、８−（３，６−ジェトキシ−２−
ナフタレニル）プリン、 ２−（１−メトキシ−５−プロピルスルホニル−２−ナ
フタレニル）イミダゾ［４，５−（〕ピリジン、 ２−（６−アミノ−２−ナフタレニル）イミダゾ［４，
５−Ｃ〕ピリジン、 ２−（３−メトキシ−６−ブロパルギルオキシ＝２−ナ
フタレニル）イミダゾＣ４，５−ｃ：］ピリジン、 ８−（３−エト＊’１−７−ニチルスルフイニルー２−
ナフタレニル）プリン、 ８−（３−エトキシ−８−ブチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）プリン、 ２−（４−メトキシ−８−メチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）イミダゾＣ４，５−ｃ”ＪＪピリジン、 ２−（１，６−ジクロロ−２−ナフタレニル）イミダゾ
［４，５−ｃｌピリジン、 ８−　（４−エトキシ−８−ブチルスルホニル−２−ナ
フタレニル）プリン、 ２−（１−フルオロ−６−メドキシー２−ナフタレニル
）イミダゾ［：４，５−Ｃ：］ピリジン、２−（６−メ
チルメルカプト−２−ナフタレニル）イミダゾ［：４，
５−Ｃ：］ピリジン８−〔４−メトキシ−７−（β−エ
チルメルカプトエトキシ）−２−ナフタレニル〕プリン
−２−Ｃ４，５−ジメトキシ−２−ナフタレニル）イミ
ダゾＣ４，５−ｃ：］ピリジン、 ８−（８−メトキシ−２−ナフタレニル）プリン、 ８−（１−フルオロ−７−メチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）プリン、 ２−（３−ブチル−７−メドキシー２−ナフタレニル）
イミダゾ［４，５−ｃ、］ピリジン、２−（３−クロロ
−２−ナフタレニル）イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン
− ８−（１−メトキシ−５−ブチルメルカプト−２−ナフ
タレニル）プリン、 ２−（３−フルオロ−６−メチルメルカプト−２−ナフ
タレニル）イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン、 ２−（６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）イミダゾ［
４’、５−ｃ）ピリジン、 ８−（６−メドキシー２−ナフタレニル）プリン、 ２−（４−メトキシ−２−ナフタレニル）イミダゾ［４
，５−”ｃ）ピリジン、 ８−Ｃ１−メトキシ−６−（β−メチルスルフィニルエ
トキシ）−２−ナフタレニル〕プリン−２−１１１−７
−（３，４−ジクロロフェノキシ）／ プロポキシ−２−ナフタレ三ル〕イミダゾ〔４，５−ｃ
〕ピリジン、 ２−（４−メトキシ−６−ヒドロ；１−シー２−ナフタ
レニル）イミダゾＣ４，５−Ｃｌピリジン、８−（１−
ヒドロキシ−６−メドキシー２−ナフタレニル）プリン
、 ８−（４−エトキシ−７−ブロビルメルカプトー２−ナ
フタレニル）プリン、 ２−（４−フルオロ−６−メチルスルボニル−２−ナフ
タレニル）イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン、 ８−［４−（γ−エチルスルフィニルプロホキシ）−６
−メドキシー２−ナフタレニル〕プリン、８−［１−（
β−メチルスルフィニルエｌ−キシ）−５−メチルスル
フィニル−２−ナフタレニル〕プリン、 ２−（１−メトキシ−６−ブロビルスルフイニルー２−
ナフタレニル）イミダゾ［４，５−Ｃ）ピリジン− ２−〔１−（β−メチルメルカプトエトキシ〕−８−メ
トキシ−２−ナフタレニル〕イミダゾ〔４，５−Ｃｌピ
リジン、 ８−（４，６−シメトキシー２−ナフタレニル）プリン
− ２−（１−メトキシ−６−エトキシー２−ナフタレニル
）イミダゾＣ４，５−Ｃ’：］ピリジン、８−（１−メ
トキシ−２−ナフタレニル）プリン、 ２−（１−ニトロ−６−ヒドロキシ−２−ナフタレニル
）イミダゾ（：４．５−Ｃ）ピリジン、８−（６−ジア
ツー２−ナフタレニル）プリン、２−（７−イソプロビ
ル−２−ナフタレニル）イミダゾ［４，５−Ｃ，：］］
ピリジンー８−４．７−シメトキシー２−ナフタレニル
）プリン、 ２−（１，６−シヒドロキシー２−ナフタレニル）イミ
ダゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン、 ２−（１−メ）−１−シー６−メチルスルポニルー２−
ナフタレニル）イミダゾ［４，５−ｃ〕ピリジン、 ８−〔１−メトキシ−５−（ｒ−エチルスルフィニルプ
ロホキシ）−２−ナフタレニル〕プリン、２−（１−メ
トキシ−６−クロロ−２−ナフタレニル）イミダゾＣ４
，５−Ｃ〕ピリジン−２−Ｃ４−（γ−エチルメルカプ
トプロポキシ）−７−メドキシー２−ナフタレニル〕イ
ミタゾＣ４，５−ｃ〕ピリジン− ８−（５−メチルスルホニル−２−ナフタレニル）プリ
ン− ８−（４−プロポキシ−５−メチル−２−ナフタレニル
）プリン、 ２−（１−メトキシ−６−ニチルメルカプト＝２−ナフ
タレニル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、 ２−［４−メトキシ−７−（γ−エチルメルカプトプロ
ポキシ）−２−ナフタレニル〕イミダゾ［４，ｓ−ｃ〕
ピリジン、 ８−（１：６−ジメチル−２−ナフタレニル）プリン、 ８−（６−メチルスルフィニル−２−ナフタレニル）プ
リン、 ２−［３−（β−メチルスルフィニルエトキシ）−５−
メチルメルカプト−２−ナフタレニル〕イミダゾＣ４，
５−Ｃ〕ピリジン、 ８−（１−メトキシ−６−メチルメルカプト−２−ナフ
タレニル）プリン、 ８−（４，５−ジメトキシ−２−ナフタレニル）プリン
、 ８−（４−メトキシ−７−エチルスルフィニル−２−ナ
フタレニル）プリン、 ２−（４−（β−メチルスルフィニルエトキシ）−２−
ナフタレニル〕イミダゾＣ４，５−Ｃ〕ピリジン− ２−（４−’３−ドー２−ナフタレニル）イミダゾ（４
，５−ｃ）ピリジン、 ２−Ｃ４−メトキシ−５−（β−ブチルスルフィニルエ
トキシ）−２−ナフタレニル」イミダゾＣ４，５−ｃ：
ｌピリジン、 ２−Ｃ１−（β−メトキシエトキシ）−２−ナフタレニ
ル〕イミダゾＣ４，５−Ｃｌピリジン、２−（７−イン
ブロポキシー２−ナフタレニル）イミダゾＣ４，５−ｃ
　〕ピリジン、８−’（３−エトキシ−７−エチルメル
カプト−２−ナフタレニル）プリン、 ８−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−ナフタレニル
）プリン、 ８−（１−メトキシ−５−メチルメルカプト−２−ナフ
タレニル）プリン、 ２−（１−フルオロ−６−メチルメルカフト＝２−ナフ
タレニル）イミダゾ［４，５−Ｃｌピリジン、 ２−（７−メチルスルホニル−２−−）−フタレニル）
イミダゾＣ４，５−Ｃ，：］ピリジン、８−（５−ブト
キシ−２−ナフタレニル）プリン、 ８−（４−メチルスルフィニル−２−ナフタレニル）プ
リン、 ２−（１−メトキシ−６−ベンジルオキシ−２＝ナフタ
レニル）イミダゾ［４，５−Ｃｌピリジン。

本発明の製薬的に許容される酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸−硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸
などの無機酸から誘導される塩ならびに脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸−ヒドロキシ
アルカンおよびアルカンジ酸、芳香族酸−脂肪族および
芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導される塩
が含まれる。従って、このような製薬上許容される塩に
は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫
酸塩、硝酸塩、リン酸塩、−水素リン酸塩−二水素リン
酸塩−メタリン酸塩、ピロリン酸塩〜塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロ
ピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩
−ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、
プロピオール酸塩−シュウ酸塩−マσン酸塩、コ°ハク
酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩−フマル酸塩−マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジ酸塩、ヘ
キシン−１，６−シ酸塩−安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェ
ニル酪酸塩、クエン酸塩−乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩−酒石酸塩、メタンス
ルホン酸塩−プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−
スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などが含
まれる。本発明の好ましい塩は、無機酸−特に塩酸から
導かれる塩である。

本化合物は、薬剤として常用される形態で、経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内−鼻腔内などの種々の
経路により投与され得るが、本化合物は経口投与で有効
な正の変力作用物質、血管拡張物質あるいは気管支拡張
物質である点に特徴がある。これらの医薬組成物は公知
方法により製造され、少なくとも１種の活性化合物を含
む。従って、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）で表
わされる化合物またはその酸付加塩を有効成分とし、製
薬上許容される担体と共に形成される医薬組成物を含む
。

本発明組成物を製造するに際しては、連索有効成分を担
体と混合し、担体で稀釈し、あるいはカプセル、カシエ
イ（ｃａｃｈｅｔ　）、紙、その他の容器である担体に
充填する。担体が稀釈剤であるときは、固形、半固形ま
たは液状の物質であって一有効成分に対して増量剤、賦
形剤または溶媒として作用する。従って、本組成物は、
錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、サシエイ、カシエイ、エ
リキシル、懸濁剤、乳化剤、液剤、シロップ剤−エアロ
ゾル（固形ゾルもしくは溶液ゾル）、軟膏（例えば１０
％（重量）までの活性化合物を含む）、軟質もしくは硬
質カプセル剤、座剤、注射剤、注射用粉剤などの形態を
とり得る。

適切な担体の例としては、ラクトース−デキストロース
、シュクロース、ンルビトール、マンニトール、澱粉、
アラビヤゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラ
ガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロ
ース、ポリビニ−ルビ０１Ｊトン、セルロース、水、シ
ロップ、メチルセルロース、メチル−おヨヒプロピルー
ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステア゛リン酸マグ
ネシウム、鉱浦などがある。本製剤は、さらに滑沢剤、
湿潤剤、乳化なＣ）シは懸濁剤−保存剤−甘味料、香料
などを含んでもよい。本発明組成物は、当分野で知られ
ているように、患者への投与後、有効成分を直ちに放出
しあるいは持続的に放出しあるいは遅延して放出するよ
うに製剤することができる。

本組成物は、投与量単位剤型として製剤するのが好まし
く、１回の投与量は有効成分としておよそ５−５００Ｔ
ｎｌ、より一般的には２５２５−３Ｏ０とする。ここで
゛投与量単位剤型（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅｆｏｒｍ　
）”　とは、ヒトまたは動物に対する１回の投与に適す
るように物理的に分離された剤型を意味し、各剤型単位
は必要な担体と共に、所望の治療効果を発揮させるなめ
に計算された所定量の活性成分を含むものである。

本発明の活性化合物は、広範な投与量にわたって有効で
ある。例えば、１日の投与量は通常およそ０．５ないし
３００　ｙ／〜である。成人の治療では、約１ないし５
０Ｔｎｇ／にンを、１向または数回に分けて投与するの
が好ましい。しかしながら、実際に投与する化合物の量
は、治療すべき疾患、投与される化合物の種類、投与経
路、個々の患者の年令、体重および薬剤への反応、患者
の症状の程度など状況に応じて医師により決定されるも
のであって、上記の投与量の幅は、如何なる意味におい
ても本発明の範囲を限定しようとするものではない。

以下の実施例により本発明の化合物および製剤の製造法
を更に例示する。本実施例は単に例を挙げたに過ぎず、
本発明の範囲を如何なる点でも制限するものではない。

実施例１ ２−（３，５−ジメトキシ−２−ナフタレニル）イミダ
ゾＣ４，５−Ｃ’Ｊピリジン ３．４−ジアミノピリジン４．１７および３．５−ジメ
トキシ−２−ナフトエ酸８．７りを塩化ボスボリル２５
　Ｑ　ｍｅに溶解し、１８時間加熱還流した。これを冷
却して真空蒸発させた。この固形物を２Ｎ塩酸に溶解し
て冷却し、ｐｌ−１８に調整した。得られた固形物を枦
取し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して所望の
標記化合物４．４７を得た。

ｍＰ、、　１７８〜１８０℃。

元素分析　Ｃ１８１］１５Ｎ３０２ 計算値：Ｃ，７０，８１；Ｈ，４，９５；Ｎ、１３．７
６実測値：Ｃ，７１，０７；１１．６．］、５；Ｎ、１
１．１５実施例２〜５ 下記化合物を実施例１の方法に従って−３，４−ジアミ
ノピリジンおよび−、対応するナフトエ酸誘導体から製
造した。塩酸塩をエタノール／塩酸から結晶化して製造
した。収率はモルでの収率（％）で表わす。

４、　２−＜３−メトキシ−２−ナフタレニル）イミダ
ゾ［４，５−Ｃ〕ピリジン　塩酸塩ｍＰ、１９７〜１９
９℃、収率３．５％元素分析　Ｃ１□Ｉ−Ｉ、３Ｎ３０
　、　Ｉ−■ＣＩ計算値：Ｃ，６５，４９；ＩＩ、４．
５３：Ｎ、１３．４８実測値：Ｃ，６２，７５；ＩＩ、
４．８４；Ｎ、１２．８３３．２−（６−メドキシー２
−ナフタレニル）イミダＶ’Ｃ４，ｓ　−ｃ　〕ピリジ
ン・塩ｙ４ｍＰ、２９１〜２９３℃、収率１２．３％元
素分析　Ｃ１□Ｉ−Ｉ、　３Ｎ３０　、　ＨＣ。

計算値：Ｃ，６５，４９；Ｈ，４５３；へ、１３．４８
実測値：Ｃ，６７，２４；ＩＩ、４．７８；Ｎ、１３，
２４４．２−（１−メトキシ−２−ナフタレニル）イミ
ダゾ［４，５−Ｃ：ｌピリジン・塩酸塩ｍＰ、３１０℃
（分解）、収率３２％ ２％元素　Ｃ，Ｈ，３Ｎ３０　、１−ＩＣ。

計算値：Ｃ，６５，４９；ｌ−１，４，５３；Ｎ、１３
．４８実測値：Ｃ，５５，１６；Ｈ，４，５５；Ｎ、１
３，１４５、　２−（３，６−シメトキシー２−ナフタ
レニル）イミダゾ［４，５−、Ｃ〕ピリジン・塩酸塩ｍ
Ｐ、２３４〜２３６℃、収率２７％ ７％元素　Ｃ，８Ｈ，、Ｎ３０□；ｔｌｃｚ計算値：Ｃ
，６３，２５；ＩＩ、４．７２；Ｎ、１２．２９；Ｃｚ
、１０．３７ １実測値：Ｃ，６３，４７；１１．４．４６；Ｎ、１２
．０４；Ｃ１，１０，５７ 実施例６ ８−（２−ナフタレニル）プリン・塩酸塩１ηｐ、２８
０〜２９０°Ｃ１収率４７％ポＩＪ　＋Ｊン酸、（１）
ＰＡ’）を塩化ホスホリルの代りに用いる事以外は実施
例１の方法に従って、２−ナフトエ酸および４．５−ジ
アミノピリミジンから標記化合物を製造した。

元素分析　Ｃ，５Ｈ，ｏＮ４．　ｔｌｃｌ計算値：Ｃ，
６３，７２；ＩＩ、３．９２；Ｎ、１９．８２実測値：
Ｃ，６３，５１；［１，４，１３；Ｎ、１９．５４実施
例７ ２−（２−ナフタレニル）イミダゾＣ４，５−Ｃ〕ピリ
ジン　塩酸塩 塩化ホスホリルの代わりに五酸化ジノ／メタンスルホン
酸（１：１０）混液を用いること以外は実施例１の一般
的方法に従って３，４−ジアミノピリジンおよび２−ナ
フトエ酸を反応させて一常法により塩酸塩を生成して所
望の標記生成物を得た。

ｍＰ、３００〜３０１°Ｃ、モルテノ収率８ｏ％。

元素分析　Ｃ，６Ｉ−Ｊ、、　Ｎ３．　ｌ−１ｃｌ計算
値：Ｃ，６８，２１；Ｈ，４２９；Ｎ、１４９１実測値
：Ｃ，６８，４４；Ｈ，４３５；Ｎ、１４．９１以下の
製剤例では活性化合物として本発明の医薬化合物のいず
れを用いてもよい。

実施例８ 硬質ゼラチンカプセル剤を下記の成分を用いて製造する
。

量（ｍｙ／カプセル） 活性化合物　２５０ 乾燥デンプン　２００ ステアリン酸マグネシウム　１゜ 上記成分を混合し、４６０　ｍｙずつ硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。

実施例９ 下記の成分を用いて錠剤を製造する。

電（＃ｌＩＩ／錠） 活性化合物　２５０ 微結晶セルロース　４００ 焼成二酸化ケイ素　１０ ステアリン酸　５ 上記成分を混和し、重量６６５ｎＩｇの錠剤に打錠する
。

実施例１０ 下記成分を含有するエアロゾル溶液を製造する。

重量％ 活性成分　０．２５ エタノール　２９．７５ プロペラント２２　７０ （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、プロペラント２２の
一部に加えて一３０℃まで冷却し一充填装置に移す。ス
テンレス容器に所望量を入れ、残りのプロペラントで希
釈する。バルブ・ユニットを容器に装置する。

実施例１１ 活性成分を６０■ずつ含有する錠剤を下記のようにして
製造する。

活性成分　６０　ｒｎｇ デンプン　４５＋ｎｙ 微結晶セルロース　３５ｍｙ ポリビニルピロリドン　４　ｍｙ （１０％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム　４．５ｍｇステ
アリン酸マグネシウム　０．５Ｉ＋Ｉｇタルク　１４゜ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツ
シユ・アメリカ局方篩に通して完全に混和し、ポリビニ
ルピロリドン溶液を加えてｌ１ｌｌ１１４メツシユ・ア
メリカ局方篩に通す。こうして製造した顆粒を５０〜６
０℃で乾燥して隘１８メツシュ・アメリカ局方篩に通す
。ここに、予め隘６０メツシュ・アメリカ局方篩に通し
ておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム−ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加えて一混合したの
ち、打錠機で打錠して重量１５０〜の錠剤を得る。

実施例１２ 薬物８０〜ずつを含有するカプセル剤を下記のようにし
て製造する。

活性成分　８０句 デンプン　５９　＋＋＋ｙ 微結晶セルロース　５９　ｍｙ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、−４５メツシユのアメリカ局方篩
に通し、２００　ｍｌずつ硬質ゼラチンカプセルに充填
する。

実施例１３ 活性成分を２２５哩ずつ含有する懸濁剤を下記のように
して製造する。

活性成分　２２５■ 飽和脂肪酸グリセリド　全ｆｆｉを２０００■とする量
活性成分を隘６０メツシュ・アメリカ局方篩に通し一部
め必要最小限の熱で溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリ
ドに懸濁する。これを名目容量２ｆの座剤鋳型に注油し
て冷却した。

実施例１４ 用量５Ｍ！当り薬物５０ηずつを含有する懸濁剤を下記
のようにして製造する。

活性成分　５０　■ カルボキシメチルセルロースナトリウム　５０　■シロ
ップ　１．２５．ｃ 安息香酸溶液　０．１０　Ｗｌｌ 矯味料　適量 着色料　適量 精製水　全量を５ｄとする量 薬物を阻４５メツシュ・アメリカ局方篩に通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して均一なペーストにする。安息香酸溶液、矯味料およ
び着色料を少量の水で希釈して攪拌下にここに加え、所
望量とするに充分な量の水を加える。

発明の効果　一 本発明の化合物詔よびその製薬上許容される塩は正の変
力作用、血管拡張作用および抗凝固作用などの有用な医
薬としての特性を有することが分った。また、本化合物
はホスホジェステラーゼ阻害活性を有し、気管支喘息、
慢性閉塞性肺疾患、乳児無呼吸などの疾病の治療および
予防に有用な化合物であることを示すヘルクスハイメル
測定法において活性である。更にまた、本発明の化合物
のある特定のもの−特に、２−（２−ナックレニル）イ
ミダゾ［４，５−３１ピリジ／類は−トマト、アカザ、
クラブグラスなどの野菜に対する除草剤としての活性を
示した。下記の試験系に従って本発明のある特定の化合
物の薬力学的効果を試験した。

猫単離乳頭筋における正の変力活性 同性の数匹の猫をＭｃｔｏ［ａｎｃ　（１，１−ジフル
オロ−２，２−シ／ｙロロエチルメチルエーテル（１’
　ｉ　ｔ　ｔｍａｎ−Ｍｏｏｒｅ　）で麻酔して、直ち
に心゛臓を取出し、乳頭筋を分離し各々の臓器浴中に吊
り下げた。白金のフックで筋肉の一端を浴の底に据え付
りた電極に固定し、絹糸で腓をＳｔａｔｂａｍの等尺性
変換器につないだ。　浴には下記組成（単位ｍｍｏｌ　
）のタレブス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｃｎｓ
ｅｌｅｉｔ　）溶液（３６℃、９５％酸素１５％二酸化
炭素で通気）を入れた。ＮａＣｌ１　ｌ　８　、　ＫＣ
ｅ４．５　、　ＣａＣｌ２２・５・ＫＨＰＯ１，１１Ｍ
７ＳＯ１２，Ｎａｌ−ＩＣ０３２４４ ２５、グルコース１１゜ 各々の筋肉に基準張力１．５２を負荷した。正方波パル
ス（持続時間５．０ミＩＪ秒、閾値の２０％強）を上記
のフック電極および乳頭筋の最上部付近に付けた第２の
電極を通じて流すと、Ｇｒａｓｓポリグラフ上に１２収
縮／分が記録された。６０分間筋肉を平衡化したのち、
薬物を生理食塩水に最終濃度が１０−５または１０−４
モル濃度になるように加えた。収縮性の増加度を基準値
からの過剰分のペンの振れの大きさく關）として表にし
た。各実験において最大収縮を測定した。試験の結果は
第工表に要約してあり一対照に対する割合（９ｈ）（対
照は１００％）として表わしである。値は２つから８つ
の筋肉から得た平均である。

第　■　表 式（■）（および（Ｉ　ａ　））で表わされる化合物の
猫乳頭収縮に与える影響 ×数値は各濃度での最大反応を対照に対する割合（９Ａ
で表わしたものである（対照は］、　Ｏ０％）。

麻酔した犬での実験 体重７〜１４に９の同性の数匹のモングレル人を用いて
、ベントパルビタールナトリウム（３０ｍｙ／に９、静
脈内投与）で麻酔をかけ、所望に応じて薬を補いながら
麻酔を維持した。陽圧ポンプを用いて気管内チューブを
通して犬に呼吸させて（１８回／分、１回当り２０　ｎ
ｔ　／　Ｋ９　）、加熱用ハットニより体温を３７〜３
８℃に維持した。

大腿動脈圧をヘパリン溶液（１６単位／　、、ｅ　）を
満たしてＳｔａｔｌｘａｍの圧力変換器に連結したポリ
エチレン製カテーテルを通して測定した。右心室に縫合
した張力計のアーチで心臓の収縮性を測定した。張力計
の張力を５０２に調整し、記録計（Ｂｅｃｋｍａｎ　ｄ
ｙｎｏｇｒａｐｂ　）　（７）ゲインを５０ｙでペンの
振れが１０ｍＩＩ＋になるように合わせた。心臓収縮力
はペンの振れ（、、）または張力のグラム数として測定
した。薬物は３０〜４５分間の平衡化期間ののち一巨丸
薬を生理食塩水に混じて（２〜５　ｍｅ　）静脈内投与
した。対照の実験として、５％デキストラン５　Ｑ　ｍ
ｅを急速に静脈内注射するか機械的に大動脈を圧迫する
と、収縮性の測定は前負荷および後負荷の変化と関係が
無いことか分った。心拍数は動脈圧脈搏信号により誘起
されポリグラフ上に表示されるカルジオタコグラフを用
いて得た。

種々の用量での収縮に与えた最大効果を第［表に対照に
対する割合（％）として表わす（対照は１００％）。

第■表 式（Ｉ）（および（Ｉａ）で表わされる化合物の麻酔し
た犬における心室収縮に与える影響×数値は薬物の静脈
内注射に対する最大反応を対照に対する割合（％）とし
で表わしたものである（対照は１００％）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）、・下式（Ｉ）および（ｉａ）で表わされる化合
   物（Ｊｌ、） 〔式中−に１およびＲ２はそれぞれ水素、ｃ、−Ｃ４ア
   ルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、アリルオキシ、プロパ
   ルギルオキシ、ベンジルオキシ、（ＣＩ’４アルキル）
   チオ、（Ｃ３−Ｃ，アルキル）スルフィニル、（Ｃ，−
   Ｃ４アルキル）スルホニル、ヒドロキシ、７１口　ζノ
   ７ノ　ニトロ　了ミノーモノｉ）Ｌ　＜　Ｌｋ　’）　
   （Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミノ、トリフルオロメチルま
   たはＺ−Ｑ−置換ｃ、−ｃ４アルコキシ（Ｑは酸素、硫
   黄、スルフィニル、スルホニルまたは単結合でアリ、Ｚ
   　ハＣ，−Ｃ４アルキル、フェニルまたはへローＣ，−
   Ｃ４アルキルーＣ，−Ｃ４アルコキシ−ヒドロキシ、ニ
   トロ、アミノ、（ｃ、−Ｃ４アルキル）チオ−（ｃ。 −Ｃ４アルキル）スルフィニルもしくは（Ｃ，−Ｃ４フ
   ルキル）スルホニルで置換されたフェニルである。）を
   表わし、 ＧおよびＤは共にＮを表わすかまたはＧはＮでＤはＣｌ
   −１を表わす。〕
2. （２）下記の化合物から選ばれた特許請求の範囲（１）
   記載の化合物。 ２−（６−メドキシー２−ナフタレニル）イミダゾＣ４
   ，５−Ｃ）ピリジンまたはその製薬上許容される塩− ２−（１−メトキシ−２−ナフタレニル）イミダゾＣ４
   ，５−Ｃ）ピリジンまたはその製薬上許容される塩、 ２−（２−ナフタレニル）イミダゾＣ４，５−Ｃ〕ピリ
   ジンまたはその製薬上許容される塩、２−（３：’５−
   ジメトキシー２−ナフタレニル）イミダ、ゾ〔４，５−
   ｃ〕ピリジン、 ２−（３−メトキシ−２−ナフタレニル）イミダゾＣ４
   ，５’＝　Ｃ〕ｌ：’リジア、　：２〜（３，６−シメ
   トキシー２−ナフタレニノ菖イミダゾ［４，５−ｃ）ピ
   リジンおよび　１［３１Ｇに７１工；；；コｉ：：；＋
   ｉ’＋、ＭｊＩ＊。１：囲（１）記載の化合物。　□ （４１ＧおよびＤが共にＮを表わす特許請求の１（５）
   式（Ｉ）および（Ｉｎ）で表わされる化合物★たはその
   製薬上許容される塩を製造するに際しそ、え０ｍ、７表
   ゎさゎ、化合物２式（１ｏ７表ゎあゎ賦（１） 〔式中、ｋおよびに２はそれぞれ水素、Ｃ，−Ｃ４アル
   キシ、　Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、アリルオキシ、プロパ
   ルギルオキシ、ベンジルオキシ、（Ｃ−Ｃアルキル）チ
   オ、（Ｃ，−Ｃ４アルキル）スルフィニル、（ＣＩ−Ｃ
   ４アルキルｈ”Ｘ／レボニル、ヒドロキシ、ハロ、シア
   ノ、ニドｑ１ （Ｃ，−Ｃ４アルキル）アミン、トリフルオロメチルま
   たはＺ−Ｑ−置換Ｃ，−Ｃ４アルコキシ（φは酸素、硫
   黄、スルフィニル−スルボニルまたは単結合でアリーＺ
   ハＣｌ−Ｃ４アルキル、フェニルまたはハローＣ，−Ｃ
   ４アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ−アミ八（Ｃ，−Ｃ４アルキル）チ、ｔ−（Ｃ。 −Ｃ４アルキル）スルフィニルもしく　ハ（Ｃ，−Ｃ４
   フルキル）スルホニルで置換されたフェニルである。）
   を表わし、 ＧおよびＤは共にＮを表わすがまたはＧはＮでＤはＣＨ
   を表わし、 Ａはアミ八１は−ＣＯＯＨを表わす。〕　□（６）特許
   請求の範囲（１）から（４）のいずれか−項に：記載の
   式（Ｉ）および（Ｉａ）で表わされる化合物またはその
   製薬上許容される塩を正の変力作用物質：、血液凝固遅
   延物質、気管支拡張作用物質または面管拡張誘起物質と
   して用いる方法。　′（７）特許請求の範囲（１）から
   （４）のいずれか−項Ｊ記載の式（Ｉ）および（Ｉａ）
   で表わされる化合物またはその製薬上許容される塩を１
   種またはそれ重上の製薬上許容される希釈剤または担体
   と共に６有する製剤。