JPS607969B2 - 利胆剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造式 で表わされる化合物を有効成分とする利胆剤である。

上記式（１）で表わされる化合物はアドキソサィドアグ
リコンと称される。

上記化合物アドキソサィドアグリコンは、オミナエシ料
の植物であるマルバキンレィカ（Ｐａｔｒｉｎｉａｇｉ
ｂかｓａＭａ幻ｍ）、オオキンレイ力（Ｐａｔｒｉｎｉ
ａｔｒｉｌｏｂａｖａｒ．ｔａｋｅｕｃｈｊａ肌○ｈＭ
）およびレンプクソウ料のレソプクソウ（Ａｄｏｘａｍ
ｏｓｃｈａに１１ｉｎａＬ．）などから得られる。

アドキソサイドアグリコンは例えばマルバキンレィカよ
り下記の方法で得ることができる。即ち、マルバキンレ
ィカの根を粉砕し、メタノールで温時抽出し、これを濃
縮して得たエキスを水に溶解した水溶液をｎーブタノー
ルにて抽出する。得られたエキスを活性炭を用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付し、水、メタノールの順で展
開し、メタノール溶出部からメタノールを留去すること
を１回以上行なって約５．４％の収率で粗配糖体部を得
る。さらにこの粗配糖体部をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムに対しメタノ
ールの混合割合を順次増加させたクロロホルム・メタノ
ール混合溶剤で展開し、クロロホルム・メタノール（１
００：１３）の溶出部から溶剤を蟹去して約０．７％の
収率でアドキソサィドを得る。次にこのアドキソサイド
をＢ−グルコシダーゼ（酢酸緩衝液中に溶解）で加水分
解したのち、反応液を酢酸エチルェステルで１回以上抽
出し、酢酸エチルェステル液を合せて減圧濃縮すると、
約４０％の収率で白色固体のアドキソサィドアグリコン
が得られる。この方法によるアドキソサィドアグリコン
の製造の具体例を示すと次の如くである。

マルバキンレィカの根の粉砕物１０．６ｋ９を３０その
メタノールで温時３回抽出し、このメタノール液を合せ
て減圧濃縮し、１．７２ｋ９のエキスを得る。

このエキスを水３夕に熔解し、この溶液を２等分し、そ
れぞれ分液ロード中で３そのｎ−ブタノールで３回ずつ
抽出を行ない、このｎ−ブタノール液を合せてｎ−ブタ
ノールを留去し、約１．２４ｋｇのエキスを得る。この
エキスを活性炭２ｋ９を用いたカラムクロマトグラフイ
ーに付し、水１００そで展開して糖を除いた後、メタノ
ールで展開し、メタノール港出部からメタノールを蟹去
して５７０夕の粗配糖体部を得る。さらに、この粗配糖
体部をシリカゲル５ｋ９を用いたカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムに対しメタノールの混合割合
を順次増加させたクロロホルム・メタノール混合溶剤で
展開して１そづつ分取し、クロロホルム・メタノール（
１００：１３）の熔出部のうち、薄層クロマトグラフィ
ーにより単一成分であることがわかった溶出部から溶剤
を留去して白色固体のアドキソサィド３２夕を得、そし
てまた他の熔出部から溶剤を蟹去してアドキソサィドを
含む粘鋼液を得る。この粘鋼液を再びシリカゲル４ｋ９
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、上記と同様
にクロロホルム・メタノール混合溶剤で展開し、クロロ
ホルム・メタノール（１００：１３）の溶出部から溶剤
を留去して白色固体のアドキソサィド４２夕を得た。次
に、このアドキソサィド４２夕を酢酸緩衝液（ｐＨ＝５
．０）２のこ溶解し、この溶液にＢーグルコシダーゼを
１夕加えて溶解し、３７０で３加持間放置する。

その後、この反応液を分液ロート中で２その酢酸エチル
ェステルで２回抽出を行ない、酢酸エチルェステル液を
合せて溶剤を留去して白色固体のアドキソサィドアグリ
コン１６．５夕を得た。このアドキソサィドアグリコン
の核磁気共鳴スペクトル（６ｉｎＣＤＣｌ３）は３．６
０（が、マルチプレット、Ｈ−１０）、３．８５（細、
シングレット、‐ＣＯＯＣＨ３ ）、４．８８（ＩＨ、
ダブレツト、Ｊ＝７へルツ、Ｈ−１）、？．４８（ＩＨ
、ダブレツト、Ｊ＝２ヘルツ、Ｈ−３）であって、これ
よりアドキソサィドアグリコンが（１）式の構造式をも
つことが認められる。次に、アドキソサィドアグリコン
が利胆作用を有することについての実験例を挙げて説明
する。

ラットをウレタン麻酔（ｉ．５タ′ｋ９、皮下注射）下
で開腹し、総胆管の小腸に近い部位に小穴を開け、そこ
からポリエチレンカニューレを挿入する。このカニュー
レから流出する胆汁を３０分間ずつ２回採取したのち、
アドキソサィドアグリコンの生理食塩水溶液を静脈内お
よび十二指腸内投与し、その後３晩ご間毎に胆汁を採取
し胆汁の量を測定した。その結果は図面に示す如くであ
る。

即ち、第１図は静脈内投与におけるアドキソサィドアグ
リコソの利胆作用の成績を示す図であり、第２図は十二
指腸内投与におけるアドキソサィドアグリコンの利胆作
用の成績を示す図である。図面に示す結果から、アドキ
ソサィドアグリコンは明らかに利胆作用を有することが
認められる。

また実験の結果、この化合物の経口投与における利胆作
用の成績は、十二指腸内投与における利胆作用の成績と
ほぼ同じであることが認められた。次にアドキソサィド
アグリコンの急性毒性について実験例を示して説明する
。

アドキソサイドアグリコンの生理食塩水溶液をマウスに
静脈内および経口的にそれぞれ投与し、７幼時間後の生
死判定によりＬＤ５ｏを算出した。

計算にはアップ・アンド・ダウン（ｕｐ ａｎｄｄｏｗ
ｎ）法〔１９６単王南山堂発行、高木・小津共編「薬物
学実験」第２０４頁〜第２０５頁参照〕を用いた。その
結果は第１表に示す如くである。第１表 第１表に示すＬＤ５。

値と利胆作用発現量とを比較した場合、アドキソサィド
アグリコンの利胆作用の有効量に比べ急り性毒性は弱い
ことが認められる。即ち、アドキソサィドアグリコンは
静脈内投与ではＬＤ斑値の５分の１以下の投与量（２５
雌／ｋｇ）で、経口投与でもＬＤ５。値の５分の１以下
の投与量（１００の９／ｋ９）で利胆作用を発現し、こ
の化合物の利胆作用の有効量とＬＤ５。値との間に差が
あることから上記のことが認められる。つぎに、利胆作
用のデータから考えて、アドキソサィドアグリコンの有
効投与量は、静脈注射では１回量１２．５〜２５の９、
経口投与では１回量５０〜１００の９で症状に合せて１
日３回までの服用が適当と認められる。

アドキソサィドアグリコンは製剤に用いられる適当な溶
剤、担体、増量剤、補助剤などを使用して、製剤製造の
常法にしたがって液剤、注射剤、粉剤、額粒剤、錠剤、
カプセルなどの製剤をつくることができる。次に実施例
を示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は
これにより制限されるものではない。

実施例 １ アドキソサイドアグリコン５０夕を６０００に加溢した
滅菌生理食塩水５のこ熔解し、無菌的にバィアルにアド
キソサィドアグリコンが５０脚含有する様に分配し、密
封して注射剤を製造した。

本注射剤は成人患者１日当り症状に応じて１．２５〜５
机‘静脈内投与する。

実施例 ２ アドキソサイドアグリコン１００夕を紬末とし、これを
乳糖９９夕およびステアリン酸マグネシウム１夕と混合
し、この混合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠して直
径２０側、重量約２．３夕のスラッグ錠を作り、これを
オシレータにて破砕し、整粒し、節別して２０〜５０メ
ッシュの粒子の良好な顎粒剤を得た。

この顎粒剤は症状に合せて１回量１００〜２００の９（
アドキソサィドアグリコンとして５０〜１００の９に相
当）として１日に３回服用する。

実施例 ３ アドキソサイドアグリコン１００夕を紬末とし、これを
微結晶セルロース２０夕、およびステアリン酸マグネシ
ウム５夕と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して径７柳、重量１２５の９の錠剤を製剤した。

本錠剤１錠はアドキソサィドアグリコン１００の９を含
有する。

本錠剤は１回１錠、１日３回服用する。実施例 ４ アドキソサイドアグリコン１００の９を細末とし、Ｎｏ
．３のゼラチンカプセルに充てんしてカプセル剤を得た
。

本カプセル剤は症状に合せて１回１カプセル、１日３回
まで服用する。

【図面の簡単な説明】

第１図は静脈内投与におけるアドキソサィドアグリコン
の利胆作用の成績を示す図であり、第２図は十二指腸内
投与におけるアドキソサイドアグリコンの利胆作用の成
績を示す図である。 第１図 第２図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を有効成分とする利胆剤。