JPS6087283A

JPS6087283A - ピリダジノン誘導体またはその塩類

Info

Publication number: JPS6087283A
Application number: JP19580783A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; 弘巳奥島; Akihiro Narimatsu; 明博成松; Rikizo Furuya; 力三古矢
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1983-10-19
Filing date: 1983-10-19
Publication date: 1985-05-16
Also published as: JPH0480911B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療にオリ用されてい
る。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となった）あるいけその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さ々いといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が４　＜　ｙり・つ効果
の持続性が十分発揮できる化合物の探索を行々い本発明
に到達した。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（１）；（上記式
中で、Ｒは炭素数／〜芯のアルキル基を表わし、Ａは、
／もしくけ、２個の窒素原子を含む！員環またはご員埠
複累環基あるいはキノリル基を表わし１人けその環上に
炭素数／〜ｇのアルキル基、シアン基、水酸基、炭素数
７〜りのアルコキシ基、アミン基、炭素＃！Ｉ／〜りの
アルキルアミノ基および炭素数−〜Ｚのアシルアミノ基
から選ばれる少なくとも７つの置換基を有して藝てもよ
い。ｎは／〜グの整数を表わし、点線は、−重結合また
は二重結合を表わ曵）で示されるピリダジノン誘導体ま
たはその塩類に存する。

以下１本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）において、只の具体例としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−フロビル、ｎ−ブチル
、ｔ−７’チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数／〜ｇ
（好ましくは／〜グ）のアルキル基が挙げられる。

Ａの具体例としては、例えば１．２−ピリジル。

３−ピリジル％　グーピリジル％　３−ジヒドロピ　３
− リジル、−一ピロリル、３−ピロリル、３−ピリダジニ
ル、ダーピリダジニル、２−ピリミジニル、ダービリミ
ジニル、！−ピリジニル、３−ジヒドロピリダジニル、
２−イミダゾリル。

グーイミダゾリル、！−イミダゾリル、４ｔ−キノリル
等が挙けられ、該環上に少なくとも７つのｔ換基を有し
ていてもよい。該置換基としてハ、メチル、エチル、プ
ロピル、フチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数７〜乙
のアルキル基；シアン基；水酸基；メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ等の炭素数／〜りのアルコキシ
み；アミノ基：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アきノ、ブチルアミノ尋の炭素数ｌ−ダのアルキルアき
ノ基；およびアセチルアξノ、プロピオニルアミノ、ブ
チリルアミノ等の炭素数−〜ｙのアシルアミノ基が挙げ
られるが、特に、メチル、エチル等の炭素数７〜夕のア
ルキル基、水酸基、アミン基が好ましい。

一般式（１）で示されるビリダジノン０４体の具体例と
しては１例えば下記のものが挙げられる。

　４− 〇Ｈ３０Ｈ。

０Ｈ８ａｎ。

０Ｈ１ −グ　− ＯＨ。

ＯＨ。

−只　− ０Ｈ。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としてはリン酸、塩酸
、硫酸等の無機酸地およびのシュウ酸、乳酸尋２有機酸塩が羊けられる。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明方法におけるピリダジノン誘導体は、たとえば１
次の様な経路で合成できる。

（Ｉｆ）Ｈ（ＩＶ）（Ｉ）（上記式中で、Ｘは）・ロゲン掠子を表わし、Ａ。

ｎおよびＲは一般式（Ｉ）で定義したとおりである。）化合物（Ｉｆ）と化合物（■）との反応は、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸々どの触媒の存在下、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエンなどの溶奴」たけこれ
らの混合溶媒中で還流しながら行われる。反応時間は０
，６〜１時間で、好−］］− ましくけ、生成する水を共沸によって系外に除去しなが
ら行うのがよい。使用される化合物（１）および（ｍ）
の量は、はぼ等モルであＺ０次に、得られた化合物（Ｉ
Ｖ）を接触水素添加法などによって還元することにより
化合物（Ｖ）が得られる。

接触水素添加は、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中、θ℃〜／θθ℃で、常圧塘たは加圧下、パラ
ジウム−ブラック、パラジウム−炭素々どの触媒の存在
下行われる。反応時間水物（■）と反応させてアシル化
することにより。

目的物であるピリダジノン誘導体（Ｉ）と得るとアミド
、ピリジン、　２，４ｔ、ｔ−コリジンなどの溶媒また
はこれらの混合溶媒中、−コθ〜／！θ℃で行わｈる。

反応時間は、Ｏ０ｔ〜！時間であＴ）シ、酸塩化〃物（Ｖｌ）ま１は酸無水物（■）の使用１
２− 量は、化合物（Ｖ）１モルに対して／〜ｙモルである。

また、得ら−ｈだピリダジノン誘導体（１）をリン酸、
塩酸、硫酸等の無機酸またはシュウ酸。

乳酸等の有機酸と反応させると、薬剤的に許容され得る
塩が得られる。

このようにして得られたピリダジノン誘導体（１）また
はその塩類は、カラムクロマト処理等の通常の方法によ
り１１することができる。

本発明に係る化合物を強心剤とし、て用する場合は、経
口、非経口の適尚な投与方法により投与することができ
る。　′ この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えは散剤、顆粒１錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えは座剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別１体重、感受性差、投与方法。

投与の時期・間隔、病状の程度１体調、医薬製剤の性質
・調剤・種類、有効成分の種類などを考慮して、医師に
より決定される。

例えば１ｇ口投与の場合、／日当ｐ、ｏ、ｉ〜／θ岬／
に４１体重Ｓ度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに
制限されない。

以下、実施例およびｔ溝側によセ本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明は、その要旨を超えない阻ね、以
下の実施例に限定されない。

実施例／（ざ−〔グー（Ｎ　−（４ｔ−ピリジル〕メチルーＮ−
アセチル）アミノフェニル］　−ｙ、ｔ−ジヒドロ−ｊ
（，２Ｈ）−ビリダジノン）の製造（ａ）ｊ−（ｐ−アミノフェニル）−Ｑ、、？−ジヒド
四−３（，２Ｈ）−ピリダジノン／　／、♂ｆ。

イソニコチンアルデヒド１０ｒｄ、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸ｊＯｗｙ、トルエン／６０−およびＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド７０１１１１の混合物を７５００〜７６
０℃で３時間反応させ（反応中、共梯脱水によシ生成す
る水を系外に除去する。）１反応液を冷却後、エチルエ
ーテル３００ｗｔを添加し、析出してｂる結晶をい取し
た。乾燥後、ｔ−（ａ−（４ｔ−ピリジル）メチリデン
アミノフェニル）　−４ｔ、ｔ−ジヒドロ−３（、ｚＨ
）−ピリダジノン２３．−！２を得た。

（ｂ）　（ａ）で得られた化合物２３．２６９をトリエ
チルアミン２−およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
００ｄの溶液に懸濁させ、更に！チパラジウムー辰素Ｊ
、？　ｆを加え、常温にて常圧下接触水添した。理論量
の水素をｇ＆収させた後、触媒を戸去し、Ｐ液を氷水７
θＯゴに注ぎ、析出した結晶を炉取した。乾燥拶の収量
は／　／、Ｑ　？であった。この粗結晶をカラムクロマ
トによ、ｂｈ製して（シリカゲル、溶媒：クロロホルム
−ＴＨＦ）、純品の６−〔クー（４ｔ−ピリジル）メチ
ルアミノフェニル〕−り、！−ジヒドロー、？（，２Ｈ
）−ピリダジノン／、２０．２ｆを得た。

（Ｃ）（ｂ）で得らハた化合物へ／３９，２．り、６−
コリジン、２１ｄおよび無水酢酸θ、ｊＩＩ＋／の混合
物を７３０℃で３時間反応させ１反応液をそのままカラ
ムクロマト処理して（シリカゲル％浴媒：りｐロホルム
−ＴＨＦ）、目的物である乙−［グー（Ｎ−（クーピリ
ジル）メチル−Ｎ−アセチル）アミノフェニル］−４ｔ
、ｊ−ジヒドｏ−ｊ（２Ｈ）−ピリダシ／ン０，４ｔ４
ｔｔヲ得た。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　／　ｔ！ｊ　ｃｒｎ−’実施例λ （６−〔クー（Ｎ−（２−（／−メチル）ピロリル）メ
チル−Ｎ−アセチル）アミノフェニル）　”＊タージヒ
ドローＪ（ｊＨ）−ピリダジノン）の製造（ａ）実施例／の（ａ）と同様の条件で、イソニコチン
アルデヒドの代りに％　／−メチルピロールーコーカル
バルデヒドｊ、２．２９を使用し、６−〔グー（，２−
（ｉ−メチル）ピロリル）メチリデンアミノフェニル）
　−ｙ、ｊ−ジヒドロ−３（コＨ）−ピリダジノン７、
！≦２を得た。

（１））　（ａ）で得られた化合物２Ｆを実施例／の（
＋））と同様の条件で接触水添し、に−（ｇ−（ｓ−（
／−メチル）ピロリル）メチルアミノフェニル〕−り、
！−ジヒドロー３（，２Ｈ）−ピリダジノンにｊ　ｆを
得た。

（Ｑ）（ｋｌ）で得られた化合物へ／４Ｆを、実施例／
の（Ｃ）と同様の条件でアセチル化を行い、目的ジヒド
ロ−、？　（２Ｈ）−ピリダジノンＯ，タダ２を得た。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　／６４１６．　／１７６　ｃｍ−
’実施例３（６−〔グー（Ｎ−（クーキノリル）メチル−Ｎ−アセ
チル）アミノフェニル）　−ａ、ｔ−ジヒドロ−３（、
ｚＨ）−ピリダジノン）の製造（ａ）　実施例／の（＝）と同様の条件で、イソニコチ
ンアルデヒドの代シに、４ｔ−キノリンカルバルデヒド
ｚ、ｉθ２を使用し１ｇ−〔グー（４ｔ−キノリル）メ
チリデンアミノフェニル〕−４ｔ、ｊ−ジヒドロ−３（
コＨ）−ピリダジノン／ダ、６θ２を得た。

（１））　（ａ）で得られた化合物／　３．７　Ｏｆを
、実施例／の（１））と同様の条件で接触水添し、ご−
〔グー（４１−キノリル）メチルアミノフェニル〕−グ
、！−ジヒドロ−３（、ｚＨ）−ピリダジノン／２．９
０２を得た。

（Ｑ）　（ｂ）で得られた化合物／、／　ｊ　ｔを、実
施例／の（Ｃ）と同様・の条件でアセチル化を行い、目
的とする。６−〔グー（Ｎ−（グーキノリル）メチル−
Ｎ−アセチル）アミノフェニルツー４ｔ、！−ジヒドロ
−Ｊ（，２Ｈ）−ピリダジノン０．３９　ｆを得た。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　／　ｔ　ｔ、Ｏｔｍ−’参考例／本発明におけるピリダジノン誘導体の強心剤のしての有
用性を、大摘出乳頭筋交叉〃）ん流標本を用いる方法に
より試験した。

犬摘出乳頭筋交叉かん流標本は遠藤と橋本の方法〔アメ
リカン・ジャーナル・オブ・フイジオロジ−（Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　２／♂巻、／
り！？−／グに３頁、／９２θ年診照〕に従い作成した
。

実施例／〜３で得られた化合物を溶媒に溶解し、これら
を標本に近接動性し、乳頭筋の収縮力に対する作用を記
録した。結果を第１表に示す。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号６６５−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）　下記一般式（■）：バ（上記式中で、Ｒは炭素数／〜ｇのアルキル基を表わし
、　Ａ＃′ｉ、／もしくは一個の窒素原子を含む！員環
または６員環複素環基あるいけキノリル基を表わし、Ａ
はその環上に炭素数／〜ぶのアルキル基、シアノ基、水
酸基。炭素数／〜グのアルコキシ基、アミノ基、炭素数／〜ダ
のアルキルアξ）基および炭素数λ〜ダの７シルアミノ
基から選ばれる少なくとも７つの置換丞を有していても
よい。ｎＦｉ／〜ダの整数を表わし１点線は、−重結合
または二重結合を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類。