JPH0480911B2

JPH0480911B2 -

Info

Publication number: JPH0480911B2
Application number: JP19580783A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; Akihiro Narimatsu; Rikizo Furuya
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1983-10-19
Filing date: 1983-10-19
Publication date: 1992-12-21
Also published as: JPS6087283A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノ
ン誘導体またはその塩類に関する。強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強め
る作用を有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に
利用されている。しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度
に狭く不整脈の原因となつたりあるいはその強心
作用が一過性でかつ経口投与に適さないといつた
不都合を有するものが多い。本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果
の持続性が十分発揮できる化合物の探索を行ない
本発明に到達した。すなわち本発明の要旨は、下記一般式（）：（上記式中で、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基
を表わし、Ａは、ピリジル基、ピロリル基あるい
はキノリル基を表わし、Ａはその環上に炭素数１
〜６のアルキル基、を有していてもよい。ｎは１
〜４の整数を表わし、点線は、一重結合または二
重結合を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に
存する。以下、本発明を詳細に説明する。上記一般式（）において、Ｒの具体例として
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ
ル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ぺンチル、ヘキシ
ル等の炭素数１〜６（好ましくは１〜４）のアル
キル基が挙げられる。Ａの具体例としては、例えば、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジル、３−ジヒドロピリ
ジル、２−ピロリル、３−ピロリル、４−キノリ
ル等が挙げられ、該環上に少なくとも１つの置換
基を有していてもよい。該置換基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる
が、特に、メチル、エチル等の炭素数１〜４のア
ルキル基が好ましい。一般式（）で示されるピリダジノン誘導体の
具体例としては、例えば下記のものが挙げられ
る。また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類
も本発明の範囲に包含される。上記の塩類として
はリン酸、塩酸、硫酸等の無機酸塩およびシユウ
酸、乳酸等の有機酸塩が挙げられる。次に本発明化合物の製造法について説明する。本発明におけるピリダジノン誘導体は、たとえ
ば、次の様な経路で合成できる。（上記式中で、Ｘはハロゲン原子を表わし、
Ａ，ｎおよびＲは一般式（）で定義したとおり
である。）化合物（）と化合物（）との反応は、ｐ−
トルエンスルホン酸などの触媒の存在下、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンな
どの溶媒またはこれらの混合溶媒中で還流しなが
ら行われる。反応時間は0.5〜５時間で、好まし
くは、生成する水を共沸によつて系外に除去しな
がら行うのがよい。使用される化合物（）およ
び（）の量は、ほぼ等モルである。次に、得られた化合物（）を接触水素添加法
などによつて還元することにより化合物（）が
得られる。接触水素添加は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの溶媒中、０℃〜100℃で、常圧または加
圧下、パラジウム−ブラツク、パラジウム−炭素
などの触媒の存在下行われる。反応時間は0.5〜
10時間である。得られた化合物（）を酸塩化物（）または
酸無水物（）と反応させてアシル化することに
より、目的物であるピリダジノン誘導体（）と
得ることができる。該アシル化反応は、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、２，４，６−コリジ
ンなどの溶媒またはこれらの混合溶媒中、−20〜
180℃で行われる。反応時間は、0.5〜５時間であ
り、酸塩化物（）または酸無水物（）の使用
量は、化合物（）１モルに対して１〜４モルで
ある。また、得られたピリダジノン誘導体（）をリ
ン酸、塩酸、硫酸等の無機酸またはシユウ酸、乳
酸等の有機酸と反応させると、薬剤的に許容され
得る塩が得られる。このようにして得られたピリダジノン誘導体
（）またはその塩類は、カラムクロマト処理等
の通常の方法により精製することができる。本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合
は、経口、非経口の適当な投与方法により投与す
ることができる。この場合、提供される形態としては、経口投与
用には例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、
カプセル、液剤等、非経口投与用には例えば座
剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液
等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しうる。製剤化に際しては、この分野における常法によ
ることができる。また、本発明化合物を強心薬として投与する量
は、年令、性別、体重、感受性差、投与方法、投
与の時期・間隔、病状の程度、体調、医薬製剤の
性質・調剤・種類、有効成分の種類などを考慮し
て、医師により決定される。例えば、経口投与の場合、１日当り、0.1〜10
mg／Kg体重程度の投与量が選ばれるが、もちろん
これに制限されない。以下、実施例および参考例により本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超
えない限り、以下の実施例に限定されない。実施例１（６−〔４−（Ｎ−（４−ピリジル）メチル−
Ｎ−アセチル）アミノフエニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン）の製造 (a) ６−（ｐ−アミノフエニル）−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン18.8g、イソニコチ
ンアルデヒド10ml、ｐ−トルエンスルホン酸50
mg、トルエン150mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド70mlの混合物を150°〜160℃で３時
間反応させ（反応中、共沸脱水により生成する
水を系外に除去する。）、反応液を冷却後、エチ
ルエーテル300mlを添加し、析出している結晶
を取した。乾燥後、６−（４−（４−ピリジ
ル）メチリデンアミノフエニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン23.25gを得た。 (b) (a)で得られた化合物23.25gをトリエチルアミ
ン２mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
200mlの溶液に懸濁させ、更に５％パラジウム
−炭素2.9gを加え、常温にて常圧下接触水添し
た。理論量の水素を吸収させた後、触媒を去
し、液を氷水700mlに注ぎ、析出した結晶を
取した。乾燥後の収量は18.4gであつた。こ
の粗結晶をカラムクロマトにより精製して（シ
リカゲル、溶媒：クロロホルム−THF）、純品
の６−〔４−（４−ピリジル）メチルアミノフエ
ニル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジ
ノン12.2gを得た。 (c) (b)で得られた化合物1.13g、２，４，６−コ
リジン２mlおよび無水酢酸0.5mlの混合物を150
℃で３時間反応させ、反応液をそのままカラム
クロマト処理して（シリカゲル、溶媒：クロロ
ホルム−THF），目的物である６−〔４−（Ｎ−
（４−ピリジル）メチル−Ｎ−アセチル）アミ
ノフエニル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン0.44gを得た。 IR（KBr）：1655cm^-1 実施例２（６−〔４−（Ｎ−（２−（１−メチル）ピロリ
ル）メチル−Ｎ−アセチル）アミノフエニル〕
−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン）
の製造 (a) 実施例１の(a)と同様の条件で、イソニコチン
アルデヒドの代りに、１−メチルピロール−２
−カルバルデヒド5.22gを使用し、６−〔４−
（２−（１−メチル）ピロリル）メチリデンアミ
ノフエニル〕−４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピ
リダジノン7.56gを得た。 (b) (a)で得られた化合物7gを実施例１の(b)と同
様の条件で接触水添し、６−〔４−（２−（１−
メチル）ピロリル）メチルアミノフエニル〕−
４，５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン
6.6gを得た。 (c) (b)で得られた化合物1.14gを、実施例１の(c)
と同様の条件でアセチル化を行い、目的とする
６−〔４−（Ｎ−（２−（１−メチル）ピロリル）
メチル−Ｎ−アセチル）アミノフエニル〕−４，
５−ジヒドロ−３（2H）−ピリダジノン0.94gを
得た。 IR（KBr）：1645、1675cm^-1 実施例３（６−〔４−（Ｎ−（４−キノリル）メチル−
Ｎ−アセチル）アミノフエニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン）の製造 (a) 実施例１の(a)と同様の条件で、イソニコチン
アルデヒドの代りに、４−キノリンカルバルデ
ヒド8.10gを使用し、６−〔４−（４−キノリル）
メチリデンアミノフエニル〕−４，５−ジヒド
ロ−３（2H）−ピリダジノン14.60gを得た。 (b) (a)で得られた化合物13.70gを、実施例１の(b)
と同様の条件で接触水添し、６−〔４−（４−キ
ノリル）メチルアミノフエニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン12.90gを得た。 (c) (b)で得られた化合物1.15gを、実施例１の(c)
と同様の条件でアセチル化を行い、目的とす
る、６−〔４−（Ｎ−（４−キノリル）メチル−
Ｎ−アセチル）アミノフエニル〕−４，５−ジ
ヒドロ−３（2H）−ピリダジノン0.39gを得た。 IR（KBr）：1660cm^-1 参考例１本発明におけるピリダジノン誘導体の強心剤の
しての有用性を、犬摘出乳頭筋交叉かん流標本を
用いる方法により試験した。犬摘出乳頭筋交叉かん流標本は遠藤と橋本の方
法〔アメリカン・ジヤーナル・オブ・フイジオロ
ジー（American J.Physiol.）218巻、1459−
1463頁、1970年参照〕に従い作成した。実施例１〜３で得られた化合物を溶媒に溶解
し、これらを標本に近接動注し、乳頭筋の収縮力
に対する作用を記録した。結果を第１表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）：（上記式中で、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基
を表わし、Ａはピリジル基、ピロリル基あるいは
キノリル基を表わし、Ａはその環上に炭素数１〜
６のアルキル基を有していてもよい。ｎは１〜４
の整数を表わし、点線は、一重結合または二重結
合を表わす。）で示されるピリダジノン誘導体またはその種類。