JPS609028B2

JPS609028B2 - Ｓ−ピリジルイソチウロニウム・ｎ・オキサイド・ハロゲン化水素酸塩の製造法

Info

Publication number: JPS609028B2
Application number: JP14063974A
Authority: JP
Inventors: 豪森永; 勇治中沢; 邦夫鈴木
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1974-12-06
Publication date: 1985-03-07
Also published as: JPS5168570A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は改良されたＳーピリジルィソチウロニウムＮー
オキサィド・ハロゲン化水素酸塩の製造法に関するもの
である。

即ちハロゲノピリジン・Ｎ・オキサィドを有機溶媒中で
チオ尿素と反応させるにあたって６０ｑＣを越えない温
度で反応させる事を特徴とするＳ−ピリジルィソチウロ
ニウム・Ｎ●オキサィド・ハロゲン化水素酸塩の製造法
に関するものである。Ｓーピリジル・イソチウロニウム
Ｎーオキサイド・ハロゲン化水素酸塩、例えばＳ−２ー
ピリジルィソチウロニウム・Ｎ・オキサィド・塩酸塩は
、これをアルカリ分解すれば、２ーメルカプト・ピリジ
ン・Ｎ・オキサィド‘こ容易に導く事ができ、防徴性、
殺菌性を有する２−メルカプト・ピリジン・Ｎ・オキサ
ィドおよびその金属塩の合成中間体として有用である。

従来からＳーピリジルィソチゥロニゥム・Ｎ・オキサィ
ド・ハロゲン化水素酸塩の製造についてはいるいる行な
われているが、例えばＪ．ａｍ．ｃｈｅｍ．Ｓ比７２
４３６２（′５０）においては２ーブロムピリジン・Ｎ
・オキサィド・臭化水素酸塩を無水アルコール中チオ尿
素と還流温度で１．０時間反応させて７２％の収率で、
Ｓ−２−ピリジルィソチウロニウムＮーオキサィド臭化
水素酸塩を得ている。

又、Ｊ．ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０２９４１では２
ークロルピリジン・Ｎ・オキサイドをエチルアルコール
中、やはり還流温度でチオ尿素と１．餌時間反応させ６
０％の収率でＳ−２−ピリジルイソチウロニウム・Ｎ・
オキサィド・塩酸塩を得ている。更に薬学雑誌８１６
１４では同じように２−クロル・ピリジン・Ｎ・オキサ
ィドを無水アルコール中還流温度でチオ尿素と１．虫時
間反応させ８１％の収率で目的物を得ている。一方米国
特許第２７４５８２６号明細書では、２−フロムピリジ
ンを４０％過酢酸で反応させて得た反応組液を６０〜６
５℃に冷却し、これにチオ尿素のインプロピルアルコー
ルの懸濁液を加え、還流温度で反応させ７０％の収率で
目的物を得ている。

本発明者等は、これら文献記載の方法によるＳ−２−ピ
リジルイソチウロニウム・Ｎ・オキサイドハロゲン化水
素酸塩の製造について検討した所、充分満足すべき結果
が得られなかった。たとえば、２−クロルピリジン・Ｎ
・オキサィド塩酸塩を無水エチルアルコール中還流温度
でチオ尿素と１．加時間反応させ炉別した所、目的とす
るＳ−２−ピリジルイソチウロニウム・Ｎ・オキサイド
塩酸塩の収率は５８．２％であり、他に多くのタール状
の副生成物を得た。本発明者等は副生物であるタール状
物質の生成をおさえ収率良くＳ−２−ピリジルイソチウ
ロニウム・Ｎ・オキサィド塩酸塩を得ることを目的に種
々検討したところ本反応のタール状副生成物の生成量が
反応温度によって著しく変化する事実を確認した。

即ち精製した２−クロルピリジンＮ。オキサィド塩酸塩
を無水エチルアルコール中、等モルのチオ尿素と室温下
６．０時間反応させて「９２．６％の収率でＳ−２−ピ
リジル‘ィソチウロニウム・Ｎ・オキサィド塩酸塩を得
た。又同じ反応を試薬のエチルアルコールを用いて同じ
条件で反応させた所、目的物の収率は９３．７％であっ
た。又２ークロル・ピリジン・Ｎ・オキサイドをエチル
アルコール中、等モルの濃塩酸を共存せしめ、チオ尿素
と反応させても同様の収率がえられる事が判った。この
反応での反応温度の影響を調べた所、室温で９．餌時間
反応させた所９２．７％、２独特間の反応で９５．５％
の収率でＳ−２−ピＩＪジル・ィソチウロニウム・Ｎ・
オキサィド・塩酸塩を得ることができた。又４０００の
反応温度では９３．２％の収率であり、６０００の温度
ではその収率は激減し５２．５％であった。６０ｑｏに
おける反応母液を減圧下に濃縮すると多量のタール状の
ものを得たがこのものの成分は不明である。

本発明者等は以上の知見から、改良された収率でＳ−ピ
リジルイソチウロニウム・Ｎ・オキサイド、ハロゲン化
水素酸塩を得るための方法を確立し、本発明をなすに至
った。即ち、本発明は、ハロゲノピリジン・Ｎ。

オキサィド若しくはそのハロゲン化水素酸塩を有機溶媒
中でチオ尿素若しくはそのハロゲン化水素酸塩と反応さ
せるか又はハロゲノピリジン。Ｎ・オキサィドを有機溶
媒中ハロゲン化水素酸の存在下でチオ尿素と反応させて
Ｓ−ピリジルィソチウロニウム・Ｎ・オキサィドハロゲ
ン化水素酸塩を得るに際し、６０００を越えない反応温
度で反応させることを特徴とするものである。本発明の
原料であるハロゲノピリジン・Ｎ・オキサィドはピリジ
ン核にハロゲン原子を有するハロゲノピリジン・Ｎ・オ
キサイドであればよく、特に有用性を考えた場合、２−
クロルピリジン、２−フロムピリジンなどが用いられる
。

本発明に用いられる溶媒としては有機溶媒が用いられる
。

有機溶媒の中で、特に好ましいものは、ハロゲノピリジ
ン・Ｎ・オキサイド或はそのハロゲン化水素酸塩および
チオ尿素のどちらをも溶解し「かつ生成したＳ−ピリジ
ルィソチウロニウム−Ｎ・オキサィドハロゲン化水素酸
塩に対する溶解性の少ないものが良い。特にアルコール
類、アミド類が好ましい。それ以外の有機溶媒として「
炭化水素類、ケトン類、ェステル類「エーテル類、カル
ボン酸類、ハロゲン化炭化水素類を用いた場合、原料の
両者を溶解し‘こくいため反応は起るが余り良好な成績
を得る事ができない。これらの溶媒をアルコール類、ア
ミド類と併用した場合は良好な成績をうる事ができる。
アミド類の中ではジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等が両者を良く溶解し良好な溶媒である。

アルコール類としては、メチルアルコール・エチルアル
コール、ｎ−プロピルアルコール、インプロピルアルコ
ール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、
第２級ブチルアルコール等の低級アルコールが好ましい
。

これらのアルコールは文献に云われているように、無水
状態で用いる必要はない。アルコールの使用量は、特に
制限はないが、通常、仕込ハロゲノピリジン・Ｎ・オキ
サイド１モル当り、５００〜２０００Ｍを使用すれば良
好な成績がえられる。ハロゲノピリジン・Ｎ・オキサィ
ドとチオ尿素との比率は、理論量の１：１で充分であり
、過剰のチオ尿素を使用しても特に利点は認められない
。

この反応に塩酸の如き強酸性成分を共存させれば、著し
く反応を促進しうるが、反応系へ塩酸を共存させる方法
としては、原料のハロゲノピリジンＮ−オキサィドの塩
酸塩の形で入れても良いし、チオ尿素の塩酸塩の形で入
れても良い。

もつとも簡単には、必要量の濃塩酸をそのま）反応系に
加えても充分な効果がえられる。またガス状の塩酸を反
応系に吸収させても良い。濃塩酸を直接系に入れる事に
より、水が反応系に入るが本発明の如き温度条件下では
、この程度の水の量は特に悪影響を与えない。

塩酸の使用量はハロゲノピリジン・Ｎ・オキサイドと等
モルで充分である。本発明の重要な要因である反応温度
については、６０００を越えない温度、特に室温から４
０００の範囲が好ましい。

６０ｑｏを越えた場合は、タール状副生成物の量が増大
し目的とするＳーピリジルィソチウロニウムＮ●オキサ
ィドハロゲン化水素酸塩の収率は低下する。

本発明の原料であるハロゲノピリジンＮ・オキサィドは
、充分精製されているものを用いれば理想的であるが、
これをうるためには、ハロゲノピリジンのＮ・オキシ化
工程で得られる反応混合物から煩雑な精製手段によって
しか分離取得されないため、その収率はかなり低くなる
。

このような欠点を除く為には、本発明の方法をハロゲノ
ピリジンのＮ・オキシ化工程と直結する次のような実施
態様を取る事によって改良される。即ち、通常、ハロゲ
ノピリジンのＮ・オキシ化反応は、ハロゲノピリジンを
過酸或は過酸化水素−酢酸（硫酸触媒）、或は過酸化水
素ータングステン酸等の酸化剤による酸化で行なわれる
。

従ってこのような方法で得られる反応混合物は酢酸或は
水の単独或は両方を含有していることになる。ハロゲノ
ピリジン・Ｎ・オキサイドのイソチウロニゥム塩の生成
反応における酢酸の影響は特に認められないが、たゞィ
ソチウロニウム塩の熔解性がアルコール類に比べて若干
大きいのでその分だけＳ−ピリジル・イソチウロニウム
・Ｎ・オキサィド・ハロゲン化水素酸塩の収率は減少す
る。また、水の影響はこれが多量に入った場合、好まし
くない副反応が起る危険性があり、これの混入はできる
だけ少なくする事が好ましい。前記の反応混合物から、
酢酸及び水を除去するためには、反応組液を減圧下で蒸
留する事により解決できる。このようにして得られる充
分精製されていない粗製ハロゲノピリジン・Ｎ・オキサ
ィドに、有機溶剤好ましくはアルコール類を加え、チオ
尿素、濃塩酸を加え、室温下で反応させる事によって充
分満足すべき収率で目的とするＳ−ピリジル・ィソチウ
ロニウム・Ｎ・オキサイド・ハロゲン化水素酸塩をうる
事が出来る。粗製のハロゲノピリジン・Ｎ・オキサィド
を用いた場合、Ｎ−オキシ化工程で完全に消費されなか
ったハロゲノピリジンが原料中に混入してくる危険性が
あるが、このものは、ハロゲノピリジン・Ｎ・オキサィ
ドがィソチウ。

ニウム塩を生成するよりも、よりおそい速度で、ィソチ
ウロニウム塩を形成し、しかもこのＳーピリジルィソチ
ゥロニウム・ハロゲン化水素酸塩の溶解度が、Ｓ−ピリ
ジル・イソチウロニウム・Ｎ・オキサイド・ハロゲン化
水素酸塩の溶解度よりも大きいため、目的とするＳ−ピ
リジル・イソチウロニウム・Ｎ・オキサィド・ハロゲン
化水素酸塩の中に、Ｓーピリジルィソチウロニウム・ハ
ロゲン化水素塩が混入する事はさげられる。このような
方法で反応させた場合、Ｎーオキシ化工程での精製を行
なわないので、精製工程で損失される分だけのハロゲノ
ピリジン・Ｎ・オキサィドが有効にィソチウロニウム塩
に転換するため著しく収率が改善される。

以下本発明の顕著な効果を実施例を用いて示す。

実施例１〜２２−クロルピリジン・Ｎ・オキサイド０．１モルをエチ
ルアルコール５０の‘に溶解し、別にチオ尿素０．１モ
ル、濃塩酸１０叫をエチルアルコール１５０の‘に溶解
し、両者を混合し、次表の温度で礎梓反応を行なう。

約３粉ふ位から、ィソチゥロニゥム塩の析出がはじまる
。このま）所定の時間反応させた後、Ｇ−３ーガラスフ
ィルターで炉過し、エチルアルコールで洗浄後、真空乾
燥した。得られたＳ−２ーピリジル・イソチウロニウム
塩酸塩の収率は次表の通りであった。実施例３２−クロルピリジン・Ｎ・オキサイド０．５モルをイン
プロピルアルコール２５０叫に溶解し、別にチオ尿素０
．５モル、濃塩酸５０羽をインプロピルアルコール７５
０の‘に加え溶解する。

室温で両者を混合、櫨拝すると、ある時間を経て均一溶
液となったあと、ィソチゥロニゥム塩の塩酸塩の析出が
始まった。室温で６時間反応後結晶を炉別し、インプロ
ピルアルコールで洗浄後、真空乾燥したところ弘．５％
の収率でＳ−２−ピリジルイソチウロニウムＮ・オキサ
ィド塩酸塩を得た。実施例４〜５２−クロルピリジル・Ｎ。

オキサィド塩酸塩０．０２モルとチオ尿素０．０２モル
を無水アルコール４０の‘中室温で６時間反応させたと
ころ「９２．６％の収率でＳ−２−ピリジルィソチウロ
ニウム。Ｎ・オキサィド塩酸塩を得た。同じ反応を市販
のエチルアルコールを用いて行った時の収率は９３．７
％であつた。実施例６〜７２−クロルピリジン・Ｎ・オキサイド０．１モルとチオ
尿素０．１モルを市販ナタノール２００の‘に加え、濃
塩酸１０の上を加え室温で１日間反応したあと炉別し、
洗浄乾燥した所Ｓ−２−ピリジルィソチゥロニゥム。

Ｎ・オキサィド塩酸塩を８８．４％の収率で得た。同じ
反応を更に１３Ｍの永酢酸を加えて行った所、目的物の
収率は８７．４％であった。

比較例２２−クロルピリジン・Ｎ・オキサイド塩酸塩０．０２モ
ル、チオ尿素０．０２モルを４０の‘の無水エチルアル
コール中、還流温度で１時間反応させた所、Ｓ一２ピリ
ジル・イソチウロニウム・Ｎ・オキサィド塩酸塩の収率
は５６．２％であった。

実施例８２−クロルピリジン０．５モルとピロリン酸ナトリウム
０．３０稗を１〆セパラプルフラスコ中に仕込み７００
０に加熱する。

これに４１％の過酢酸、４％週酸化水素を含む酢酸溶液
を過酢酸換算量で１．２７モル分、２時間を要して滴下
する。この間反応温度を７０〜８０００の間に保持する
。更に４時間同じ温度で反応させたあと、反応液を半分
に分け一方はそのまま減圧下に約１／乳量‘こなるまで
濃縮した。得られた濃縮液にインプロピルアルコール５
００の上を加え、チオ尿素０．３０モルを加え、２岬時
間、室温で瀦伴反応させたあと析出した結晶を炉列した
。インプロピルアルコールで洗浄後乾燥し、４４．７夕
の２−Ｓ−ピリジルイソチウロニウム・Ｎ・オキサィド
塩酸塩を得た。このものの融点は１５７ｏ０を示した。
得率は仕込み２−クロルピリジンに対して８６．９％で
あった。残りの半量をやはり減圧下に濃縮し、得られた
髭出液を２０％水酸化ナトリウムでｐＨ１Ｏに調整し、
水共沸蒸留して、未反応２−クロルピリジンを消去する
。

こ）で得られた磯内液をクロロホルムで抽出し、得られ
たクロロホルム液を濃縮し、２−クロルピリジン。

Ｎ・オキサィド２５．９被ｒを得た。これは仕込み２−
クロルピリジンに対して８０％の収率に相当する。実施
例９〜１５三角フラスコに２−クロルピリジンＮ−オキサィド塩酸
塩０．０２５モルとチオ尿素０．０２５モルを仕込みこ
れを下表の如き溶媒５０私を加え、室温で１日間反応し
た。

反応後ガラスフィルターで炉過し「得られた結晶を充分
な量のエチルアルコールで洗浄し「未反応原料を除去し
、乾燥後計量する（実施例９および比較例３〜８）。又
比較例３〜８と同じ反応で溶媒にエチルアルコール１５
０Ｍを併用した場合は著しく収率は向上した。実施例
１０〜１５

Claims

【特許請求の範囲】

１ハロゲノピリジン・Ｎ・オキサイド若しくはそのハ
ロゲン化水素酸塩を有機溶媒中でチオ尿素若しくはその
ハロゲン化水素酸塩と反応させるか又はハロゲノピリジ
ン・Ｎ・オキサイドを有機溶媒中ハロゲン化水素酸の存
在下でチオ尿素と反応させてＳ−ピリジルイソチウロニ
ウム・Ｎ・オキサイド・ハロゲン化水素酸塩を得るに際
し、６０℃を越えない反応温度で反応させることを特徴
とするＳ−ピリジルイソチウロニウム・Ｎ・オキサイド
・ハロゲン化水素酸塩の製造法。