JPH0432061B2 - - Google Patents

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JPH0432061B2
JPH0432061B2 JP58131085A JP13108583A JPH0432061B2 JP H0432061 B2 JPH0432061 B2 JP H0432061B2 JP 58131085 A JP58131085 A JP 58131085A JP 13108583 A JP13108583 A JP 13108583A JP H0432061 B2 JPH0432061 B2 JP H0432061B2
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規アミド誘導体殊に、抗アンドロ
ゲン特性を有する新規アシルアニリドに関する。 抗アンドロゲン作用を有する多くのアシルアニ
リドは公知である。殊に、式： ［式中Ｒは水素である］の化合物はフルタミド
（FLUTAMIDE）として公知であり、抗アンド
ロゲンとしての使用のために開発されている。フ
ルタミドは、生体内で酸化されてＲがヒドロキシ
である相応する化合物になると思われている。 抗アンドロゲン作用を有する他のアシルアニリ
ドは、ヨーロツパ特許第2309号、同第2892号及び
同第40932号明細書及び時開昭52−128329号広報
から公知である。 本発明によれば、式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
ル、ブロム、トリフルオルメチル又は各炭素原子
数４までのアルキル又はアルコキシ基であり、
R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又はブ
ロムであり、R3は水素であり、R4は水素であり、
R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数４まで
のアルキル又はトリフルオルメチル基であり、
A1は炭素原子数４までのアルキレン基であり、
A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイニル
（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
R7は炭素原子数６までのアルキル又はアルケニ
ル基、２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル
基であるか又はR7は次のもの：弗素、臭素、塩
素、ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４までのア
ルキル、アルコキシ及びアルキルチオより選択し
た置換分１個又は２個を有していてよいフエニル
基であるか又はR7は臭素又は塩素で置換されて
いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
ゾリル又はベンゾチアゾリル基を表わす］のアシ
ルアニリドが得られる。 本発明のアシルアリニド誘導体は、１個の不斉
炭素原子、即ち、置換分R5及びR6を有する炭素
原子を有し、従つて、ラセミ形及び光学活性形で
存在しうる。本発明には、アシルアニリド誘導体
のラセミ形及び抗アンドロゲン作用を有する任意
の光学活性形を包含されることは理解され、ラセ
ミ化合物をいかにしてその光学活性形に分割し、
これら任意の形で抗アンドロゲン作用を有するこ
とをいかにして測定するかは一般に公知の知識で
ある R1がアルキルである場合、又はR7がアルキル
で置換されたフエニル又はヘテロ環式基である場
合のR7中のアルキル置換分の好適なものの例は、
メチル又はエチルである。 R1がアルコキシである場合又はR7がアルコキ
シで置換されたフエニル又はヘテロ環式基である
場合のR7中のアルコキシ置換分の好適な例は、
メトキシ又はエトキシである。 R6の好適な例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、トリフルオルメチル、殊にメチルが有利で
ある。 R7の好適な例は、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アリル、２−
メチルプロペ−２−エニル、２−ヒドロキシエチ
ル、シクロペンチル、チエニル、ピリジル、イミ
ダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、チアジア
ゾリル、ベンゾチアゾリルである。 R1及びR2の例の有利な組合わせは次のとおり
である。
【表】 本発明の有利なアシルアニリドは前記式を有
し、式中のR1はシアノ、ニトロ、トリフルオル
メチル、クロル、メチル又はメトキシであり、
R2はシアノ、ニトロ又はクロルであり、R3及び
R4は共に水素であり、R5はヒドロキシであり、
R6はメチル又はトリフルメチルであり、A1はメ
チレン、エチレン又はエチリデンであり、X1は
硫黄、スルフイニル、スルホニルであり、A2は
直接結合であり、R7は各炭素原子数６までのア
ルキル、アルケニル、２−ヒドロキシエチル又は
シクロペンチル又は非置換の又は１個又は２個の
フルオル、クロル、ブロム、シアノ、ニトロ、メ
トキシ又はメチルチオ置換分を有していてよいフ
エニル又は非置換の又は１個のクロルまたはブロ
ムを有するチエニル又はピリジル、又はメチル置
換分を有するイミダゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル又はピリミジニル、ジヒドロジアゾリル
又はベンゾチアゾリルである。 本発明の詳細なアシルアニリドは、後の例に記
載されている。特に有効な化合物は、３−クロル
−４−シアノ−Ｎ−（３−エチルチオ−２−ヒド
ロイキシ−２−メチルプロピオニル）アニリン、
３−クロル−４−シアノ−Ｎ−（３−エチルスル
ホニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニ
ル）アニリン、４−シアノ−３−トリフルオルメ
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
フエニルスルホニルプロピオニル）アニリン、４
−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３−
エチルスルホニル−２−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオニル）アニリン、４−ニトロ−３−トリ
フルオルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フ
エニルスルホニル−２−メチルプロピオニル）ア
ニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメチル−
Ｎ−（３−エチルスルホニル−２−ヒドロキシ−
２−メチルプロピオニル）アニリン、３−クロル
−４−ニトロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フエ
ニルチオ−２−メチルプロピオニル）アニリン、
４−ニトロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−［２
−ヒドロキシ−２−メチル−３−（チアゾール−
２−イルチオ）プロピオニル］アニリン、４−ニ
トロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−［３−アリ
ルチオ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニ
ル］アニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメ
チル−Ｎ−（３−ｐ−フルオルフエニルチオ−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリ
ン、４−ニトロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−
［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（ピリジ−２
−イルチオ）プロピオニル］アニリン、ニトロ−
３−トルフルオルメチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ
−２−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオ）プロピオニル］
アニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメチル
−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−
メチルチアゾール−２−イルチオ）プロピオニ
ル］アニリン、４−ニトロ−３−トルフルオルメ
チル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
（ピリジ−２−イルスルホニル）プロピオニル］
アニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメチル
−Ｎ−（３−ｐ−フルオルフエニルスルホニル−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニ
リン、４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ
−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（チアゾー
ル−２−イルチオ）プロピオニル］アニリン、４
−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−［２−
ヒドロキシ−２−メチル−３−（ピリジ−２−イ
ルチオ）プロピオニル］アニリン、４−シアノ−
３−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチル−３−メチルチオプロプオニル）ア
ニリン、４−シアノ−３−トルフルオルメチル−
Ｎ−（３−ｐ−フルオルフエニルチオ−２−ヒド
ロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリン及び
４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３
−ｐ−フルオルフエニルスルホニル−２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピオニル）アニリンであ
り、これらのうち最後に記載のものが殊に有利で
ある。 本発明のアシルアニリドは、化学的類縁化合物
の製造に好適であることが公知である任意の化学
的方法で製造できる。 本発明のアシルアニリドを製造するための有利
な１方法は、式 ［式中R1，R2，R3及びR4は前記と同じものを表
わす］のアミンを式： HO2C−CR5R6−A1−X1−A2−R7 ［式中R5，R6，R7，X1，A1及びA2は前記のも
のを表わす］の酸又はこの酸の反応性誘導体と反
応させることよりなる。 酸の好適な反応性誘導体の例は、酸無水物又は
アシルハライド例えばアシルクロリド又は前記酸
の低級アルキルエステル例えばメチル又はエチル
エステルである。反応を、反応成分としてアシル
クロリド（酸を塩化チオニルとから製造）を用い
て、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液中で実施
するのが有利である。 式中のR5がヒドロキシであり、X1が硫黄であ
る本発明のアシルアニリドを製造するための第２
の方法は、式： ［式中R1，R2，R3及びR4は前記のものを表わ
し、Z1は式：
【式】又は−CR6OH −CHR11Z2を表わし、ここでZ2は排除しうる基
であり、R11は−CHR11−が前記の−A1−である
ようなものである］のエポキシド式： R7−A2−SH ［式中R7及びA2は前記のものを表わす］のチオ
ールと反応させることよりなる。 Z2の好適な例は、ハロゲン又はスルホニルオキ
シ基例えばクロル、ブロム、ヨード、メタンスル
ホニルオキシ又は−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基である。前記反応は、不活性希釈剤又は溶剤
例えばテトラヒドロフラン中で、塩基例えば水素
化ナトリウムの存在で実施するのが有利である。 出発物質として使用されているエポキイシド
は、例えば過酸を用いる相応する不飽和アシルア
ニリドのエポキシ化により得ることができる。 式中のR5がヒドロキシである本発明のアシル
アニリドの製造のための第３の有利な方法は、
式： ［式中R1，R2，R3，R4及びR6は前記のものを表
わす］の化合物と式： R7−A2−X1−A1−Ｍ ［式中A1，A2，R7及びX1は前記のものを表わ
し、Ｍは金属例えばリチウムである］の有機金属
化合物とを反応させることによりなる。 最後に記載の反応は、不活性溶剤例えばジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン中で、低温例
えば−60℃〜−100℃の温度で実施するのが有利
である。 式中のR5がヒドロキシである本発明のアシル
アニリドは、式中のR5がアシルオキシである相
応するアシルアニリドの加水分解により製造で
き、R5がヒドロキシでR4が水素である本発明の
アシルアニリドは、前記のようにして製造されう
る相応するオキサゾリジンジオンの加水分解によ
り製造できる。 式中X1がスルフイニル又はスルホニル基であ
る本発明のアシルアニリドは、X1が硫黄である
相応するアシルアニリドを酸化することにより製
造できる。使用される酸化剤及び条件は、スルフ
イニル又はスルホニル化合物のどちらを得るかを
決定する。従つて、実験室温度又はそれより低い
温度でのメタノール中のメタペル沃素酸ナトリウ
ムを用いる酸化により、一般に、チオ化合物を相
応するスルフイニル化合物に変え、実験室温度又
それより高い温度での塩化メチレン中の過酸例え
ばｍ−クロル過安息香酸を用いる酸化により、一
般に、チオ化合物を相応するスルホニル化合物に
変える。 式中のR5がヒドロキシである本発明のアシル
アニリドラセミ体は、ヒドロキシ基R5と光学活
性酸例えば（−）−カンフアン酸とのエステルを
形成し、こうして得たエステルジアステレオイソ
マーを分割結晶により有利にフラツシユ−クロマ
トグラフイーにより分離し、次いで各々別個のエ
ステルを加水分解してアルコールとすることによ
り分割することができる。本発明の光学的活性の
アシルアニリドは、光学活性出発物質を用いる前
記方法任意のものを用いて得ることができる。 前記のように、本発明のアシルアニリドは、連
続４日間経口適用する際の成熟雄ラツテの精嚢重
量を減少する能力により示されるような抗アンド
ロゲン特性を有する。従つて、本発明のアシルア
ニリドは、例えば悪性の又は良性の前立腺疾患又
はアンドロゲンによる疾病例えば人間をも包含す
る温血脊椎動物のざ瘡、粗毛症又は脂漏障害の治
療に使用できる。これは家畜の排卵を改良するた
めにも使用できる。 本発明の有利なアシルアニリドは、公知の化学
的類縁性の抗アンドロゲン剤フルタミド及びヒド
ロキシフタルタミドより10倍以上も有効な抗アン
ドロゲン剤である。ラツテにおける抗アンドロゲ
ン作用を示す本発明のアシルアニリドの適用量
で、毒性症状は示さないことは明白である。 化合物の抗アンドロゲン作用を測定する方法を
次に記載する： 被検化合物を、雄ラツテ（体重170〜190ｇ）５
匹の群の各動物に選択された用量で４日間継続的
に経口投与した。５日目に動物を殺し、精嚢の重
量を測定した。同じ年令及び体重で化合物で処理
しなかつた対照ラツテの精嚢も測定した。対照ラ
ツテの精嚢の平均重量を処理したラツテの精嚢の
平均重量を比較し、次いで対照重量に対する処理
ラツテの抑制率を計算した。試験用量の範囲を選
び、処理ラツテにおける抑制率が対照動物の精嚢
の平均重量の50％（ED50）である用量を計算し
た。試験化合物の選択したもの及び公知化合物フ
ルタミドに関するED50を次表に示す：
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 本発明のアシルアニドは、このアシルアニリド
を薬剤学的に認容性の希釈剤又は担持剤と組合わ
せてなる医薬又は獣医薬組成物の形で温血動物に
適用することができる。 この組成物は、経口適用に好適な形例えば、錠
剤、カプセル、水性又は油性の溶液又は懸濁液又
はエマルジヨンであつてもよい。非経口適用に好
適な無菌溶液又は懸濁液の形で又は局所適用のた
めの擦剤又はローシヨンの形で又は肛門又は膣内
適用のための坐剤の形であつてもよい。 この組成物は付加的に、抗エストロゲン例えば
タモキシフエン（tamoxifen）、アロマターゼ抑
制剤例えばテストラクトン（testlacton）又はア
ミノグルテートアミド（aminoglutethaminde）、
プロゲスチン例えば酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、ゴナドトロピン分泌抑制剤例えばダナゾール
（danazol）、LH−RH−類縁体例えばブセレリン
（buserelin）、細胞毒作用剤例えばサイクロホス
フアマイド（cyclophosphamide）、抗生物質例え
ばペニシリン又はオキシテトラサイクリン及び例
えば殊に局所用の消炎剤、フルオシノロンアセト
ニド（flucoinoloneacetonide）から選択した１
種以上の薬剤を含有していてよい。 ４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−
（３−ｐ−トリフルオルフエニルスルフホニル−
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニ
リンを0.5重量部／水性ポリソルベート80 １重量
部の懸濁液として経口適用した。 ラツテ群に10、50及び250mg／Kg／dayの投与
量で６ヶ月投与した。毒物学的に重要な変化は認
められなかつた。再生及び内分泌組織中の組織学
的変化としてこの化合物の抗アンドロゲン作用が
認められた。この化合物はラツテにおいて、0.5
mg／Kgで抗アンドロゲン作用を有し、経口的に
250mg／Kg／dayの適用量で又は１回用量2000
mg／Kgで毒物学的に重大な変化を生じなかつた。 従つて、ラツテにおけるLD50は2000mg／Kgよ
り大きい。 本発明のアシルアニリドは通例、体重１Kg当り
0.1mg〜125mgの間の適用量で温血動物に適用す
る。 次に実施例につき、本発明を説明するが、本発
明はこれのみに限定されるものではない： 例 １ −15℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド
（40ml）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
フエニルチオプロピオン酸（1.7ｇ）の攪拌溶液
に塩化チオニル（0.6ml）を、この温度を保持す
るような速度で添加し、この混合物をこの温度で
15分間攪拌した。４−シアノ−３−トリフルオル
メチルアニリン（1.5ｇ）を添加し、混合物を−
15℃で30分間、次いで、実験質温度で15時間攪拌
し、次いで水（800ml）中に注いだ。混合物をジ
エチルエーテル（各80ml）で６回抽出し、集めた
抽出物を連続的に、各々50mlの、3N−塩酸水で
２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、飽和重炭
素ナトリウム水で２回及び再び飽和塩化ナトリウ
ム水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発乾涸させた。残分をシリカゲル
カラム（Merck7734）上でのクロマトグラフイ
により、溶離剤として塩化メチレンを用いて精製
した。生成物をトルエンと石油エーテル（沸点60
〜80℃）との５：１（ｖ／ｖ）混合物から結晶さ
せると、４−シアノ−３−トリフルオルメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フエニ
ルチオプロピオニル）アニリンが得られた。融点
81.5〜83℃。 出発物質として用いた２−ヒドロキシ−２−メ
チル−３−フエニルチオプロピオン酸は次のよう
にして得た。 Ａ 法 テトラヒドロフラン（４ml）中の２，３−エポ
キシ−２−メチル−プロピオン酸メチル（4.06
ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（75ml）中の
チオフエノール（7.7ｇ）と水素化ナトリウム
（鉱油中の60％分散液2.9ｇ）の攪拌懸濁液に、窒
素雰囲気下に20分にわたり添加し、混合物を還流
下に22時間加熱した。有機溶剤を減圧下に留去
し、水（50ml）を添加し、混合物をジエチルエー
テル（各25ml）で２回洗浄した。次いでこの水溶
液を濃塩酸水で酸性にし、ジエチルエーテル（各
100ml）で４回抽出した。集めた抽出物を飽和塩
化ナトリウム水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸させ、残分を石
油エーテル（沸点60〜80℃）とトルエンとの５：
１（ｖ／ｖ）混合物から結晶させた。こうして、
２−ヒドロキシ−２−メチル−３−フエニルチオ
プロピオン酸が得られた。融点95.5〜97℃。 例 ２ 出発物質として適当なアニリン及び適当な２−
ヒドロキシ−置換−アルカン酸を用いる点を除
き、例１に記載の方法を繰り返した。こうして、
次表に記載の化合物が得られた。
【表】
【表】 出発物質として用いたすべてのアニリンは、公
知化合物である。２−ヒドロキシ−置換−アルカ
ン酸を、例１の後半に記載の方法（Ａ法）で又は
後記の方法（Ｂ法）により得た。新規かつ融点で
特性化されたこれらの酸を後の表に記載する： Ｂ法 １，１，１−トリフルオル−３−フエニルチオ
プロパン−２−オン（13.1ｇ）を、水（16ml）中
のシアン化カリウム（4.4ｇ）の冷却攪拌溶液に、
混合物の温度を０〜５℃に保持するような速度で
滴加した。水と濃硫酸（17.1ml）との４：１
（ｖ／ｖ）混合物を前記温度を保持するような温
度で添加し、次いで、15時間室温で攪拌し、ジエ
チルエーテル（各25ml）で３回抽出した。集めた
抽出物を水（各25ml）で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾涸させた。 こうして得たシアンヒドリン（3.0ｇ）と濃塩
酸（30ml）との混合物を閉管中、110℃で６時間
加熱し、氷上に注いだ。水性混合物をジエチルエ
ーテル（各25ml）で４回抽出し、集めたエーテル
溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（各40ml）で２
回抽出した。集めた抽出物を塩酸水で酸性にし、
次いでジエチルエーテル（各40ml）で抽出した。
集めた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
蒸発乾涸させ、残分を石油エーテル（沸点60〜80
℃）と共に攪拌した。混合物を濾過すると、固体
残分として、２−ヒドロキシ−３−フエニルチオ
−２−トリフルオルメチルプロピオン酸（融点83
〜84℃）が得られた。
【表】 定のために用いた。
Ｂ法に用いたチオ−アルカノンは、適当なチオ
ールと適当なブロムケトンとの慣用法での反応に
より製造した（例えばZhur.org.Khim.1971年、
７巻、2221頁参照）。 新規のかつ同定されたこれらを次表に記載す
る：
【表】 例 ３ テトラヒドロフラン（５ml）中のエタンチオー
ル（0.45ml）の溶液をテトラヒドロフラン（10
ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の60％分散液
0.28ｇ）の攪拌懸濁液（これは０〜５％に保持し
た）に滴加し、次いで混合物を室温で15分間攪拌
した。テトラヒドロフラン（15ml）中の３，４−
ジクロル−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチル
プロピオニル）アニリン（1.5ｇ）の溶液を滴加
し、混合物を実験室温度で15時間攪拌した。水
（50ml）を添加し、有機相を分離し、水層をジエ
チルエーテル（各25ml）で２回抽出した。集めた
有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧
下に蒸発乾涸させた。残分をシリカゲル
（Merck9385）上で酢酸エチルと石油エーテル
（沸点60〜80℃）との１：１（ｖ／ｖ）混合物を溶
離剤として用いて、高速クロマトグラフイにより
精製した。生成物をトルエンと石油エーテル（沸
点60〜80℃）との５：１（ｖ／ｖ）混合物から結
晶させると、３，４−ジクロル−Ｎ−（３−エチ
ルチオ−２−ヒドロキシ−２メチルプロピオニ
ル）アニリンが得られた。融点81〜83℃。 出発物質として用いた３，４−ジクロル−Ｎ−
（２，３−エポキシ−２−メチル−プロピオニル）
アニリンは次のようにして得た： ジメチルアセタミド（25ml）中の３，４−ジク
ロルアニリン（10ｇ）の溶液を、ジメチルアセタ
ミド（50ml）中の塩化メタクリロイル（10ml）の
攪拌冷却溶液に、混合物の内部温度が０℃を越え
ないような速度で滴加し、次いで混合物を実験室
温度で16時間攪拌し、次いで冷水（１）中に注
いた。混合物をジエチルエーテル（各100ml）で
５回抽出し、集めた抽出物を乾燥させ、蒸発乾涸
させた。残分をトルエンと石油エーテル（沸点60
〜80℃）との１：１（ｖ／ｖ）混合物から−50℃
で結晶させると、３，４−ジクロル−Ｎ−メタク
リロイルアニリンが得られた。融点120〜122℃。 ｍ−クロル安息香酸（3.4ｇ）を１，１，１−
トリクロルエタン（75ml）中の３，４−ジクロル
−Ｎ−メタクリロイルアニリン（2.2ｇ）とメチ
ル−２，６−ジ−ｔ−ブチルフエノール（0.05
ｇ）の沸騰溶液に少量宛添加し、混合物を還流下
に４時間加熱し、引続き、各々25mlの飽和亜硫酸
ナトリウム水溶液で１回、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で２回かつ飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾
涸させた。残分を、酢酸エチルと石油エーテル
（沸点60〜80℃）との１：１（ｖ／ｖ）混合物を溶
離剤として用いてシリカゲル（Merck7734）カ
ラム上でのクロマトグラフイにより精製した。生
成物を石油エーテル（沸点60〜80℃）から結晶さ
せると、３，４−ジクロル−Ｎ−（２，３−エポ
キシ−２−メチルプロピオニル）アニリドが得ら
れた。融点90〜92℃。 例 ４ 適当なチオール及び適当なＮ−（２，３−エポ
キシ−２−メチルプロピオニル）アニリンを出発
物質として用いて、例３に記載の方法を繰り返す
と、次表に記載の化合物が得られた：
【表】
【表】 同様に適当なチオール及び適当なＮ−（２，３
−エポキシ−２−メチルブリチル）アニリンを用
いて、次のものが得られた： ４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−
［（2SR，3RS）−３−ｐ−フルオルフエニルチオ
−２−ヒドロキシ−２−メチルブチリル］アニリ
ン（融点114〜116℃）及び４−ニトロ−３−トリ
フルオルメチル−Ｎ−［（2SR，3RS）−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−３−フエニルチオブチリ
ル］アニリン（融点143〜145℃）。 出発物質として用いられたＮ−（２，３−エポ
キシ−２−メチルプロピオニル又はブチリル）ア
ニリンは、適当なＮ−メタクリロイル又はＮ−メ
チルクロトニルアニリンを例３の後半に記載と同
じ方法で酸化することにより得られた。Ｎ−メタ
クリロイル−４−ニトロ−３−トリフルオルメチ
ルアニリンは、融点102〜104℃を有し、相応する
エポキシ化合物は融点119〜121℃を有し、４−シ
アノ−Ｎ−メタクリロイル−３−トリフルオルメ
チルアニリンは融点137〜139℃を有し、相応する
エポキシ化合物は融点149〜150℃を有し、Ｎ−
（２−メチルクロトノイル）−４−ニトロ−３−ト
リフルオルメチルアニリンは、融点65〜67℃を有
し、相応するエポキシ化合物は融点99〜102℃を
有し、４−シアノ−Ｎ−（２−メチルクロトノイ
ル）−３−トリフルオルメチルアニリンは融点127
〜128℃を有し、相応するエポキシ化合物は融点
100〜103℃を有した（最後の２化合物はシス−ア
ンゲリカ酸に対向するものとしてのトランス−チ
グリン酸から誘導されている）。 例 ５ 水（15ml）中のメタ過沃素酸ナトリウム
（0.407ｇ）の溶液をメタノール（25ml）中の４−
シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３−エ
チルチオ−２−ヒドロキシ−２−トリフルオルメ
チルプロピオニル）アニリン（0.6ｇ）の攪拌溶
液に滴加し、混合物を実験室温度で48時間攪拌
し、次いで濾過した。固体をメタノール（25ml）
で洗浄し、混合物を濾過し、集めた瀘液を減圧下
に蒸発乾涸させた。残分を酢酸エチル（150ml）
中に溶かし、溶液を引続き水（15ml）、飽和亜硫
酸ナトリウム水溶液（25ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、減圧下に蒸発乾涸させた。残分
を、溶離剤としての酢酸エチルと石油エーテル
（沸点60〜80℃）との１：１（ｖ／ｖ）混合物を用
いて、シリカゲル（Merck7734）上のクロマト
グラフイにかけ、溶離液の適当なフラクシヨンの
蒸発により、４−シアノ−トリフルオルメチル−
Ｎ−（３−エチルスルフイニル−２−ヒドロキシ
−２−トリフルオルメチルプロピオニル）アニリ
ンの２種のジアステレオイソマーが得られた。こ
れらは融点141〜143℃（高い極性の異性体）及び
160〜162℃（低い極性の異性体）を有した。 出発物質として適当なチオプロピオニルアニリ
ンを用いて、前記方法を繰り返すと、次表に記載
の化合物が得られた：
【表】 例 ６ 塩化メチレン（80ml）中のｍ−クロル過安息香
酸（0.40ｇ）の溶液を塩化メチレン（100ml）中
の４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシ−３−フエニルチオ−２−トリ
フルオルメチルプロピオニル）アニリン（0.38
ｇ）の攪拌溶液に30分かかつて添加し、次いで反
応混合物を実験室温度で18時間攪拌した。10
（ｗ／ｖ）％亜硫酸ナトリウムゲル溶液（15ml）
を加え、混合物を攪拌し、有機相を分離し、引続
き、10（ｗ／ｖ）％炭酸ナトリウム水溶液（各15
ml）で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液（15ml）
で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、蒸発乾涸させた。残分を酢酸エチルと石油エ
ーテル（沸点60〜80℃）との１：１（ｖ／ｖ）混
合物中に溶かし、溶液を、溶離剤としての酢酸エ
チルと石油エーテル（沸点60〜80℃）との１：１
（ｖ／ｖ）混合物を用いて、シリカゲルカラム
（Merck7734）上のクロマトグラフイにかけた。
こうして４−シアノ−３−トリフルオルメチル−
Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フエニルスルホニル
−２−トリフルオルメチルプロピオニル）アニリ
ン（融点175〜176℃）が得られた。 出発物質として適当なチオプロピオニルアニリ
ンを用いて、前記方法を繰り返すと、次表に記載
の化合物が得られた：
【表】 例 ７ 塩化（−）−カンフアノイル（4.33ｇ）を、ピ
リジン（35ml）中の４−シアノ−３−トリフルオ
ルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フエニル
チオ−２−トリフルオルメチルプロピオニル）ア
ニリン（5.8ｇ）の溶液に５分間にわたり滴加し、
混合物を95℃で150分間加熱し、次いで、蒸発乾
涸させた。トルエン（50ml）を加え、混合物を再
び蒸発乾涸させる。残分を酢酸エチル（200ml）
中に溶かし、溶液を水（30ml）で洗浄し、次い
で、飽和塩化ナトリウム水溶液（各20ml）で２回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下
に蒸発乾涸させた。残分を塩化メチレン（10ml）
中に溶かし、溶液を、溶離剤としての塩化メチレ
ンを用いてシリカゲル（Merck9385）上でのフ
ラツシユ−クロマトグラフイにかけた。こうし
て、４−シアノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−
［２−（−）−カンフアノイルオキシ−３−フエニ
ルチオ−２−トリフルオルメチルプロピオニル］
アニリンの２種のジアステレオイソマーが得ら
れ、低い極性の異性体は融点121〜123℃を有し、
高い極性の異性体は融点140〜143℃を有した。 メタノール（30ml）中の低極性異性体（2.0ｇ）
の溶液と４（ｗ／ｖ）％水酸化ナトリウム水溶液
（3.5ml）との混合物を実験室温度で30分間攪拌
し、次いで、減圧下に蒸発乾涸させた。残分を酢
酸エチル（160ml）中に溶かし、溶液を引続き水
（25ml）、飽和塩化ナトリウム水溶液（25ml）、2N
塩酸水（15ml）、水（25ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（25ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、蒸発乾涸させた。残分を塩化メチ
レン（５ml）中に溶かし、溶離剤としての塩化メ
チレンを用いて、シリカゲル（Merck9385）上
でのフラツシユ−クロマトグラフイにかけた。生
成物を石油エーテル（沸点60〜80℃）から結晶さ
せると、（−）−４−シアノ−３−トルフルオルメ
チル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フエニルチオ
−２−トリフルオルメチルプロピオニル）アニリ
ンが得られた。融点156〜157℃。［α］23 D＝43.8°
（Ｃ、メタノール中１％）。 カンフアノイルエステルの高い極性の異性体を
用いて、先に記載の方法を繰り返し、得られた固
体をトルエンと石油エーテル（沸点60〜80℃）と
の５：１（ｖ／ｖ）混合物から結晶させた。こう
して、（＋）−４−シアノ−３−トリフルオルメチ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フエニルチオ−
２−トリフルオルメチルプロピオニル）アニリン
が得られた。融点159〜160℃、［α］23 D＝＋45.5°
（Ｃ、メタノール１％）。 例 ８ 分割すべき化合物として４−シアノ−３−トリ
フルオルメチル−Ｎ−（３−ｐ−フルオルフエニ
ルチオ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニ
ル）アニリンを用いて、例７に記載の方法を繰り
返した。こうして、融点94〜96℃［α］23 D＝−
3.06°（Ｃ、メタノール中１％）の（−）−異性体
及び融点95〜97℃、［α］23 D＝＋2.42°（Ｃ、メタノ
ール中１％）の（＋）−異性体が得られた。 例 ９ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6モル溶
液4.7ml）をテトラヒドロフラン（20ml）中のメ
チルチオベンゼン（0.82ml）と１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（0.78ｇ）の攪拌
溶液（これは−２℃に保持した）に、アルゴン気
下に添加した。混合物＋２℃まで放置昇温させ、
この温度で２時間攪拌し、−65℃に冷却し、テト
ラヒドロフラン（５ml）中のＮ−（３，４−ジク
ロルフエニル）ピルバミド（0.81ｇ）を溶液を５
分かかつて添加した。混合物を、90分かかつて−
30℃まで昇温させ、2N−塩酸水（25ml）を添加
し、テトラヒトロフランを減圧下に留去し、残分
をジエチルエーテル（各40ml）で３回抽出した。
集めた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、乾燥させ、蒸発乾涸させ、残分を溶離剤とし
ての石油エーテル（沸点60〜80℃）と酢酸エチル
との５：２（ｖ／ｖ）混合物を用いるシリカゲル
カラム（Merck9385）上でのフラツシユ−クロ
マトグラフイにより精製した。生成物を石油エー
テル（沸点60〜80℃）から結晶させると、３，４
−ジクロル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル
−３−フエニルチオプロピオニル）アニリン（融
点85〜86℃）が得られた。 メチルチオベンゼンの代わりに４−ブロム−２
−メチルスルホニルチオフエンを出発物質として
用いて前記方法を繰り返した。こうしてＮ−［３
−（４−ブロムチエン−２−イルスルホニル）−２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル］−３，
４−ジクロルアニリン（融点170〜171℃）が得ら
れた。 例 10（参考例） 次に、ヒトの治療又は予防に使用するための本
発明のアシルアニリド（以後これを化合物Ｘと記
載する）を含有する代表的薬剤適用形を説明す
る： (a) 錠剤 mg／錠 化合物Ｘ 100.0 乳糖（ph.Eur.） 182.75 クロスカルメロース ナトリウム
（croscamellose sodium） 12.0 トウモロコシデンプンペースト（5w／ｖ％ペ
ースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (b) 錠剤 mg／錠 化合物Ｘ 20.0 乳糖（ph.Eur.） 62.75 クロスカルメロース ナトリウム 12.0 トウモロコシデンプンペースト（5w／ｖ％ペ
ースト） 2.25 ステアリン酸マグネシウム 3.0 (c) 錠剤 mg／錠 化合物Ｘ 5.0 乳糖（ph.Eur.） 89.25 クロスカルメロース ナトリウム 4.0 トウモロコシデンプンペースト（5w／ｖ％ペ
ースト） 0.75 ステアリン酸マグネシウム 1.0 (d) カプセル mg／カプセル 化合物Ｘ 20.0 乳糖（ph.Eur.） 78.5 ステアリン酸マグネシウム 1.5 (e) 注射剤 （50mg／ml） 化合物Ｘ 50.w／ｖ％ IM水酸化ナトリウム溶液0.1M塩酸（PH7.6まで
の調節のため） 15.0w／ｖ％ ポリエチレングリコール400 4.5w／ｖ％ 注射用水 全量100％ (f) 注射剤 （10mg／ml） 化合物Ｘ 1.0w／ｖ％ 燐酸ナトリウム（BP） 3.6w／ｖ％ 0.1M水酸化ナトリウム 15.0w／ｖ％ 注射用水 全量100％ (g) 注射剤 （１mg／ml、PH６に緩衝） 化合物Ｘ 0.1w／ｖ％ 燐酸ナトリウム（BP） 2.3w／ｖ％ クエン酸 0.4w／ｖ％ ポリエチレングリコール400 3.5w／ｖ％ 注射用水 全量100％ 注：前記処方物は、薬剤学文献に周知の慣用方法
で得ることができる。錠剤(a)〜(c)は、慣用手段
で腸溶コーテイングされていてよく、例えば、
セルロースアセトフタレートのコーテイングを
提供することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチ基であり、
    R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又はブ
    ロムであり、R3は水素であり、R4は水素であり、
    R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数４まで
    のアルキル又はトリフルオルメチル基であり、
    A1は炭素原子数４までのアルキル基であり、A2
    は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、
    ２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基であ
    るか又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニ
    トロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオから選択した置
    換分１個又は２個を有していてよいフエニル基で
    あるか又はR7はブロム又はクロルで置換されて
    いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
    されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
    アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
    ゾリル又はベンゾチアゾリル基である］のアシル
    アニリド。 ２ 式中のR1はシアノ、ニトロ、トリフルオル
    メチル、クロル、メチル又はメトキシであり、
    R2はシアノ、ニトロ又はクロルであり、R3とR4
    は共に水素であり、R5はヒドロキシであり、R6
    はメチル又はトリフルオルメチルであり、A1は
    メチレン又はエチレンであり、X1は硫黄、スル
    フイニル又はスルホニルであり、A2は直接結合
    であり、R7は各炭素原子数６までのアルキル、
    アルケニル、２−ヒドロキシエチル又はシクロペ
    ンチル又は非置換の又は１個のフルオル、クロ
    ル、シアノ、ニトロ、メトキシ又はメチルチオ置
    換分を有するフエニル基又は非置換の又は１個の
    ブロム置換分を有するチエニル、イミダゾリル、
    チアゾリル、チアジアゾリル又はピリミジニル基
    である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式中のR1はトリフルオルメチルであり、R2
    はシアノ又はニトロであり、R3及びR4は共に水
    素であり、R5はヒドロキシであり、R6はメチル
    であり、A1はメチレンであり、X1は硫黄、スル
    フイニル又はスルホニルであり、A2は直接結合
    であり、R7は炭素原子数３までのアルキル又は
    アリル、フエニル、ｐ−フルオルフエニル、チア
    ゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−
    イル、５−メチル−１，３，４−チアゾール−２
    −イル又は２−ピリジルである、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４ 化合物は３−クロル−４−シアノ−Ｎ−（３
    −エチルチオ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
    ピオニル）アニリン、３−クロル−４−シアノ−
    Ｎ−（３−エチルスルホニル−２−ヒドロキシ−
    ２−メチルプロピオニル）アニリン、４−シアノ
    −３−トリフルオルメチル−Ｎ−（２−ヒドロキ
    シ−２−メチル−３−フエニルスルホニルプロピ
    オニル）アニリン、４−シアノ−３−トリフルオ
    ルメチル−Ｎ−（３−エチルスルホニル−２−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロピオニル）アニリン、
    ４−ニトロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（２
    −ヒドロキシ−３−フエニルスルホニル−２−メ
    チルプロピオニル）アニリン、４−ニトロ−３−
    トリフルオルメチル−Ｎ−（３−エチルスルホニ
    ル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）
    アニリン、３−クロル−４−ニトロ−Ｎ−（２−
    ヒドロキシ−３−フエニルチオ−２−メチルプロ
    ピオニル）アニリン、４−ニトロ−３−トリフル
    オルメチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル
    −３−（チアゾール−２−イルチオ）プロピオニ
    ル］アニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメ
    チル−Ｎ−［３−アリルチオ−２−ヒドロキシ−
    ２−メチルプロピオニル］アニリン、４−ニトロ
    −３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３−ｐ−フル
    オルフエニルチオ−２−ヒドロキシ−２−メチル
    プロピオニル）アニリン、４−ニトロ−３−トリ
    フルオルメチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メ
    チル−３−（ピリジ−２−イルチオ）プロピオニ
    ル］アニリン、４−ニトロ−３−トリフルオルメ
    チル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
    （５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２
    −イルチオ）プロピオニル］アニリン、４−ニト
    ロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−［２−ヒドロ
    キシ−２−メチル−３−（４−メチルチアゾール
    −２−イルチオ）プロピオニル］アニリン、４−
    ニトロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−［２−ヒ
    ドロキシ−２−メチル−３−（ピリジ−２−イル
    スルホニル）プロピオニル］アニリン、４−ニト
    ロ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３−ｐ−フ
    ルオルフエニルスルホニル−２−ヒドロキシ−２
    −メチルプロピオニル）アニリン、４−シアノ−
    ３−トリフルオルメチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ
    −２−メチル−３−（チアゾール−２−イルチオ）
    プロピオニル］アニリン、４−シアノ−３−トリ
    フルオルメチル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−メ
    チル−３−（ピリジ−２−イルチオ）プロピオニ
    ル］アニリン、４−シアノ−３−トリフルオルメ
    チル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−
    メチルチオプロピオニル）アニリン又は４−シア
    ノ−３−トリフルオルメチル−Ｎ−（３−ｐ−フ
    ルオルフエニルチオ−２−ヒドロキシ−２−メチ
    ルプロピオニル）アニリンである、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ 化合物は４−シアノ−３−トリフルオルメチ
    ル−Ｎ−（３−ｐ−トリフルオルフエニルスルホ
    ニル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオニ
    ル）アニリンである、特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ６ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイ
    ニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）で
    あり、R7は炭素原子数６までのアルキル、アル
    ケニル基、２−ヒドロキシエチル又はシクロペン
    チル基であるか又はR7は、フルオル、クロル、
    ブロム、ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４まで
    のアルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選
    択した置換分１個又は２個を有していてよいフエ
    ニル基であるか又はR7はブロム又はクロルで置
    換されていてよいチエニル又はピリジル基、メチ
    ルで置換されていてよいイミダゾリル、チアゾリ
    ル又はチアジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒ
    ドロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基である］
    のアシルアニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである］
    のアミンと式： HO2C−CR5R6−A1−X1−A2−R7 ［式中R5、R6、R7、X1、A1及びA2は前記のも
    のである］の酸又はこの酸の反応性誘導体とを反
    応させることを特徴とするアシルアニリドの製
    法。 ７ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1はスルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル
    基、２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基
    であるか又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、
    ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオから選択した置
    換分１個又は２個を有していてよいフエニル基で
    あるか又はR7はブロム又はクロルで置換されて
    いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
    されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
    アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
    ゾリル又はベンゾチアゾリル基である］のアシル
    アニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである］
    のアミンと式： HO2C−CR5R6−A1−X1′−A2−R7 ［式中R5、R6、R7、A1及びA2は前記のものであ
    り、X1′は硫黄である］の酸又はこの酸の反応性
    誘導体とを反応させ、その後、得られたアシルア
    ニリドを酸化して、式中のX1がスルフイニル又
    はスルホニルであるアシルアニリドを得ることを
    特徴とする、アシルアニリドの製法。 ８ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイ
    ニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）で
    あり、R7は炭素原子数６までのアルキル、アル
    ケニル基、２−ヒドロキシエチル又はシクロペン
    チル基であるか又はR7は、フルオル、クロル、
    ブロム、ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４まで
    のアルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選
    択した置換分１個又は２個を有していてよいフエ
    ニル基であるか又はR7はブロム又はクロルで置
    換されていてよいチエニル又はピリジル基、メチ
    ルで置換されていてよいイミダゾリル、チアゾリ
    ル又はチアジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒ
    ドロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基である］
    のアシルアニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである］
    のアミンと式： HO2C−CR5R6−A1−X1−A2−R7 ［式中R5、R6、R7、X1、A1及びA2は前記のも
    のである］の酸又はこの酸の反応性誘導体とを反
    応させ、その後、ヒドロキシ基R5と光学活性酸
    とのエステルを形成し、こうして得たエステルジ
    アステレオイソマーを分離させ、次いで各々別個
    のエステルを加水分解してアルコールにすること
    によりR5がヒドロキシであるアシルアニリドラ
    セミ体を光学的異性体に分割することを特徴とす
    るアシルアニリドの製法。 ９ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイ
    ニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）で
    あり、R7は炭素原子数６までのアルキル、アル
    ケニル基、２−ヒドロキシエチル又はシクロペン
    チル基であるか又はR7は、フルオル、クロル、
    ブロム、ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４まで
    のアルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選
    択した置換分１個又は２個を有していてよいフエ
    ニル基であるか又はR7はブロム又はクロルで置
    換されていてよいチエニル又はピリジル基、メチ
    ルで置換されていてよいイミダゾリル、チアゾリ
    ル又はチアジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒ
    ドロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基である］
    のアシルアニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものである］
    のアミンと式： HO2C−CR5R6−A1−X1′−A2−R7 ［式中R5、R6、R7、A1及びA2は前記のものであ
    り、X1′は硫黄である］の酸又はこの酸の反応性
    誘導体とを反応させ、その後、得られたアシルア
    ニリドを酸化して、式中のX1がスルフイニル又
    はスルホニルであるアシルアニリドを得、その
    後、ヒドロキシ基R5と光学活性酸とのエステル
    を形成し、こうして得たエステルジアステレオイ
    ソマーを分離させ、次いで各々別個のエステルを
    加水分解してアルコールにすることによりR5が
    ヒドロキシであるアシルアニリドラセミ体を光学
    的異性体に分割することを特徴とする、アシルア
    ニリドの製法。 １０ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄であり、R7
    は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、２
    −ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基である
    か又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニト
    ロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキル、
    アルコキシ及びアルキルチオから選択した置換分
    １個又は２個を有していてよいフエニル基である
    か又はR7はブロム又はクロルで置換されていて
    よいチエニル又はピリジル基、メチルで置換され
    ていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチアジ
    アゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチアゾリ
    ル又はベンゾチアゾリル基である］のアシルアニ
    リドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものであり、
    Z1は式：【式】又は−CR6OH− CHR11Z2であり、R6は前記と同じものであり、
    Z2はクロル、ブロム、ヨード、メタンスルホニル
    オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
    り、R11は−CHR11−が前記の−A1−であるよう
    なものである］のエポキシドを式： R7−A2−SH ［式中R7及びA2は前記と同じものである］のチ
    オールと反応させることを特徴とするアシルアニ
    リドの製法。 １１ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1はスルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、
    ２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基であ
    るか又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニ
    トロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオから選択した置
    換分１個又は２個を有していてよいフエニル基で
    あるか又はR7はブロム又はクロルで置換されて
    いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
    されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
    アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
    ゾリル又はベンゾチアゾリル基である］のアシル
    アニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものであり、
    Z1は式：【式】又は−CR6OH− CHR11Z2であり、R6は前記と同じものであり、
    Z2はクロル、ブロム、ヨード、メタンスルホニル
    オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
    り、R11は−CHR11−が前記の−A1−であるよう
    なものである］のエポキシドを式： R7−A2−SH ［式中R7及びA2は前記と同じものである］のチ
    オールと反応させ、その後、得られたアシルアニ
    リドを酸化して式中のX1がスルフイニル又はス
    ルホニルであるアシルアニリドを得ることを特徴
    とする、アシルアニリドの製法。 １２ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄であり、R7
    は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、２
    −ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基である
    か又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニト
    ロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキル、
    アルコキシ及びアルキルチオから選択した置換分
    １個又は２個を有していてよいフエニル基である
    か又はR7はブロム又はクロルで置換されていて
    よいチエニル又はピリジル基、メチルで置換され
    ていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチアジ
    アゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチアゾリ
    ル又はベンゾチアゾリル基である］のアシルアニ
    リドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものであり、
    Z1は式：【式】又は−CR6OH− CHR11Z2であり、R6は前記と同じものであり、
    Z2はクロル、ブロム、ヨード、メタンスルホニル
    オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
    り、R11は−CHR11−が前記の−A1−であるよう
    なものである］のエポキシドを式： R7−A2−SH ［式中R7及びA2は前記と同じものである］のチ
    オールと反応させ、その後、ヒドロキシ基R5と
    光学活性酸とのエステルを形成し、こうして得た
    エステルジアステレオイソマーを分離させ、次い
    で各々別個のエステルを加水分解してアルコール
    にすることによりR5がヒドロキシであるアシル
    アニリドラセミ体を光学的異性体に分割すること
    を特徴とする、アシルアニリドの製法。 １３ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1はスルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、
    ２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基であ
    るか又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニ
    トロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオから選択した置
    換分１個又は２個を有していてよいフエニル基で
    あるか又はR7はブロム又はクロルで置換されて
    いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
    されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
    アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
    ゾリル又はベンゾチアゾリル基である］のアシル
    アニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3及びR4は前記のものであり、
    Z1は式：【式】又は−CR6OH− CHR11Z2であり、R6は前記と同じものであり、
    Z2はクロル、ブロム、ヨード、メタンスルホニル
    オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基であ
    り、R11は−CHR11−が前記の−A1−であるよう
    なものである］のエポキシドを式： R7−A2−SH ［式中R7及びA2は前記と同じものである］のチ
    オールと反応させ、得られたアシルアニリドを酸
    化して式中のX1がスルフイニル又はスルホニル
    であるアシルアニリドを得、その後、ヒドロキシ
    基R5と光学活性酸とのエステルを形成し、こう
    して得たエステルジアステレオイソマーを分離さ
    せ、次いで各々別個のエステルを加水分解してア
    ルコールにすることによりR5がヒドロキシであ
    るアシルアニリドラセミ体を光学的異性体に分割
    することを特徴とする、アシルアニリドの製法。 １４ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイ
    ニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）で
    あり、R7は炭素原子数６までのアルキル又はア
    ルケニル基であるか又はR7は、フルオル、クロ
    ル、ブロム、ニトロ及びシアノ及び各炭素原子数
    ４までのアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ
    から選択した置換分１個又は２個を有していてよ
    いフエニル基であるか又はR7はブロム又はクロ
    ルで置換されていてよいチエニル又はピリジル
    基、メチルで置換されていてよいイミダゾリル、
    チアゾリル又はチアジアゾリル基又はピリミジニ
    ル、ジヒドロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基
    である］のアシルアニリドを製造するために、
    式： ［式中R1、R2、R3、R4及びR6は前記と同じもの
    である］の化合物を式： R7−A2−X1−A1−Ｍ ［式中A1、A2、R7及びX1は前記と同じものであ
    り、Ｍはリチウムである］の有機金属化合物と反
    応させることを特徴とするアシルアニリドの製
    法。 １５ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1はスルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル、アルケニル、
    ２−ヒドロキシエチル又はシクロペンチル基であ
    るか又はR7は、フルオル、クロル、ブロム、ニ
    トロ、シアノ及び各炭素原子数４までのアルキ
    ル、アルコキシ及びアルキルチオから選択した置
    換分１個又は２個を有していてよいフエニル基で
    あるか又はR7はブロム又はクロルで置換されて
    いてよいチエニル又はピリジル基、メチルで置換
    されていてよいイミダゾリル、チアゾリル又はチ
    アジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒドロチア
    ゾリル又はベンゾチアゾリル基である］のアシル
    アニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3、R4及びR6は前記と同じもの
    である］の化合物を式： R7−A2−X1′−A1−Ｍ ［式中A1、A2、R7は前記と同じものであり、
    X1′は硫黄であり、Ｍはリチウムである］の有機
    金属化合物と反応させ、その後得られたアシルア
    ニリドを酸化するこにより、X1がスルフイニル
    又はスルホニルであるアシルアニリドを得ること
    を特徴とするアシルアニリドの製法。 １６ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1は硫黄、スルフイ
    ニル（−SO−）又はスルホニル（−SO2−）で
    あり、R7は炭素原子数６までのアルキル、アル
    ケニル、２−ヒドロキシメチル又はシクロペンチ
    ル基であるか又はR7は、フルオル、クロル、ブ
    ロム、ニトロ、シアノ及び各炭素原子数４までの
    アルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選択
    した置換分１個又は２個を有していてよいフエニ
    ル基であるか又はR7はブロム又はクロルで置換
    されていてよいチエニル又はピリジル基、メチル
    で置換されていてよいイミダゾリル、チアゾリル
    又はチアジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒド
    ロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基である］の
    アシルアニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3、R4及びR6は前記と同じもの
    である］の化合物を式： R7−A2−X1−A1−Ｍ ［式中A1、A2、X1、R7は前記と同じものであ
    り、Ｍはリチウムである］の有機金属化合物と反
    応させ、その後、ヒドロキシ基R5と光学活性酸
    とのエステルを形成し、こうして得たエステルジ
    アステレオイソマーを分離させ、次いで各々別個
    のエステルを加水分解してアルコールにすること
    によりR5がヒドロキシであるアシルアニリドラ
    セミ体を、光学的活性異性体に分割することを特
    徴とする、アシルアニリドの製法。 １７ 式： ［式中R1は、シアノ、ニトロ、フルオル、クロ
    ル、ブロム、又は各炭素原子数４までのアルキル
    又はアルコキシ又はトリフルオルメチル基であ
    り、R2はシアノ、ニトロ、フルオル、クロル又
    はブロムであり、R3は水素であり、R4は水素で
    あり、R5はヒドロキシであり、R6は炭素原子数
    ４までのアルキル又はトリフルオルメチル基であ
    り、A1は炭素原子数４までのアルキレン基であ
    り、A2は直接結合であり、X1はスルフイニル
    （−SO−）又はスルホニル（−SO2−）であり、
    R7は炭素原子数６までのアルキル又はアルケニ
    ル基であるか又はR7は、フルオル、クロル、ブ
    ロム、ニトロ及びシアノ及び各炭素原子数４まで
    のアルキル、アルコキシ及びアルキルチオから選
    択した置換分１個又は２個を有していてよいフエ
    ニル基であるか又はR7はブロム又はクロルで置
    換されていてよいチエニル又はピリジル基、メチ
    ルで置換されていてよいイミダゾリル、チアゾリ
    ル又はチアジアゾリル基又はピリミジニル、ジヒ
    ドロチアゾリル又はベンゾチアゾリル基である］
    のアシルアニリドを製造するために、式： ［式中R1、R2、R3、R4及びR6は前記と同じもの
    である］の化合物を式： R7−A2−X1′−A1−Ｍ ［式中A1、A2及びR7は前記と同じものであり、
    X1′は硫黄であり、Ｍはリチウムである］の有機
    金属化合物と反応させ、その後、得られたアシル
    アニリドを酸化してX1がスルフイニル又はスル
    ホニルであるアシルアニリドを得、更に、ヒドロ
    キシ基R5と光学活性酸とのエステルを形成し、
    こうして得たエステルジアステレオイソマーを分
    離させ、次いで各々別個のエステルを加水分解し
    てアルコールにすることによりR5がヒドロキシ
    であるアシルアニリドラセミ体を、光学活性異性
    体に分割することを特徴とする、アシルアニリド
    の製法。
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