JPS61100264A - 経皮薬剤アプリケータ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、電気泳動および／または電気浸透による経皮
薬剤供与に関する。すなわち、本発明は、経皮薬剤供与
による治療のための自給式アプリケータに関する、さら
に詳細に述べると、このアプリケータの構造は、皮膚の
伸びや動きを補償する特別の構造的形態を有しており、
アプリケータのゆるみを防ぐとともに、電流密度の変動
が大きい場合にやけどやちくちくする感覚が生じるのを
最小に抑えることができるー、−またー、増幅回路にフ
ィードバックされる信号に従って薬剤投与を調整するた
めに、第３の電極が使用される。

（従来の技術） 電気泳動および／または電気浸透を利用しての経皮的薬
剤供与は、溶液または懸濁液中の薬剤分子に電界を受け
せしめるものである。電気泳動の場合には、イオン分子
の電荷と同じ電荷を持つ電極が、薬剤投与の現場である
皮膚に隣接する溶液上にあると、イオンは反発され、皮
膚を通って血流中に移行する。これに対して、電気浸透
の場合には、水溶液は負電極に引きつけられ、多孔質膜
を通って流れる電流によって、そこを通る流れが生じる
。しかしながら、これらの電気化学的方法は、最終的な
効果は同様であり、同時に機能はすａｔｏｏ、□。２．
、、およヮ、よえ１２．あ。

いは他の経皮的ｉ療においては別個にかつ独立に機能す
る。

これらの技術に関連する種々の問題点は、その装置の使
用範囲を厳しく制限していた。これらの装置についての
記載または開示は、つぎのアメリカ合衆国特許に示され
ている。これらの特許では、使い捨てが可能でかつ／あ
るいはより効率のよい電極の開発に力点が置かれている
。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　２，４９３，１５５　４，１４１，３
５９　４，２５０，８７８３．１８３．１８８　４，１
６８．４５７　４，２７３，１３５３．２８９．８？１
　４，２３９，０５２　４，３８７，７４５３．８７７
．２８８　４，２４３，０５２薬剤供与速度は電流流れ
の関数であり、電流流れを制御することが、正しい供与
薬剤量を得るために重要であることが、特にアメリカ合
衆国特許第３，２８９，８７１号および第４，１４１，
３５９号から明らかである。

薬剤投与時に患者が通常の行動を続行しながら装置を装
用することができるように、自給式の電気治療装置を提
供する試みもある。このタイプの　　　　み装置は、ア
メリカ合衆国特許第３８５，５５８号同第４８８，９０
２号および同第２，７８４，７１５号に開示されている
。

つぎのアメリカ合衆国特許もまた本願に関わりのあるも
のである。

Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　５８８，４７９　　４，２３９，０
４８２．８８７，１１１１２　　４，３２５，３８？３
．５４７．１０？　　　４，４１９．０１９４．００８
，７２ま たとえば、アメリカ合衆国特許第５８８，４９７号は、
身体に電気と薬用植物の両方を同時に与える電気薬用接
物含有パッドを開示している。

アメリカ合衆国特許第２，８８７，１８２号は、電極パ
ッドに接続されたバッテリを有するストー／キングを開
示している。この装置は、下肢の血液循環のイオン化に
使用される。

アメリカ合衆国特許第３，５４７，１０７号は、自給式
の胸部搭載用心悸高進検出器を示しており、挿入自在か
つ交換可能なバッテリが開示されている。

装置は別材のテープで患者に保持される。

アメリカ合衆国特許第４，００８，７２１号は、皮膚を
通して電気信号を伝えるためのテープ電極そのものを開
示している。銀を含む導電層が接着剤層の上に配設され
ている。

アメリカ合衆国特許第４，３２５，３８７号には、固定
構造のハウジング内に設けた自給式のイオン導入治療装
置が開示されている。金属電極、すなわちステンレス鋼
陰極とアルミニウム陽極が、それぞれ隣接して取り付け
られた多孔性の水分吸収パッドに接続され、バッテリに
配線接続されている。

装置は使用者の身体に固着されず、使用者が装置を身体
の所定位置に物理的に保持する。

□アメリカ合衆国特許第４，４１９，０９１号は、導電
性の被覆を有する多孔質ポリマー基板を備えたイオン療
法用電極そのものを開示している。

アメリカ合衆国特許第３，１８３，１８８号は、固定構
造のハウジング内に設けられ、動作時に手で持つように
設計されたイオン導入装置を開示している。

アメリカ合衆国特許第２，４９３，１５５号は、ひもま
たはテープで身体にとめ付けるイオン導入装置を開示し
ている。この装置は外部の制御回路源に作用的に電気的
に接続されている。

アメリカ合衆国特許第４，２３９，０４８号は、着脱自
在に電極を接続するために、導電性のフックと編み物フ
ィラメントを有するイオン導入電極構造自体に関するも
のである。

アメリカ合衆国特許第４，２７３，１３５号は、木質的
にドライな電極を提供するべく、導電材を凝集性の順応
力のある非イオン親水性合成ポリマーから形成した生物
医学的装置自体に関するものである。

アメリカ合衆国特許第４．２４３，０５２号は、織物裏
打ち材と、それに積層した導電性メツシュ層とを結合す
る使い捨て電極と、導電性メツシュ層との界面にあり、
患者の皮膚と接触する導電性のポリマー接着剤とに関す
る。

同様に、アメリカ合衆国特許第４，３８７，７４５号は
、皮膚と生物医学的電極の電極板との間の界面を成す、
高分子の導電性組成物自体に関する。

（発明が解決しようとする問題点） 上記装置のいずれにおいても、自給式かつ粘着性のユニ
ットでありかつバッテリと、電流調整源と、薬剤溶液ま
たは容器と、粘着性の導電性縁部とを含む要素の組合せ
が可撓性の導電性ポリマー外被によって一体的に結合さ
れている、非浸入式経皮薬剤供与用電気泳動および／ま
たは電気浸透包帯またはアプリケータといったものは開
示されていない、さらに、ゆるみや”熱点（ｈｏｔｓｐ
ｏｔ）”を防ぐべく、特別の構造上の形態により使用者
の動きや皮膚の伸び″を補償するアプリケータまたは包
帯状の経皮薬剤供与システムについて、あるいは、薬剤
投与量を調整するために、アプリケータに第３のあるい
はフィードバック電極を組み込むことについて、何の教
示もない。

このような先行技術装置についての他の問題点としては
、これらの装置が嵩高いこと、および必要な薬剤投与速
度制御を欠いていることがある。

上記先行技術装置に関連するさらに他の重要な問題は・
数日９亘・て装置を装用する際１装用　　　　　１者の
日中の動きや、シャワー、呼吸等によりアプリケータが
剥落してしまうことである。これらの先行技術装置は、
使用者の動きを補償する構造を何ら提供するものではな
く、剥離をも防ぐことができない、さらに、薬剤投与調
整のための制御手段も何ら提供されていない。

そこで、本発明は、非浸入式の経皮薬剤投与のために電
気泳動および／または電気浸透を利用するべく、従来装
置および方法の欠点を克服あるいは低減するものである
。

（問題点を解決するための手段） 本発明の原理によれば、上記問題点は、完全な電気泳動
および／または電気浸透薬剤投与システムを、使用時に
は粘着包帯と実質的に同じであるアプリケータ内に収納
することによって達成される。アプリケータは非常に薄
く、約１０分の１インチ程度の厚みに作ることができる
。長さと幅は所望の薬剤投与速度によって決められる。

本発明の好ましい実施例は、独創的な細胞状の形態を有
するとともに、薬剤を収容し皮膚と接触する第１の作用
層と、第１層上に匿かれ、第１層を通して皮１Ｇと電気
的に接触する部分から成る第２の作用層と、第２居上に
芒かれ、アプリケータのだめのバッテリから成り、第２
層と電気的に接触する第３の作用層とを有する、コンパ
クトな多層アプリケータから構成される。後述する他の
機能を付与するために、他の層を設けてもよい、アプリ
ケータ組立体は、第１層から外方へ延びるへりを有する
導電性材料の外被内に第１層を露出させて皮膚と接触さ
せるようにして収納される。へりの下面は導電性接着材
で被覆され、アプリケータが皮膚上に取り付けられると
、ヘリによって囲まれる外被は皮膚と接触する。へりは
もどり電極として作用する。その結果、アプリケータが
装用されると、皮膚は電気回路を完成して電流を流し、
皮膚を通して薬剤を血流に移行させる。血清中で所望の
薬剤投与レベルが達成されている詩にこれを示す信号を
フィードバックするために、ループ回路に第３の電極を
用いてもよい、このようなフィードバック・ループによ
って、薬剤投与量を所望のものに調整する。要求型アプ
リケータが達成される。同様に１表示装置として作用さ
せるために、ＬＣＤあるいは電気化学的に届先性のある
材料（ＥＣＭ）が装置の回路に組み込まれる。

回路が完成すると、表示装置は作動されて、薬剤が経皮
的に供与されていることを私権的に示す。

アプリケータの層は全てなじみ性のある材料から作るこ
とができる。その結果、アプリケータを、輪郭にかかわ
らず広域に亘って取り付けることができる充分な大きさ
に作ることができる。

上記のアプリケータに含めることのできる最適化しては
、独立セル構造、制御電極またはプローブとフィードバ
ック・ループ回路、定電流流れ制御装置および所定時間
後あるいは所定量薬剤投与後に薬剤投与を終了させる装
置がある。

（実施例） 第１図および第２図において、アプリケータ１０は、山
形部分１４と外周に沿ったへり１６とを有する外被１２
から構成される。アプリケータＪ　　　　　　ｔｏは、
後述する電気泳動および／または電気浸ト 透装置の台を収容する山形の中央部とその外周に沿った
ヘリとを有する限り、たとえば正方形、長方形、＃Ｗ円
形１円形、あるいは皮膚の特定位置に合わせた任意の適
当な形状または大きさを持つことができる。

アプリケータ１０が患者の皮ｒｉ１８表面に置かれでい
るところを示す第２図から分るように、外被１２の山形
部分１４内には、後述する数個の層が包まれている。第
１層は微孔性または半透性膜２２であり、薬剤は該膜２
２を通って移行して皮ｊ＠１８上に沈着する。下記の検
討から理解できるように、薬剤容器の性質によっては、
膜２２は省略することもできる。

第２層は、施薬すべき薬剤を収納する可撓性のパッド、
パウチあるいは他のタイプの容器２４から成る。従来技
術から明らかなように、そして玉揚のアメリカ合衆国特
許のいくつかに示されているように、容器２４は、溶液
または懸濁液中に選択された薬剤を含有する含浸パッド
またはパウチであってよく、その壁は１周囲の諸条件下
で薬剤千 の漏れを防ぐことができる程度に密ではあるが、たとえ
ば電気泳動を利用する時に与えられる電界の影響下で荷
電粒子またはイオンのような薬剤の移行を可能ならしめ
る程度に多孔質である０周囲条件により、たとえば、輸
送または貯蔵のためにアプリケータを梱包する結果、ま
たは温度変動、容器破損の結果として、漏れが生じると
きには。

多孔質膜２２を用いることが好ましいであろう。

また、多孔質膜２２を使用するかどうかは、含まれる薬
剤の性質にも大いに依存する。あるいは、容器２４を、
液状薬剤を収容するパウチではなくむしろ薬剤を含浸さ
せた多孔質材料から構成することもできる。

第３層すなわち容器２４の上層は、その次層であるバッ
テリ２８の１面として組み込むことができる、延在コン
タクト２６である。コンタクト２６は、任意の適当な導
電性材料であってよく、好ましくは、アプリケータが皮
膚の表面形状に合うように湾曲または曲がることができ
るよう、体になじむものがよい、このタイプの適切な材
料は従来技術としてよく知られており、導電性のあるポ
リマー、好ましくは非イオン性のものが含まれる。カー
ボン添加または表面全屈化プラスチックも上記使用に供
することができる。

次層を構成するバッテリ２８は、特定の薬剤に対して電
気泳動作用を得るのに必要な所望電圧が得られるよう、
内部が直列に接続されたセル群から構成される。バッテ
リ２８の配向は、選択された薬剤の荷電（イオン）粒子
が正か負かによる。

粒子が溶液または懸濁液中で負に荷電されているときに
は、コンタクト２６はバッテリ２８の負側にｔｏ続され
、皮膚がコンタクトに対して正となり、イオンを引きつ
ける。電気浸透については、−たとえば薬剤溶液のｐＨ
は問題とならない等、設計および構造においてはるかに
フレキシビリティがある。これは、電気浸透が化学的現
象というよりはむしろ物理的現象であるからである。さ
らに、溶液は非常に濃縮されたものであってよい。

これは、高イオン移動度、したがって低濃度であること
を要するイオン溶液と対照をなすものである。しかしな
がら、完全に電気浸透のみとした装置については、薬剤
供与の調節が困難である。したがって、本発明では両タ
イプの薬剤供与システムが考えられており、本発明の範
囲に入るが、使用するシステムは選択される薬剤によっ
て決められる。

薬剤投与の効率を最大とするために、あるいは非イオン
薬剤の供与および／または高速供与を可能とするために
、両システムを組み合わせてもよく、あるいは同時に用
いてもよい。

バッテリ２８については、今日一般に入手することので
きる任意の公知小型バッテリを用い、直列に接続して、
所望の動作電圧を得ることができる。さらに、今日では
、適切な電流密度を与えるべく、厚さに対して大きな表
面端を有する、極薄かつ可撓性の導電性ポリマーシート
から作られるバッテリ技術もある。このいわゆるプラス
チック・バッテリの１つは”バッチリーズ・トウディ”
、秋１９８１．ｐｐｌＯ，１１，２４に記載されている
。このようなバッテリを用いる場合には、シートを重ね
てセルを直列に配置させることができる。そして、シー
ト数とシートの表面端との間の妥協策としては、第２図
に概略的に示すように、シートを斜めに重ねることがあ
る。もちろんバッテリの選択は、究極的には、所望のな
じみ度、特定の薬剤塗布に必要な電圧と電流密度、およ
び放電時間のような要因によって決められる。

バッテリ２８の上には、コンタクト２６と同様の構造で
、バッテリ２８の反対側に電気的に接続される他のコン
タクト３２が重ねられる。

アプリケータ１０の全層を被包する外被１２は、カーボ
ン含浸ポリマーあるいは表面金属化ブラスッチクのよう
な可撓性の導電プラスチック材料からできている。山形
部分１４の側壁とその中に含まれる諸層との間の空間に
は、絶縁材料３４が充填される。

アプリケータ１０を皮膚１８の上に載置して接着させ、
良好な電気接点を形成せしめるように、へり１６の下面
には導電性接着材３６が塗布される。　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１上記の配設
によって、バッテリ２８の一方の側から、外被１２．接
着材３６、皮Ｈｘｓ、微孔質！Ｉ２２、液容器２４を通
って、バッテリ２８へもどる完全な電気回路が形成され
る。

この配設によって形成される電気回路のさらに詳細な説
明については、第３図を参照する。第３図では、回路は
、第１図および第２図に示される構造に対応する符号を
以ってＩＩＩ略的に示されている。

バッテリ２８は、コンタクト３２．外被１２および接着
層３６を介して皮膚１８に接続される。

バッテリ２８の他側は、コンタクト２６、液容器２４お
よび微孔質膜２２を介して皮膚１８に電気的に接続され
１回路を完成する。抵抗Ｒｅｆｆは、容器２４および微
孔質ＷＪ２２とともに、皮膚１８、接着層３６、外被１
２、バー２テリ２８とそのコンタクト２６および３２を
含む、全回路の実効抵抗を表わす、このタイプのシステ
ムでは、薬剤が長時間に亘ってゆっくり沈着するように
、極低型ｆｉｔ量を達成することが目的の１つである。

微孔質膜２２下の皮１’ｆ表面１平方センチ当り０．０
ＯＯＩＡ程度の低い電ｇｉ、流れが、特定の薬剤塗布に
対して選ばれる典型的なものである。電流の流れに対す
る皮膚の電気的抵抗は６〜９にΩのオーダーであり、大
ざっばに言えば、電気的接点が形成される皮膚上の２点
間の距離とは関係がない、これは、皮膚の電°気的抵抗
は大部分が透過に対する抵抗であり、電流は、電気的抵
抗が非常に低い身体の液内を通って流れる。このように
、オームの法則によって上記流量の電流流れをつくるた
めには、１．５Ｖのバッテリを使用する回路の合計抵抗
は、１平方センチの薬剤供与に対して約３６０にΩとな
る。この抵抗すなわち回路の実効抵抗Ｒｅｆｆは、バッ
テリ抵抗、電極被覆材等を含めて、第３図に示す回路の
いずれかの構成部分あるいは構成部分の組合わせの中に
組み入れることができる。さらに、もし必要であれば、
動作の全期間に亘って電流流れを一定に維持するために
、定−［流制限装置を、コンタクト２６の一部あるいは
そうするのに都合がよいと思われる、回路の他の部分と
一体的に形成することもできる。

さらに、第４図に概略的に示すように、一定時間の後あ
るいは一定量の薬剤が投与された後、薬剤の沈着を終わ
らせるような装置を組み込むように、アプリケータ１０
を設計してもよい、これは、逆めっきセル３８のような
積分装置を回路に挿入することによって達成される。従
来技術で知られているように、セル３８は一対の電極か
ら成り、一方は、他の電極に移行されるべき材料の被膜
である０元の被膜の厚さに基いて一定時間が経過した後
、めっき材料が全て付着すると、あるいは供与されるべ
き所望量の薬剤を示す精分電流が流れると、内部抵抗が
大きく増加し、電流流れを実質的に低下させるとともに
、薬剤の移行を停止させる。このような装置は、薬剤が
塗布されるべき時間、あるいは、上記したように、供与
されるべき薬剤量を前置って決めておくために使用する
ことができる。セル３８は比較的抵抗の大きい装置であ
り、アプリケータ１０の動作に必要な高い！　　　　　
抵抗値のほとんどを供給することができる。

セル３８は、コンタクト３２の一部としてもよく、ある
いはコンタクト３２と外被材１４との間に挿入してもよ
い、さらに、薬剤の容器にショックを与えないように電
流流れを徐々に増加させる装置を設けてもよい。

第１〜４図には、アプリケータ１０の構造および回路に
組み込まれている液晶表示装置（ＬＣＤ　）５０が示さ
れている。ＬＣＤ５０は、アプリケータ１０の所定の電
流によってのみ光の外観に変化を生じるよう設計されて
いる。すなわち、このような定電流時の完全回路によっ
て、使用者に対して所定の薬剤投与が経皮的に行なわれ
、この薬剤投与が行なわれていることを積極的に示すた
めにＬＣＤが点灯される。定電流に不足をきたすような
４　（１）たとえば導電性へり部分の皮膚表面からのゆ
るみのような回路の遮断、（２）バッテリの消耗または
欠陥、あるいは（３）薬剤の涸渇の場合には、ＬＣＤは
液晶表示に変化を示さず、所定の薬剤投与がなされてい
ないことが使用者に知らされる。このように、使用者に
は、薬剤が適切　　　　２に投与されているかあるいは
薬剤が適切に投与されていないかの明確かつ積極的な表
示が与えられる。後者の場合には、使用者は単にアプリ
ケータを外し、新しいものを着けるだけでよい、新しく
装着すると同時に、新しいＬＣＤが作動される。

ＬＣＤとの関連で本発明を述べたが、発光ダイオード（
ＬＥＤ）も本発明の中で考えているものである。

表示装置５０の存在によって、完全回路は、皮ｙｊｉ１
８、接着層３６、外被１２、バー、テリ２８、表示装置
５０、コンタクト３２および２６、薬剤を満たした容器
２４．微孔質膜２２および抵抗Ｒｅｆｆによって形成さ
れる。

第５図によれば、表示装置５０の他の例６０の拡大断面
図が示される。表示装置６０は、導電性ポリマーの上下
層６１および６２から構成される０層６１および６２は
、非導電性ポリマーのエンド・キャップ（図示せず）と
ともに、容器６３を形成する。上層６１は、後述する目
的で、少なくとも１つの透明部分を有するか、あるいは
全部が透明となっている。電気化学的に伝導性のある届
先性材料が、溶液あるいはゲル６４の形で容器６３内に
容れられる。一層の、シリカ微粒子６５が、容器６３内
に入れられる、層６１および６２に非導電性の空間を与
える。

バッテリ２８とコンタクト２４との回路を完成するため
に、電気的リード線６６および６７がそれぞれ設けられ
る。

電気化学的に届先性のある、あるいはエレクトロクロミ
ック（ｅｌｅｃｔｒｏｃｈｒｏｍｉｃ）な材料は、材料
中を通る電流によって、色または外観を変える。容器６
３には、本発明アプリケータの透明上層６１を通して使
用者が見ることのできる１色の変化する材料が満たされ
ている。適切な電気化学的照光性材料としては、たとえ
ば、１９７７年３月２２日付でラバリーその他（Ｌａｖ
ａｌｅｅ　　ｅｔ　　ａｌ）に許可されたアメリカ、合
衆国特許第４，０１３，４１４号に開示されているよう
なイオン変化感応表示染料がある。本発明の表示装置に
高度にイオン化した条件を与えることによって、上記の
イオン変化感応表示染料の色彩変化が検出され、これに
よって、薬剤が投与されつつあることを患者に知らしめ
る。

本発明の電極に用いる最も好ましいエレクトロクロミッ
ク表示器は、１９７８年１月３日付ゼラー（Ｚｅｌｌｅ
ｒ）のアメリカ合衆国特許第４．０６６．３６６号に開
示されているものである。この特許に言及することによ
って、その開示を本明細書に含ましめることとする。

表示器として働かせるべく、起電力、温度または他の運
動エネルギーにおける変化に対して色彩が反応するかま
たは届先性のある化学的および／または染料材料に対し
、上記変化を生ぜしめるために、本アプリケータの定電
流を利用することも本発明で考えているところである。

このような適当な染料材料は、たとえば、１９８２年１
２月７日付ホフその他（Ｈｏｆ　　ｅｔ　　ａｌ）のア
メリカ合衆国特許第４，３６２，６４５号に開示されて
いる。

アプリケータ１０は、前置って、種々のサイズおよび形
状に作製しておき、プラスチックのパウチ内にシールし
、保護ひもをその外側にかけわたしておくことができる
０種々の薬剤を各用途のために入れておくことができる
。バー２テリは特定の電流流れ要請に合うよう変えるこ
とができ、もちろん、各バッテリの電気的配向は特定の
薬剤によってきまる。アプリケータの使用に際しては、
保護ひもを外し、アプリケータを所望の皮膚上、たとえ
ば耳の後方に置く。

電流が流れ始めると同時に、薬剤の移行が開始される。

本発明を使用することによって、これまで不可能であっ
たかあるいは実用的でなかった、長時間に亘る、調節可
能かつ正確な薬剤療法が初めて可能となる０本発明を使
用するこの療法の費用は、本発明を広範囲に利用するこ
とによって医療に好ましい経済的衝動を与える結果、大
いに低減される６表示装置によって、これまで身体装用
薬剤ディスペンサで得られなかった保証が与えられるこ
とになる。

第６〜８図の実施例では、山形部分７４と周縁に沿った
へり７５とを有する外被７２を備えたアプリケータ７０
が示されている。山形部分７４内には、電気泳動および
／または電気浸透作用によって薬剤が供与される微孔性
または半透性膜の如き第１層がある。第１図および第２
図に関連して先に記載したように、この８１層は、薬剤
の性質によっては、そして薬剤がパッドまたは容器型の
パウチによって担持されている場合には、省略すること
ができる。

第２層は、薬剤を収容する可撓性のパウチ７８（あるい
はパッドまたは他の容器）から形成される。パウチ７８
は、漏れを防ぐが、上記の薬剤供与システムのいずれか
あるいは両方により薬剤の移行ができるよう多孔質であ
る。

パウチ容器７８上の第３層は、延在するコンタクト８０
である。これは１次層であるバッテリ８２の１面の一部
であってもよい、コンタクト８０は、第１〜２図に関し
て記載されたコンタクト２６と同様のものであり、バッ
テリ８２も先に記載したバッテリと同様のものである。

八ツテリ８２上の他のコンタクト８４はコンタクト８０
と類似のもので、バッテリ８２の他側に電気的に接続さ
れている。外被７２は、アプリケータ７９の長方形状を
超えて外方に突出または延在しかつ導体８８によりコン
タクト８４に電気的に接続される第３すなわちフィード
バック電極８６を含めて、アプリケータ７０の全層を被
包する。

絶縁材料９１は山形部分の側壁と諸層間の空隙を満たし
ており、第３すなわちフィードバック電極８６とその導
体またはリード８８が電気回路の他の任意の構成要素と
接触しないよう絶縁している。

第７〜８図に示すように、接点は、アプリケータ７０が
良好な電気的接触を以って皮１；３９０上の所定箇所に
しっかり接着されるように、へり７５の下面側に塗布さ
れている導電性の接着”電極”材９２に対して、皮膚９
０を介して形成される。

このような配列によって、バッテリ（コンタクト）８２
の１側から、外被７２、接着材９２．皮膚９０、微孔質
［７６、液容器７８を介して、八ツテリ（コンタクト）
８２にもどる完全な回路が形成される。ループを形成し
て増幅器９４に信号をフィードバックする第３の電極８
６は、薬剤の必要性を感知する管理プローブとして用い
られる。このような電極またはプローブは、たとえばイ
オン感応性であり、身体または血液中の特定の化学物質
を検出して調節するために、その表面８７に適宜酵素を
付着せしめた従来タイプのものである。上記の化学物質
は、たとえば、砂糖、インシュリン、あるいは、特定の
薬剤の必要性を決定するために検出することが望ましい
任意の他の成分であってよい、このように、上記のよう
な簡単なフィードバックループ回路では、増幅出力信号
は要求型薬剤供与システムを構成するのに使用すること
ができる。これによって、要求により、薬剤投与量をあ
る程度制御することができる。使用される酵素は、体内
の制御されるべきある種の膚　　　　　化学物質の濃度
を検出することができる。酵素が、１ 体内の特定の化学物質を感知および検出すると、薬剤の
投与量を所望のレベルにｍ節するために、アプリケータ
のバッテリ回路に制御信号を与えるのに必要なだけ電極
プローブに発生する電荷または信号をさらに増幅する。

もちろん、電極には、プローブによって計測された信号
を受け、増幅しかつ発信する何らかの種類の半導体およ
び／または電界効果形トランジスタが組み込まれる。

第９図において、外被７２′は、使用時にバッテリ８２
′および／またはパウチ７８′を山形部分７４′に挿入
することができるように適宜構成されている。一端また
は両端がフラップ１００および／または１０２を形成す
るようにしてもよい、フラップには、フラップを開閉す
るための適当な手段が適宜設けられる。たとえば、ミニ
ュッツ・ホックおよびループ・ファスナー（フラップ部
分にのみ１０４として示されている）は固定手段の一例
にすぎず、他の接着手段も一方または両方のフラップの
開閉に関して本発明の範囲内に含まれる。第１０図は、
バッテリｅパック１１０を　　　　。

↑ 外側から取り付けた、本発明の実施例を示すものである
。ここでは、バッテリ端子１１２の一方は、導電性の縁
１１３に電気的に接続され、他の端子１１４は容器パウ
チ１１６と電気的に接触している。この構成については
、可動フラップを設ける必要はなく、バッテリ１１０は
、アプリケータ１２０に組み込む際に適当な接着剤でア
プリケータ１２０に固定するだけでよい。

第１１−１２図および第１４〜１６図によれば、アプリ
ケータを複数個のセルまたは容器ユニット１４０で形成
することができる。このタイプの構成によって、可撓性
と、アプリケータを薬剤投与に用いる身体の様々な部分
の輪郭になじませる能力とがもたらされる。各セルまた
はユニット１４０は、相互から絶縁するために、非導電
性の疎水性ゲルによって適宜囲まれている。バッテリ１
３２とその端子電極の一方は離間せしめられているが、
適当な抵抗１３４を介して層１３６に電気的に接続され
ている０層１３８と層１３６との間には、薬剤容器パウ
チ１４０がある。他の抵抗は、同じバッテリ端子側とは
適宜絶縁されており、適当なリード１４２によりバッテ
リの反対側端子と接続されている。各セルまたは容器ユ
ニット１４０は、任意の所望形状とすることのできる可
撓性アプリケータに、全体として格子模様を形成する同
一構造を呈している。

第１４〜１６図においでは、第１４〜１５図に示すよう
に、形状は一対の半片１５０および１５２によって形成
されるものであり、両半片は、ともに、身体に一単位量
の薬剤を供与することのできる単一のアプリケータ・パ
ッチを形成している。

可撓性の大きいアプリケータ・パッチの極端な例として
は、孔構造の付属物１５４のような”花弁”を形成する
ユニットが第１６図に示されている。このユニットも同
様に単一のアプリケータ拳パッケージを形成する。この
実施例では、第１５図の１２セル・ユニットおよび第１
４図の１８セル、あるいは第１０〜１１図の３６セルと
比べて、８セルまたはユニットがあるにすぎない。

概略的に言えば、これらのアプリケータ・パッケージの
ための電気回路は全て同じであり、したがっ゛て、第１
３図に適宜示されている。第１３図に示されているよう
に、各セル１４０は、各セルに対して直列な定電流ダイ
オード、演算増幅器あるいは抵抗１４１を有する並列回
路を形成する。

本発明は、実験例を示す次表によってさらに説明される
。この実験例は、略３インチ×４インチの大きさを有し
、薬剤容器と定電流を維持するために抵抗に配線接続し
た自給式バッテリとを備えた臨床前アプリケータ串バッ
チから得た試験データを示すものである。試験は、ラビ
ットおよびイヌにおいて、本発明装置の連続使用後、０
，１．２．４時間等様々な間隔で薬剤トロビシン（ＴＲ
ＯＢ　Ｉ　ＣＩ　Ｎ）の血清レベルを評価することから
成る。

動物の皮膚は、アプリケータ・パッチを受ける大きさに
肌が露出するまで毛が刈り取られる。そして、放射性免
疫性分析装置を用いて血清レベルを分析し、トロブラマ
イシン（Ｔｒｏｂｒａｍｙｃ　ｉ　ｎ）を調べる。種々
のｐＨのトロビシン溶液を用いて数例の試験を行なった
。

各実験において、トロビシン濃度は蒸留水または無菌水
よる溶液において４　ｇ　ｍ　７３７　ｍ　ｌであった
。この溶液はアプリケータ拳パッチの正、負電極に均等
に与えられた。

第１表 ラビットにおけるトロビシンの経皮投与ラビット　対照
（無通電− パッチ中に薬剤） 時間トロブラマイシン血清レベル（ｕｇ／■ｌ）ｏ　　
　　　ｏ　　　　　ｏ　　　　　　。

２　　　　０　　　　０　　　　　０．２９４　　０　
　０°７２０°７４　　　　１匹−」し−犬 イヌにおけるトロビシンの経皮投与 イヌ　　　　エ■ 時間　　トロブラマイシン血清レベル（ｕｇ／ｍｌ　）
０　　　　０　、００　ｕｇ／ｍｌ　　　Ｏ、００ｕｇ
／ｍ１１　　　　０．１３　　　　　０．４７２　　　
　０．００　　　　　０．１７４　　　　０　、２５　
　　　　０　、２５６　　　　０．３１　　　　　０．
２０ラビツトに対して、薬剤テストステロンおよびアス
ピリンを用いてさらに実験を行なった。

呈−」Ｌ−人 ラビットにおけるテストステロン （放射性標識）の経皮投与 ラビット （１５匹の平均） 時間　　　　　　０１２３６ ＤＰＭ（分当り の壊変）　　　　　０２７６９７３９８対照群について
は、同様のアプリケータ・パッチと放射性標工をつけた
テストステロンを用いはしたが、無通電で試験を行なっ
た。計測結果は記録されなかった。

各動物について、溜った尿のサンプルをとった。上記の
試験時間に亘る全ての動物に対するＤＰＭの秤量平均は
４１ＤＰＭであった。

第　　４　　表 ラビットにおけるアスピリン　・ の経皮投与 ラビット （５匹の平均） 時間　　　　　０１２３４ ｍｇ／！Ｌ　　　　０　　　１７　２０　２０　２２こ
れらの結果は、初期の実験室での実験を示すものではあ
るが、報告および手順は本装置の爺力の最適化条件を示
すものではない、これらの試験１　　　　　は、血清の
放射性免疫性分析の結果によ・て、木）゛ 発明装置が経皮的にトロビシンを全身組織に供与するこ
と、および両動物の場合にアプリケータ・パッチがトロ
ブラマイシンをその全身組織に導入するという原理を明
確に実証している。

トロブラマイシンを用いての発明者自身に対する他の２
つの一連の実験では、血清レベルは、２時間および３時
間後にそれぞれ０．３および０．５を示し、１時間、２
時間および３時間後にそれぞれ０．４．０．１２および
０．５を示した。

薬剤の全身組織への経皮的供与については、変動する要
因の中で、電気浸透とともに電気泳動が、特定の薬剤お
よび所望の供与速度により多少の差はあれ重要である。

それぞれの薬剤は、所定のｐＨで最適移動度を示す、電
流の流れは溶液中ｐＨ変化を誘発する。

この変化は、有益でも有害でもある。後者の場合には、
所望のｐＨを最適レベルに安定させるために緩衝剤が使
用される。

１種または複数の緩衝剤には作用の範囲があり　　　　
　。

（たとえば、約ｐＨ４〜５）、アプリケーターパッチの
使用前の薬剤溶液は、高薬剤移動度（薬剤供与）のため
の最適ｐＨではなく、長時間貯蔵と保存寿命を保証する
ｐＨである。アプリケータ・パッチの使用開始時に電流
を流し始めると。

ｐＨは、緩衝剤がその緩衝作用を示す範囲に移行または
変化し始める。電流が溶液に対する作用をつづけるにつ
れて、所定点に到達し、その時緩衝剤は使い尽くされる
。このようにして、薬剤の移動度が減少し、薬剤供与が
終了する。

（効果） 本発明は以上説明してきたようなものなので、本発明に
係る経皮薬剤アプリケータを使用することによって、こ
れまで不可能であったかあるいは実用的でなかった、長
時間に亘る、調節可能かつ正確な薬剤療法が初めて可能
となる。また本発明を使用するこの療法の費用は、本発
明を広範囲に利用することによって医療に好ましい経済
的衝動を与える結果、大いに低減され、且つ表示装置に
よって、これまで身体装用薬剤ディスペンサで得られな
かった保証が与えられるという効果も奏する。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の原理を実施するアプリケータの等偶因
、第２図は第１図の２−２線に沿った断面図で、皮膚に
載せたアプリケータを示す、第３図は第１図および第２
図に示す実施例に組み込まれた電気回路の概略図で、Ｌ
ＣＤ表示装置を示す、第４図は第３図に示す回路の他の
配列を示す、第５図は他の表示装置例の拡大断面図、第
６図は第１図および第２図のアプリケータと類似ではあ
るが第３のあるいはフィードバック電極を組み込んだ、
他のアプリケータの平面図、第７図は第６図の７−７ｖ
ｊに沿った断面図で、皮膚上に載せたアプリケータを示
す、第８図は第３のあるいはフィードバック電極を実施
する回路と第６〜７図に示すアプリケータの電気的概略
図、第９図は、新しさと長寿命とを保証するために、バ
フテリおよび／または薬剤を収容する薬剤容器またはパ
ウチあるいはパッドが装用時に電界内に挿入される他の
アプリケータ・パッケージ構造を示す。 第１０図はバッテリがアプリケータ・パッケージに外側
から取り付けられる、他の改変構造を示す、第１１図は
独立の小バッチをアプリケータ構造に採用したアプリケ
ータの他の実施例の平面図、第１２図は第１１図の１２
−１２線に沿った断面図で、皮右上に載せたアプリケー
タを示す、第１３図は第１１〜１２図に示したアプリケ
ータのための回路の電気的概略図、および第１４〜１６
図は第１１−１２図のアプリケータの他の改変例の平面
図である。 １０．７０，１２０・・・・・・・・・・・・・・・・
・・アプリケータ１２．７２．７２　′・・・・・・・
・・・旧旧・・外被１４．７４．７４　′・・・・・・
・・・・・・・・・・・・山形部分１８．７５・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ヘリ１８．
９０・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・皮膚２２．７８・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・微孔質膜　　−２４，７８，７８′、１
４０・・・・・・・旧・・容器２Ｂ、３２．８０・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・コンタクト２８
．８２．８２　”　、１１０，１３２・旧・・バッテリ
３６．９２・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・接着剤５０．８０・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・表示装置８６・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・フィー
ドバックΦコンタクト ９４・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・増幅器代理人弁理士　　村　１）幹　雄 １゛ 手続補正書（自効 昭和６０年１１月２Ｇ日 特願昭６０−２１９９７１号 ２、発明の名称 経皮薬斉１アプリケータ ３、補正をする者 水性との関係　　特許出願人 住　所　アメリカ合衆国　ニューヨーク州　ニューヨー
クマジソン　アベニュー　２９２ 名　称　ドラッグ　デリバリ−システムズ　インコーホ
レイテッド４、代理人　〒１０７電話５８６−９２８７
番住　所　東京都港区赤坂４−３−１共同ビル赤坂４０
１号６、補正の内容 （１）　別紙とおり優先権証明書及び同訳文を提出する
。 （２）　　明細書の第４５頁１７行目と１８行目の間に
以下の文章を加入する。 −ｔ−へ−＼ ｒ″ｉ１３図には複数の独立の薬剤容器が示してあり、
各容器は電流／時間ソリッドステート調整子を備えてい
る。この構成によれば同時又は順次の薬剤投与を薬剤が
混合しないようにするかまたは化学反応の可能性を考慮
して組織的に投与するか更には両者を併せて行なうこと
が許容される。またある種の薬剤は他の薬剤と混ざると
その薬効を失なうということは良く知られている。 薬剤の電気浸透による移行又は供与は、常に陽極で起き
、薬剤イオンの人体内への電気泳動による移行は薬剤イ
オンの極性によって定まる。即ち、陽極及び陰極の夫々
で起ることがある。もし薬剤がイオン泳動的に陰極から
出てくるとすれば同じ薬剤を陽極から電気浸透により同
時に出してやることができる。 上述の実施例は本発明に係る一部のものであって、本発
明は上記説明及び特許請求の範囲に記載した範囲内にお
いて他の実施例により実現できる・」

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膚を通して患者の血流に薬剤を移行させるべく
   身体に装着させるための経皮薬剤アプリケータであって
   、上記薬剤を収容するための複数個の容器手段と、上記
   アプリケータ中の薬剤に電荷を与えるためのバッテリ手
   段であって、薬剤を帯電させるために、バッテリ手段の
   上記容器手段に面する側で、上記容器手段の一側と隣接
   するバッテリ手段と、導電性材料から成り、上記皮膚と
   接触できるように、上記容器手段の、上記バッテリ手段
   側とは反対側を露出させながら、上記バッテリ手段と容
   器手段を部分的に被包する外被手段と、バッテリ手段を
   外被手段に電気的に接続する手段とを備え、上記外被手
   段は、上記皮膚上に載置される時に、上記バッテリ手段
   と容器手段とを実質的に完全に被包しながら上記皮膚と
   接触するへり手段を有し、さらに、上記へり手段の下面
   上に設けられる導電性の接着剤被覆とを備え、それによ
   って、上記容器手段はアプリケータを概ね患者の身体の
   輪郭に沿わせ、上記アプリケータを上記皮膚上に接着、
   載置する時に、皮膚を通る完全な電気的回路を形成し、
   電気泳動および電気浸透から成る群から選ばれた少なく
   とも１つの現象に基づく物質移動作用によって、上記容
   器手段内の薬剤を、容器手段から上記皮膚を介して患者
   の血流に移行させるようにしたことを特徴とする経皮薬
   剤アプリケータ。
2. （２）上記容器手段は微孔性材料から形成され、それに
   よって上記薬剤が微孔性材料を通る電気的通路を提供す
   る特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケータ
   。
3. （３）上記回路は、薬剤の供与中に定電流流れを維持す
   る手段を有する特許請求の範囲第２項に記載の経皮薬剤
   アプリケータ。
4. （４）上記回路は、一定量の薬剤が供与された後、薬剤
   の沈着を終了させる手段を有する特許請求の範囲第３項
   に記載の経皮薬剤アプリケータ。
5. （５）上記複数個の容器手段は薬剤のための独立のセル
   状容器であり、各容器セル内の上記薬剤を皮膚を通って
   患者の血流内へ移行させるために、上記バッテリ手段に
   より薬剤をそれぞれ帯電させるべく、同一の構造層要素
   を包含している特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤
   アプリケータ。
6. （６）上記アプリケータはそれぞれバッテリ手段ととも
   に複数の部分に分割され、上記部分は少なくとも１点で
   一緒に結合されており、それによって、アプリケータが
   上記身体の輪郭に沿うことができる特許請求の範囲第５
   項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
7. （７）上記アプリケータの電気回路のための並列電気回
   路枝を有する特許請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤ア
   プリケータ。
8. （８）上記電気回路に対するフィードバックループに設
   けられ、身体中の所定化学物質を検出するとともに、薬
   剤投与量を所望レベルに調節するための制御信号を与え
   る他の電極をさらに有する特許請求の範囲第１項に記載
   の経皮薬剤アプリケータ。
9. （９）上記他の電極は上記外被手段により被包されると
   ともに、上記へり手段に配設される特許請求の範囲第８
   項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
10. （１０）上記他の電極は、所定イオン特効電極を有する
    プローブあるいは患者の皮膚と接触する上記電極部分の
    表面に形成した酵素被覆から成る特許請求の範囲第９項
    に記載の経皮薬剤アプリケータ。
11. （１１）上記他の電極を、上記アプリケータの電気回路
    に対して電気的に干渉しないよう充分な距離をおいて、
    上記へり手段に配設した特許請求の範囲第１０項に記載
    の経皮薬剤アプリケータ。
12. （１２）上記距離は、上記へり手段が外方に延在し、上
    記アプリケータの基本的な形状を超えて突出するもので
    ある特許請求の範囲第１１項に記載の経皮薬剤アプリケ
    ータ。
13. （１３）上記部分は大きさおよび形状が概ね全て等しい
    特許請求の範囲第６項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
14. （１４）上記部分にはそれぞれ少なくとも１つの容器セ
    ルが設けられる特許請求の範囲第１３項に記載の経皮薬
    剤アプリケータ。
15. （１５）複数個の容器セルが上記各部分を形成し、該部
    分の容器セルの数が同じである特許請求の範囲第１４項
    に記載の経皮薬剤アプリケータ。
16. （１６）各容器セルの形状が同じである特許請求の範囲
    第１５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
17. （１７）上記容器セルの形状が必ずしも同一でない特許
    請求の範囲第１５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
18. （１８）上記薬剤のｐＨが、皮膚を通しての薬剤移行時
    には所定の最適値に維持されている特許請求の範囲第１
    項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
19. （１９）ｐＨ値の最適化が１つあるいはそれ以上の緩衝
    剤により維持される特許請求の範囲第１８項に記載の経
    皮薬剤アプリケータ。
20. （２０）上記薬剤に１つあるいはそれ以上の緩衝剤を含
    有せしめた特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプ
    リケータ。
21. （２１）上記１つあるいはそれ以上の緩衝剤が、上記容
    器手段内において電流誘発されるｐＨ変化による緩衝作
    用の範囲内に入れられる特許請求の範囲第２０項に記載
    の経皮薬剤アプリケータ。
22. （２２）上記アプリケータの電気的作用は、上記１つあ
    るいはそれ以上の緩衝剤の全ての効果を化学的に消耗さ
    せ、それによって上記１つあるいはそれ以上の緩衝剤を
    不活性とし、薬剤移行の効果を減少させるものである特
    許請求の範囲第２１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
23. （２３）上記アプリケータの皮膚への適用前における上
    記薬剤のｐＨは、上記アプリケータに含まれる上記薬剤
    の貯蔵寿命を最大とするような値に定められており、上
    記アプリケータの皮膚への適用とともに、電流誘発ｐＨ
    変化によってｐＨを上記１つまたはそれ以上の緩衝剤の
    範囲内とし、このようにして薬剤移動度を最適化する特
    許請求の範囲第２１項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
24. （２４）上記アプリケータは複数の薬剤を経皮的に供与
    する特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリケー
    タ。
25. （２５）上記複数の容器手段は異なる薬剤を収容し、該
    薬剤のそれぞれの供与は、電流調整手段および化学的調
    整手段からなる群から選ばれた少なくとも１つの手段に
    より独立に制御される特許請求の範囲第２４項に記載の
    経皮薬剤アプリケータ。
26. （２６）上記制御手段は、電流および時間に関して予め
    プログラム化されたソリッドステート素子である特許請
    求の範囲第２５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
27. （２７）上記異なる薬剤は所定の順序で経皮的に投与さ
    れる特許請求の範囲第２５項に記載の経皮薬剤アプリケ
    ータ。
28. （２８）薬剤の移行は実質的に電気泳動の現象によるも
    のである特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリ
    ケータ。
29. （２９）薬剤の移行は実質的に電気浸透の現象のよるも
    のである特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬剤アプリ
    ケータ。
30. （３０）薬剤の移行は電気泳動と電気浸透の両方の現象
    によるものである特許請求の範囲第１項に記載の経皮薬
    剤アプリケータ。
31. （３１）電気泳動により、イオン溶液あるいは懸濁液中
    の薬剤を皮膚を通して患者の血流中に投与するためのア
    プリケータであって、上記薬剤を収容する容器手段と、
    上記容器手段の一側に隣接するとともにそれに電気的に
    接続されるバッテリ手段と、導電性材料から形成される
    とともに上記バッテリ手段と容器手段を少なくとも一部
    被包する外被手段とを備え、上記外被手段は、上記皮膚
    上に載置される時に該皮膚と接触するための延長部分を
    有し、さらに、へりの下面を被覆する導電性の接着材料
    とを備え、それによって上記皮膚に載置される時に該皮
    膚を通して完全な電気回路を形成し、さらに、上記回路
    に電気的に接続される表示手段とを備え、回路の完成に
    よって、上記容器手段内の上記薬剤のイオンが該容器手
    段から上記皮膚を通って患者の血流内へ移行し、上記表
    示手段は薬剤の患者への供与を表示するべく作動される
    ことを特徴とする経皮薬剤アプリケータ。
32. （３２）特定の定電流流れを維持する手段をさらに備え
    、薬剤は上記電流流れの特定速度で移行し、それによっ
    て患者には薬剤が上記速度で投与されているという表示
    が与えられる特許請求の範囲第３１項に記載の経皮薬剤
    アプリケータ。
33. （３３）上記表示手段は発光素子、外観変化素子および
    色彩変化素子のいずれかである特許請求の範囲第３２項
    に記載の経皮薬剤アプリケータ。
34. （３４）表示手段がＬＣＤである特許請求の範囲第３２
    項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
35. （３５）表示手段は、容器手段を形成する導電性のポリ
    マー層と該容器手段内に入れられるエレクトロクロミッ
    ク材料とから成り、上記電流流れによって該材料が患者
    に可視な変化を受ける特許請求の範囲第３２項に記載の
    経皮薬剤アプリケータ。
36. （３６）上記変化が色彩特異の変化である特許請求の範
    囲第３５項に記載の経皮薬剤アプリケータ。
37. （３７）上記容器手段内に設けられ、上記導電性のポリ
    マー層の接触を防ぐための非導電性のスペイサーをさら
    に備えた特許請求の範囲第３５項に記載の経皮薬剤アプ
    リケータ。
38. （３８）エロクトロクロミック材料の変化が患者に見え
    るように、少なくとも１つのポリマー層が透明部分を有
    する特許請求の範囲第３５項に記載の経皮薬剤アプリケ
    ータ。