JPH03151982A - タンパク及びペプチド性薬物の経皮投与器具 - Google Patents

タンパク及びペプチド性薬物の経皮投与器具

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JPH03151982A JP2287385A JP28738590A JPH03151982A JP H03151982 A JPH03151982 A JP H03151982A JP 2287385 A JP2287385 A JP 2287385A JP 28738590 A JP28738590 A JP 28738590A JP H03151982 A JPH03151982 A JP H03151982A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はタンパク及びペプチド性薬物の経皮投与方法と
それに使用する投与器具に関するものである。更に詳し
くはタンパク及びペプチド性薬物をイオン化溶媒で溶解
してイオン化し、こうしてイオン化された薬物を電気的
な力によって経皮投与する方法と、このような方法を効
率的に又、簡便に行うことが出来るように設計された経
皮投与器具に関するものである。
（従来の技術） 一般に、生理代謝調節剤であるインスリンや癌治療剤で
あるインクフエロン、あるいは心臓血管調節剤のカプト
ブリル等のタンパク及びペプチド性薬物を人体に供給す
る方法としては、経口投与剤、注射剤、経粘膜投与剤及
びポンプ移植等による投与方法が知られているが、この
様な方法は深刻な副作用を伴うとか、取り扱いが不便で
患者に心理的負担を与える等、多くの問題があった。
従って、最近はタンパク及びペプチド性薬物を皮膚を通
して供給する経皮投与方法の研究が盛んであるが、その
中でも特に電気的流れを利用して電荷を帯びるタンパク
及びペプチド性薬物を表皮の中に供給する方法が注目を
引いている。
例えば、ステツユ−ら（Ｒ，Ｌ、　５ｔｅｐｈｅｕ　ｅ
ｔ　ａｌ、）は豚の皮膚に一定の電流を通じてインスリ
ンを透過させる方法（Ｂｉｏｍｅｄ、　Ｂｉｏｃｈｅｎ
＋、　Ａｃｔａ、　４３（１９８４）５、５５３−５５
８）を試みたが、インスリンの電荷量が不足したため単
量体にするのに失敗して体内供給には効果がなかった。
その後、人体の表皮層を除去してインスリンを供給する
方法を試みたが、この方法では表皮を除去することによ
って生じる感染や、皮膚の変形による治療等、多くの問
題が残っている。
又、パルス電流を使用して皮膚に傷を与えない状態での
インスリン供給を試みたが、この場合にも供給量が不充
分で生体持続時間も短くて効率的な方法ではなかった。
一方、バーネットらは女性の妊娠と授乳を延長させるＴ
Ｒ）Ｉ　（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）をイオン
泳動法を用いて経皮投与する方法を試み（Ｒ，Ｒ，Ｂｕ
ｒｎｅｔｔｅ　　ａｎｄ　　ロ、　　Ｍａｒｅｒｒｏ、
　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍ。
Ｓｅｔ、　７５；　７３８（１９８６））　、またマー
チヤントらはパップレシン（Ｖａｓｏｐｒｅｓｓ　１ｎ
ｓ）を経皮投与できる可能性を動物実験によって立証し
た（Ｊ、Ｅ、　Ｍａｒｃｈａｎｄａｎｄ　Ｎ、　Ｈａｇ
ｉｎｏ、　Ｊ、υｒｏｌ、　９７；８７４（１９８２）
）。
また、マイヤーらは直流電流を使ってしＨ（黄体形成ホ
ルモン）の経皮供給を試みた（Ｂ、　ＲｏｂｅｎｔＭｅ
ｙｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｒａ　
＆　Ｔｈｅｒａｐｅ、　４４＋　６＋６０７（１９８８
）。
（発明が解決しようとする課題） しかし、このような従来の方法はいずれも、タンパク及
びペプチド性薬物を経皮供給する際に、電流によって薬
物の分子鎖が破壊されるとか、生理活性が低下する欠点
があり、皮膚からの透過抵抗が大きくて必要量を一度に
供給することが出来ず、少量を何度にもわたって供給す
る外ないという問題点があった。
これらの問題点以外にも、薬物を投与した後、電気刺激
による皮膚の発疹とか損傷を伴うこともあり、強いエン
ハンサ−を使うことにより皮膚組織の変化を起こす副作
用の恐れもあった。
従って、本発明の目的はタンパク及びペプチド性薬物を
経皮投与する方法に於いて、皮膚針を使用することによ
り、副作用なしに十分量の薬物を持続的に経皮投与でき
る効率的な方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、タンパク及びペプチド性薬物の経
皮投与器具において、イオン化溶媒貯蔵槽と薬物支持体
及び皮膚針で形成されているため、ただ−度の簡単な処
理だけで３〜４日間持続的に薬物を経皮投与することの
できる経皮投与器具を提供することにある。
さらに、本発明の他の目的は、タンパク及びペプチド性
薬物を経皮投与する際に、アミノ酸のペプチド単位が３
個以上のタンパク及びペプチド性薬物を単量体に溶解し
てイオン化度を増大させることにより、上記薬物が効率
的に表皮層を通過できるようにするイオン化溶媒組成物
を提供することにある。
（課題を解決するための手段） 本発明はタンパク及びペプチド性薬物を経皮投与する方
法において、親水性高分子内に陥没されているタンパク
またはペプチド性薬物をイオン化溶媒組成物と接触させ
て上記薬物をイオン化し、複数本の皮膚針によって表皮
層に薬物供給通路を形成した後、この通路を通って上記
イオン化した薬物を電気的力によって皮膚内に移動させ
ることを特徴とする。
また本発明は、皮膚に付着して使用するバッチ型薬物投
与器具において、上端面に外部へ通じる電極（１）が形
成されているイオン化溶媒貯蔵槽（２）と、溶媒貯蔵槽
（２）の下部面を形成しながら薬物が陥没されている親
水性高分子薬物支持体（３）と、複数本の皮膚針（４）
が垂直に固定分布されている水膨潤性高分子皮膚計支持
体（５）と、皮膚針支持体（５）の周囲に形成されてい
る接着層（６）とが、積層構造になっており、溶媒貯蔵
槽（２）の上端中央部に溶媒注入口（７）が形成されて
いることを特徴とする一体型薬物投与器具である。
さらに本発明の別の経皮投与器具は、皮膚に付着して使
用するパッチ型薬物投与器具において、上端面に外部へ
通じる電極卸が形成されているイオン化溶媒貯藏槽＠と
、溶媒貯蔵槽（ロ）の下部面を形成しながら分画分子量
が２００〜２０．０００である半透過性膜ｃ１ｍと、薬
物が陥没されている親水性高分子薬物支持体α湯と、薬
物支持体αりの周囲に形成されている接着層αｅとから
なる胴体部（３０）と、胴体部（３０）とは別に水膨潤
性高分子シート上に多数個の皮膚針０４）が垂直に固定
分布されている皮膚針板αりで分離構成されていること
を特徴とする分離型の経皮投与器具である。
また、本発明はタンパク及びペプチド性薬物を溶解して
イオン化させる溶媒において、水１００容量％に対して
酢酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、フェノール誘導体の緩衝塩溶液、酢酸、塩酸、
クエン酸、アンモニア、苛性ソーダから選択した１種以
上の溶媒１〜５ｏ容積比と、高分子電解質１〜３０容禎
比、エンハンサ−１〜３０容積比からなることを特徴と
するイオン化溶媒組成物である。
以下、本発明の詳細な説明する。
一般的に、人体の各種疾病を治療する際に使われるタン
パク及びペプチド性薬物は固有の等電点（ｉｓｏｅｌｅ
ｃｔｒｉｃ　ｐｏｉｎｔ）を持ち、この等電点以上か、
低いｐｉでのみ溶解が可能である。このようなタンパク
及びペプチド性薬物は、分子の電気バランスが一定の双
極子極性を持っているので、溶媒のｐＨによって陽電荷
又は陰電荷を帯びる単分子状態にイオン化する。
従って、投与しようとする薬物が陽イオン性（薬物の等
電点以下）の時は陽極を使用し、陰イオン性（等電点以
上）の時は陰極を使用することにより、電気的反発力に
よって薬物を移動させることが出来る。
本発明は、このような原理を利用してタンパク及びペプ
チド性薬物を皮膚を通じて人体内に投与する。本発明の
タンパク及びペプチド性薬物を陽イオン又は陰イオンに
イオン化させた単分子状態に溶解させるのに使用される
イオン化溶媒は、水ｌＯＯ容積比に対し１〜５０容積比
の溶媒と、１〜３０積比％の高分子電解質、そしてエン
ハンサ−１〜３０容積比でなるイオン化溶媒組成物を使
用する。
ここで主成分である溶媒は、酢酸ナトリウム、ＥＤＴＡ
ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、フェノール誘導体
の塩緩衝液、酢酸、塩酸、クエン酸、アンモニア水、苛
性ソーダのような有機、無機性酸、有機、無機性塩基類
から選択して使用することができるが、陰極を使用する
時は無機又は有機性塩基や塩緩衝液を使用し、反対に陽
極を使用する時は無機又は有機性酸を使用する。
電気分解によって溶媒の９８が変化するのを防止する役
割をする高分子電解質は電極が陽極の時はポリアクリル
アミド（分子量１０．０００以上）、ポリビニルイミン
（分子ｔＩＯ，０００以上）、４価アンモニウム又はピ
リジニウムを含む水溶性又は不溶性高分子の中から一種
以上を使用し、電極が陰極の時は、ポリアクリル酸塩、
カルボキシメチルセルロース（Ｃ，Ｍ、　Ｃ）、アルギ
ン酸塩の中から一種以上をｐＨ調節用高分子電解質に使
用することができる。
上記の高分子電解質を加えた時の電極のｐＨ変化を表１
に示した。
薬物の移動を容易にするために使用するエンハンサ−に
は、キレート剤としてＥＤＴＡ、クエン酸、Ｎ−アルキ
ル誘導体等が使われ、胆汁酸塩としてソジウムジオキシ
キレート、ソジウムタロコレート等が使用でき、脂肪酸
としては、オレイン酸、モノオレイン、サポニン等を使
用することができるが、これらの中で一種以上をエンハ
ンサ−として使用することになる。
一方、本発明では、０．０１〜１ｍ＾／　ｃｄの電流密
度を持つ電流を使用するが、電流形態は直流よりはパル
ス流であることが好ましい。その理由は、直流の場合、
電流によるインピダンスが発生して抵抗と電圧が大きく
増大して皮膚火傷の危険があるが、パルス流の場合、イ
ンピダンスが除去される時間（断続時間）を提供して低
い電圧下で多くの電流が流れるようになるからである。
以下添付図面を参照して本発明の作用原理を説明する。
第１図は本発明を実施するための一つの具体例である経
皮投与器具を表したもので、溶媒貯蔵槽（２）は投与器
具自体の形態を支持しながら溶媒透過性がない樹脂フィ
ルム、例えばポリエチレンやポリエチレンテレフタレー
ト樹脂フィルムからなり、その上端面には外部から通じ
る電極（１）と溶媒注入口（７）が形成されている。こ
の時、電極（１）は、銀、鉛又は錫等の金属薄板からな
り、溶媒注入口（７）は注射器等を使って外部から密閉
された状態で溶媒貯蔵槽（２）内部にイオン化溶媒組成
物を投入できるように、例えば■溝形前のゴム等で形成
されている。
上記溶媒貯蔵槽（２）の下部面には、粉末状薬物が分散
陥没されている親水性高分子層からなる薬物支持体（３
）が形成されている。薬物支持体（３）に使用できる水
溶性高分子としては、ポリアクリルアミド、カルボキシ
メチルセルロース、ポリビニルイミン、ポリアクリル酸
塩、アルギン酸塩、カラヤガム、ゼラチン等がある。こ
のような水溶性高分子は薬物を支持すると同時に皮膚を
湿潤させて薬物の透過を容易にする。
上記薬物支持体（３）の下部面に積層している皮膚針支
持体（５）には、単位面積（ｃｍ２）当り１〜１５本の
皮膚針（４）が支持体（５）外に突出し、その長さが０
．２〜２鶴になるように固定分布されている。
本発明による皮膚針（４）は直径５０〜４００μｍのも
ので、材質は殺菌処理したステンレススチール等が使用
できる。皮膚針（４）の直径が４００−以上の場合、皮
膚を透過するに困難であり、又あまり小さければ皮膚針
の製造が難しい。皮膚針（４）の太さは薬物の透過量に
大きく影響を及ぼすことはない。又、皮膚針（４）の突
出している長さが２酊以上の場合、真皮層の毛細血管に
傷をつけて凝血を起こすことになり、０．２　ｖａ以下
の場合には、皮膚針（４）が皮膚を透過出来ないため薬
物の供給量が急激に減少する。
又、皮膚針支持体（５）の単位面積当りの皮膚針（４）
の分布が多すぎると過多量の薬物が供給され、あるいは
処理後、皮膚感染の危険が高まり、逆にあまり少なすぎ
ると充分の量の薬物供給効果が期待できなくなる。皮膚
針支持体（５）は水膨潤性高分子物質からなり、使用可
能な高分子は薬物支持体（３）の場合と同じである。
上記皮膚針支持体（５）の周囲には投与器具を皮膚に付
着できるように、接着層（６）が形成され、皮膚支持体
及び接着層（６）が離型紙（９）によって被覆されてい
る。
このような構造からなる一体型経皮投与器具を使用する
には、まず、注射器等で溶媒注入口（７）を通じて溶媒
貯蔵槽（２）内にイオン化溶媒を注入し、投与器具から
離型紙（９）を除去した後、接着層（６）を利用して投
与器具を皮膚に圧着させる。
このようにした後、上端に突出した電極（１）に薬物及
びイオン化溶媒の種類によって陽極又は陰極を連結し、
反対側の電極（図には示していない）は伝導性パッド、
例えば、カラヤガム等に連結し投与器具の片側に付着し
ておくか、又は、別の投与器具に連結して２個の投与器
具を同時に使用することも出来る。
こうすると、溶媒貯蔵槽（２）内に貯蔵されているイオ
ン化溶媒組成物が薬物支持体（３）内の薬物を溶解し、
陽イオン又は陰イオンにイオン化された薬物は電極（１
）との電気的反発力によって皮膚側に移動するようにな
る。
一方、皮膚針支持体（５）に付着されている皮膚針（４
）は、投与器具を皮膚に付着する時の圧着力によって表
皮層を貫通して薬物が通過できる通路を形成する０時間
が経って溶媒貯蔵層（２）から溶媒が浸透すると水膨潤
性によって皮膚針支持体（５）が膨潤するにつれ、皮膚
針（４）は皮膚から抜き出される。
しかし、皮膚針（４）によって形成された通路に電気的
流れが無い時には、薬物はほとんど通らなくなる。その
理由は表皮層の性質が疎水性なので、親水性の薬物を受
は入れないばかりでなく、皮膚針（４）によって形成さ
れた通路が皮膚の膨潤によって一時的に閉じられるため
である。従って、これに電気的流れを加えると、イオン
化された薬物と溶媒が反対側の電極に向かって移動する
ようになり、この時皮膚の親水性タンパク質とポリペプ
チドが陽極に向かって均衡に配列することにより皮膚の
収縮が起こり、このような現象によって表皮層の通路は
開かれ、通路内の薬物は真皮層に浸透することになる。
一方、第２図は本発明による経皮投与器具のもう一つの
具体例である分離型投与器具を表したもので、胴体部（
３０）と皮膚針板α９が分離された構造になっている。
上記胴体部（３０）には、イオン化溶媒が貯蔵されてい
る溶媒貯藏槽叩とその下部面を構成している半透過性膜
α団、そして薬物が分散陥没されている薬物支持体α１
、接着層ａｍ及び離型紙０１からなり、これと分離して
皮膚針板ａＳには多数本の皮膚針θａが垂直に固定され
ている。
分離型投与器具の特徴は、イオン化溶媒が内蔵されてい
るため、使用時これを別に投入する必要がな（、イオン
化溶媒貯蔵層（２）と薬物支持体α壜の間には半透過性
膜αｌがあって、皮膚針板α９が胴体部（３０）と分離
して配置されていることである。
この時、半透過性膜Ｑｌは分画分子量が２００〜２０．
０００が好ましく、これは伝達薬物の分子量より小さい
範囲の分画分子量を持つ半透過性膜ＱＩＯを選択するこ
とにより、溶媒貯蔵ｌ１ｉ（２）内に薬物が混入されず
、電極ａ１）の電気分解による薬物の活性低下を防止す
ることができる。
本発明に使用する半透過性膜α匂には、ポリプロピレン
、セルロース系、エチレンビニルアセテート等を使用で
きるが、分画分子量を伝達薬物分子量とイオン化溶媒内
に含まれている高分子電解質の分子量より小さくし、こ
れらが通過できないようにすることによって、イオン化
溶媒のｐＨを一定に維持し、高分子電解質と皮膚との接
触を防止するので高分子電解質による皮膚刺激を防止で
き、薬物の溶媒分子とエンハンサ−だけが半透過性膜α
梼を通過することになる。
皮膚針板α９の構成は一体型投与器具の皮膚針支持体（
５）の構成と同一にするが、通常の繊維織物等で支持さ
せるのが良い。
分離型投与器具を使用する方法は、まず、皮膚針板αつ
を皮膚上に軽く圧着して皮膚に薬物伝達通路を形成して
から上記皮膚針板（＋９を除去した後、その上に離型紙
Ｏ１を除去した胴体部（３０）を圧着しておく。各部品
の作用及び原理は一体型投与器具と同じである。
又、本発明による分離型投与器具は皮膚針板ａωを使用
しないで、皮膚を通常の剃刀で軽く剃って表皮層の透過
抵抗を弱くした後、その上に離型紙α１を除去した胴体
部（４０）を付着して使用することもできる。
一方、本発明に適用できるタンパク及びペプチド性薬物
にはアミノ酸のペプチド結合単位が３個以上のもので、
例えば、心臓及び血管調節剤であるカプトブリル、ブラ
ジキニン、アントリオペプチン、カルシトニン遺伝子関
連因子、Ｃ，Ｎ、　Ｓ、活性ペプチドであるコレシスト
キニン（ＣＣＫ−８，３２）、β−エンドルフィン、神
経成長因子、メラノサイト抑制因子−Ｉ、胃臓条件調節
剤であるガストリンアンタゴニスト、ニューロテンシン
、ソマトスタチン、抗生物質及び抗癌剤であるインター
フェロン、シクロスポリン、エンケファリン、チモポイ
エチン、生理代謝調節剤であるアルブミン、インスリン
、バソプレッシンス、オキシトシン、成長ホルモン、Ｌ
Ｈ（黄体形成ホルモン）、ＴＲ）Ｉ　（甲状腺刺激ホル
モン放出ホルモン等を含む。
本発明において、タンパク及びペプチド性薬物の投入量
に関し、イオン化された薬物のイオン泳動は次の式で示
される。
Ｊ　：　伝達量 Ｄｌ　：　非イオン化種の拡散系数 Ｄ２　：　イオン化種の拡散係数 Ｚ　：　分子の電荷数 ｅ　：　イオン化度 Ｅ　：　電位差 Ｃ：　イオン化種の濃度 Ｋ　：　ブランク常数 Ｔ　：　絶対温度 上記式に示すように、溶液の伝導度が大きい程イオン化
種等が競争的に拡散を支配するようになって、ｄｅ／ｄ
ｘ＝ｏになるため非イオン化種の拡散は無視できる。よ
って上記式は、 一般的にイオン化薬物の電気的移動を増加させるため分
子の電荷数（Ｚ）を増加させるには、電荷数が限定され
ている薬物に硫酸塩のような電荷数の多い官能基を結合
させると良い。そうすることによって電荷数が増加した
薬物誘導体を得ることができる。
このような電荷数が増加した薬物誘導体は、溶媒中で電
荷数が相対的に少ない一般の薬物よりもっと多くイオン
化でき、又、電気的移動に一層敏感になって競争的に移
動するため、その伝達量を増加させることになる。
又、イオン化度ｅは前述したようにイオン化溶媒の選択
によってそのイオン化率が増すので、本発明ではイオン
化溶媒中で有機／無機酸及び有機／無機塩基を使用する
ことができ、場合によっては塩の形態で使用することも
できる。この時、２塩としては塩化ナトリウム、リン酸
塩又は有機酸塩を使用することができる。
（実施例） 以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明する。
実施例１ 一体型投与器具の製造例 １％ポリアクリル酸塩（商品名：　Ｃａｒｂｏｐｏｌ）
を含むサリチル酸ナトリウム（０，５Ｍ）水溶液にイン
スリン１００１０／−を添加し、均一分散させた後、こ
れにフェノール（３■／ｄ）とグリセリン（１６■／、
ｆ）を加えて１０℃より低い温度で充分に混合して薬物
支持体ゲル混合物を製造する。
一方、ポリプロピレン繊維で織ったシート上に直径１０
０ｊ！ｍのＴ字型皮膚針を１０本／Ｃｌ１ｌの分布で上
から下方に固定し、皮膚針が突出したシートの反対側を
上記薬物支持体ゲル混合物で均一に覆った後、凍結乾燥
器で乾燥して薬物支持体と皮膚針支持体を製造する。
続いて、上記薬物支持体及び皮膚針支持体をポリエチレ
ンテレフタレートで予め製造しておいた溶媒貯蔵槽の下
部に溶封し、その縁側に接着層と離型紙を塗布して一体
型投与器具を製造する。
また、この一体型投与器具に使用できるイオン化溶媒組
成物は、ＬＭのサリチル酸ナトリウム塩緩衝液に、３％
ポリアクリルアミド、フェノール（３■／−）、グリセ
リン（１６■／−）　、１％サポニンを含ませることが
でき、このイオン化溶媒は上記一体型投与器具を使用す
る直前に溶媒貯蔵槽に投入する。
実施例２ 分離型投与器具の製造例（１） 銀電極が装着されたポリエチレン溶媒貯蔵槽内にイオン
化溶媒組成物を投入し、その下部面に分画分子量が３，
５００であるセルロース膜と予め製造しておいた薬物支
持体を次々に溶封する。この時、イオン化溶媒組成物は
ｐＨ３のクエン酸とポリアクリル酸（分子量１５０，０
００）　０．２％、フェノール３．５■／ＩＲ１、グリ
セリン１６■／−及び少量のポリオキシエチレンエーテ
ルを含有するようにし、薬物支持体は多孔性ポリウレタ
ンフォームにインスリン１００１０／−とｐＨ３のクエ
ン酸を完全に溶解して１０％ポリアクリル酸塩（商品名
：　Ｃａｒｂｏｐｏｌ）を混合した後、真空乾燥して製
造する。
一方、柔軟なアルミホイルの上にＴ字型皮膚針を１０個
／μｍの分布で垂直に固定させ、その上にポリエステル
で織ったシートをかぶせた後、接着剤で上記皮膚針を完
全固定して皮膚針板を製造する。
その他の部品は実施例１と同様の方法で製造する。
実施例３ 分離型投与器具の製造例（２） イオン化溶媒組成物はＩＭの酢酸ナトリウムと分子１２
００．０００のポリエチレンイミン０．１％、フェノー
ル３■／−、グリセリン１６■／Ｗｄ及び少量のモノオ
レインを含有するようにし、半透過性膜は分液分子量が
１　、０００であるセルロース膜を使用し、薬物支持体
はＩＭの酢酸ナトリウムを含む３％アルギン酸塩ゲルに
インスリン１００　［０／＋ｄと少量のフェノール、グ
リセリンを入れて充分混合し、これを凍結乾燥して製造
する。
その他の部品の構造は実施例２と同様である。
実施例４ 一体型投与器具の使用例 ニューシーラント産ホワイトラビット背毛を刈り除き、
２日間基礎血糖を測定した後、上記実施例１で製造した
一体型投与器具を付着した。電極には陰極を装着し、反
対側陽極はカラヤガムで作ったＥ、　Ｃ，Ｇ、電極（商
品名：　Ｂｉｏｌｅｃｔ）に連結して皮膚に付着した後
、０．５ｍＡ　、　２ＫＨｚの電流を２０分間通電した
。
２０兎の実験群に対して上記操作を施した結果、平均血
糖値が６時間以内に１００■／ｄ１がら６０ｍｇ／ａに
減少し、この結果は１２時間持続した。第３図は本実施
例の結果を示したものである。
実施例５ 分離型投与器具の使用例 ニューシーラント産ホワイトラビント背毛を刈り除き、
上記実施例２で製造した分離型投与器具の皮膚針板を軽
く圧着して除去した後、その上に分離型投与器具の胴体
部を装着した。
電極には陽極を取りつけ、反対側陰極はＥ、Ｃ，Ｇ。
電極を連結して皮膚に付着した後、０．５ｍＡ　、２Ｋ
Ｈｚの電流を２０分間通電した。
２０兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、４
時間以内に１００■／ｄｌから５０■／ｄｌに減少し、
この結果は１２時間以上持続した。
実施例６ 一体型及び分離型投与器具の同時使用例陰極には実施例
１の一体型投与器具を連結して、陽極には実施例２の分
離型投与器具を連結して実施例４及び５と同一の方法で
実験を行った。
２０兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、２
時間以内に１００■／ｄ１に減少して８時間以内に１７
兎が低血糖により死亡した。
実施例７ 電気剃刀を利用した使用例 実施例２の分離型投与器具を使用して実施例５と同じ方
法で実施したが、皮膚針板を使用する代わりに電気剃刀
で剃った後、分離型投与器具の胴体部を付着した。
２０兎の実験群に対して平均血糖値を測定した結果、４
時間以内に１００■／ｄから５０ｒｔｘｒｌｄ！に減少
し、１２時間以内に１５兎が２０■／ｄｌ以下の低血糖
を見せた。
実施例８〜１１ 実施例２の分離型投与器具を使用する際に、投与薬品の
種類をインスリン（実施例８）、ＴＲＨ（実施例９）、
Ｌｌｌ（実施例１Ｏ）、カルシトニン（実施例１１）と
各々変えてイン・ヴイトロで実験した。投与器具の接着
部位に切断したマウススキンの外側を固定させ、内側に
は生理食塩水を入れた拡散セルを固定した後、投与器具
と拡散セルの溶液に電極を連結して０．１ｍＡで２０分
間処理した。
マウススキンを通じて移動した拡散セル内の薬物をＨＰ
ＬＣで分離定量し、その結果を表２に示した。
（発明の効果） このように、本発明の方法によれば、タンパクまたはペ
プチド性薬物を経皮投与する際に、イオン化溶媒と薬物
を分離して薬物と電極との接触を避けることができるの
で薬物の変質が防止され、イオン化溶媒内にｐＨ調節用
高分子電解質を使用することにより溶媒のｐＨ変化によ
る薬物の活性低下を防止することができる。
又、薬物は水溶性高分子内に陥没されているので高濃度
の薬物を皮膚と接触するようにし、皮膚を親水化するこ
とによって薬物の皮膚投与の効果を増進させることがで
き、特に皮膚針を使用して経皮層に薬物の供給通路を形
成してやることによって、タンパク及びペプチド性薬物
の皮膚通過時の問題点である薬物供給量の不足、化学的
エンハンサ−あるいは電気刺激による皮膚の変形、薬物
の皮膚内での活性低下等を解決しながら、−回の使用で
３〜４日間持続的にタンパク及びペプチド性薬物を経皮
投与することが出来る。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明による経皮投与器具の実施例の一体型投
与器具の縦断面図であり、 第２図は本発明による経皮投与器具の実施例の分離型投
与器具の縦断面図であり、 第３図は本発明の実施例４に従ってインスリンを経皮投
与した時の時間による血糖値の変化を表したグラフであ
る。 ｌ・・・電極 ３・・・薬物支持体 ５・・・皮膚針支持体 ７・・・溶媒注入口 ９・・・離型紙 １１・・・電極 １３・・・薬物支持体 １５・・・皮膚針板 １８・・・半透過性膜 ３０・・・胴体部 ２・・・溶媒貯蔵槽 ４・・・皮膚針 ６・・・接着層 １２・・・溶媒貯蔵槽 １４・・・皮膚針 １６・・・接着層 １９・・・離型紙

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、親水性高分子内に陥浸されているタンパクまたはペ
    プチド性薬物をイオン化溶媒組成物と接触させて上記薬
    物をイオン化し、複数本の皮膚針によって表皮層に薬物
    供給通路を形成した後、この通路を通って上記イオン化
    した薬物を電気的力によって皮膚内に移動させることを
    特徴とするタンパク及びペプチド性薬物の経皮投与方法
    。 ２、タンパクまたはペプチド性薬物が、カプトブリル、
    ブラジキニン、アントリオペプチン、カルシトニン遺伝
    子関連因子、コレシストキニン（ＣＣＫ−８、３２）、
    β−エンドルフィン、神経成長因子、メラノサイト抑制
    因子− I 、ガストリンアンタゴニスト、ニューロテン
    シン、ソマトスタチン、インターフェロン、シクロスポ
    リン、エンケファリン、チモポイエチン、アルブミン、
    インスリン、バソプレッシンス、オキシトシン、成長ホ
    ルモン、ＬＨ（黄体形成ホルモン）、ＴＲＨ（甲状腺刺
    激ホルモン放出ホルモン）から選択される請求項１記載
    の方法。 ３、イオン化溶媒組成物が、水１００容積比に対して酢
    酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、サリチル酸ナトリ
    ウム、フェノール誘導体の塩緩衝液、酢酸、塩酸、クエ
    ン酸、アンモニア水、苛性ソーダから選択した１種以上
    の溶媒１〜５０容積比と、高分子電解質１〜３０容積比
    、エンハンサー１〜３０容積比からなる請求項１記載の
    方法。 ４、高分子電解質が、ポリアクリルアミド、ポリビニル
    イミン、４価アンモニウム、ピリジニウムを包含する水
    溶性又は不溶性高分子、ポリアクリル酸塩、カルボキシ
    メチルセルロース、アルギン酸塩から選択した１種以上
    である請求項３記載の方法。 ５、エンハンサーが、ＥＤＴＡ、クエン酸、Ｎ−アルキ
    ル誘導体、ソジウムジオキシキレート、ソジウムタロコ
    レート、オレイン酸、サポニン、モノオレインから選択
    した１種以上である請求項３記載の方法。 ６、電気的力として、０．０１〜１ｍＡ／ｃｍ＾２の電
    流密度を持つ直流またはパルス流を供給する請求項１記
    載の方法。 ７、皮膚に付着して使用するパッチ型薬物投与器具にお
    いて、上端面に外部へ通じる電極（１）が形成されてい
    るイオン化溶媒貯蔵槽（２）と、溶媒貯蔵槽（２）の下
    部面を形成しながら薬物が陥浸されている親水性高分子
    薬物支持体（３）と、複数本の皮膚針（４）が垂直に固
    定分布されている水膨潤性高分子皮膚計支持体（５）と
    、皮膚針支持体（５）の周囲に形成されている接着層（
    ６）とが、積層構造になっており、溶媒貯蔵槽（２）の
    上端中央部に溶媒注入口（７）が形成されていることを
    特徴とする一体型の経皮投与器具。 ８、薬物支持体（３）及び皮膚針支持体（５）が、ポリ
    アクリルアミド、カルボキシメチルセルロース、ポリビ
    ニルイミン、ポリアクリル酸塩、アルギン酸塩、カラヤ
    ガム、ゼラチンから選択した１種以上からなる請求項７
    記載の一体形経皮投与器具。 ９、皮膚針支持体（５）に直径５０〜４００μｍの皮膚
    針（４）を単位面積（ｃｍ＾２）当り１〜１５本装着し
    、皮膚針支持体（５）の外部に突き出た長さが０．２〜
    ２ｍｍになるようにした請求項７記載の一体形経皮投与
    器具。 １０、皮膚に付着して使用するパッチ型薬物投与器具に
    おいて、上端面に外部へ通じる電極（１１）が形成され
    ているイオン化溶媒貯蔵槽（１２）と、溶媒貯蔵槽（１
    ２）の下部面を形成しながら分画分子量が２００〜２０
    ，０００である半透過性膜（１８）と、薬物が陥浸され
    ている親水性高分子薬物支持体（１３）と、薬物支持体
    （１３）の周囲に形成されている接着層（１６）とから
    なる胴体部（３０）と、胴体部（３０）とは別に水膨潤
    性高分子シート上に多数個の皮膚針（１４）が垂直に固
    定分布されている皮膚針板（１５）で分離構成されてい
    ることを特徴とする分離型の経皮投与器具。 １１、半透過性膜（１８）がポリプロピレン系、セルロ
    ース系、またはエチレンビニルアセテート系の半透過性
    膜である請求項１０記載の経度投与器具。 １２、タンパク及びペプチド性薬物を溶解してイオン化
    させる溶媒において、水１００容積比に対して酢酸ナト
    リウム、ＥＤＴＡナトリウム、サリチル酸ナトリウム、
    フェノール誘導体の塩緩衝液、酢酸、塩酸、クエン酸、
    アンモニア水、苛性ソーダから選択した１種以上の溶媒
    １〜５０容積比と、高分子電解質１〜３０容積比、エン
    ハンサー１〜３０容積比からなることを特徴とするイオ
    ン化溶媒組成物。 １３、高分子電解質が、ポリアクリルアミド、ポリビニ
    ルイミン、４価アンモニウム、ピリジニウムを包含する
    水溶性又は不溶性高分子、ポリアクリル酸塩、カルボキ
    シメチルセルロース、アルギン酸塩から選択した１種以
    上である請求項１２記載の組成物。 １４、エンハンサーが、ＥＤＴＡ、クエン酸、Ｎ−アル
    キル誘導体、ソジウムジオキシキレート、ソジウムタロ
    コレート、オレイン酸、サポニン、モノオレインから選
    択した１種以上である請求項１２記載の組成物。
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