JPS61103837A - 抗ヒト癌モノクロ−ナル抗体 - Google Patents

抗ヒト癌モノクロ−ナル抗体

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JPS61103837A
JPS61103837A JP22383084A JP22383084A JPS61103837A JP S61103837 A JPS61103837 A JP S61103837A JP 22383084 A JP22383084 A JP 22383084A JP 22383084 A JP22383084 A JP 22383084A JP S61103837 A JPS61103837 A JP S61103837A
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cancer
cells
cell
antibody
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JP22383084A
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Eiichi Tawara
田原　栄一
Atsushi Ochiai
淳志 落合
Hiroshi Yokosaki
横崎　宏
Toyoji Hozumi
穂積　豊治
Eikai Kiyo
許　栄海
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Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、ヒト癌細胞に対して特異的に反応するモノ
クローナル抗体に関する。
（従来の技術） 細胞融合技術（Ｎａｔｕｒｅ＋主狙、４９５−４９７、
（１９７５）　）が紹介されて以来、この技術を用い種
１１のモノクローナル抗体が造成されている。そのうち
癌に対するモノクローナル抗体も種々造成されておシ、
その応用研究が進められている［　ＧＡＮＮ、　７５　
、４８５　（１９８４）、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｔ。
Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ、　７５．３４０５　（
１９７８）、Ｐｒｏｅ。
Ｎａｔｔ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ１．　ＵＳＡ、　７６、
１４３８　（１９７９）、５ｃｌｅｎｃ＠、　２１２．
５３　（１９８１）等〕。
しかしながら、これまでに造成されたヒト癌に対するモ
ノクローナル抗体は、少なからず正常細胞とも反応して
いた。そのため癌の診断にモノクローナル抗体を利用す
るに際しその実用性が問題となっていた。
また、特開昭５９−１２８３９７明細書にはヒト胃癌に
対するモノクローナル抗体が記載されている。このモノ
クローナル抗体は高分化胃癌細胞と特異的に反応し、未
分化癌細胞とは強くは反応しない。
なお、抗原としてＴＭＫ−１［５Ｃ−６−ＪＣＫ　　ヌ
ードマウス移植ヒト前低分化腺癌由来細胞〕を使用して
モノクローナル抗体を作成した例は存在し１い。
上記のごとく、種々のモノクローナル抗体が知られてい
るが、ヒトの正常細胞とは実質上反応せず、複数の器官
の癌と反応し、しかも癌細胞の分化の程度に関係なく反
応するモノクローナル抗体は知られていない。
（発明が解決しようとする問題点） この発明は、前記のような従来のヒト癌に対するモノク
ローナル抗体が有する問題点を解決し、正常細胞とは実
質上反応せず、複数の器官の癌と反応し、しかも癌細胞
の分化の程度に関係なく反応するモノクローナル抗体を
提供しようとするものである。
（問題点と解決するための手段） 本発明者等は、前記の特徴と有するモノクローナル抗体
を造成すべく、細胞融合技術を用いてノ・イブリドーマ
を得、これをスクリーニングすることによって、上記の
すべての特徴を有する七ツクローナル抗体を産生するノ
・イブリドーマを選択することに成功し、この発明を完
成した。
従ってこの発明は、ヒト癌細胞で免疫した動物のＢ　＋
７ン・や系細胞と腫瘍細胞との融合によって得られるハ
イブリドーマにより産生され、正常細胞とは実質上反応
せず、複数の器官の癌細胞と特異的に反応することを特
徴とする抗ヒト癌モノクローナル抗体に関する。
（具体的な説明） （１）　　モノクローナル抗体の製造 この発明に係るモノクローナル抗体の製造は、以下の通
シである。まず、■動物をヒト癌細胞で免疫することに
よシ抗体産生細胞を調製し、■この細胞と腫瘍細胞とを
融合させることによシ／・イプリドーマを得、そして■
前記の特徴を有する抗ヒト癌モノクローナル抗体を産生
ずるノ・イブリド−“を選択する・そし１■ｌ（Ｄ′４
ｆすゝ−′ト。
培養して、■培養物から目的とする抗ヒト癌モノクロー
ナル抗体を得る。なお、上記の一般的方法それ自体は公
知であシ、例えば、特公昭５８−４５４０７、特開昭５
９−１２８３９７号各公報及びＪ、Ｉｍｍｕｎｏｌ、　
Ｍｅｔｈｏｄｓ、　３９２８５〜３０８（１９８０）等
に従って行うことができる。
■　抗体産生細胞の調製 抗体産生細胞は、動物を抗原で免疫したのち肺細胞を摘
出し公知の方法〔例えば、放置「Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ
　ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ、　７３．１４（１９８１）ア
カデミツクプレスを参照のこと〕に従って調製すること
ができる。また、試験管内でＢリンｔＺ系細胞を抗原で
感作することによっても調製できる（　’８４．１０．
１２　日付で出、顆した符頭「抗体産生細胞の調製法」
参照〕。
本発明においては、マウスの腹腔内に抗原ＴＭＫ−１（
ＳＣ−６−ＪＣＫヌードマウス移植ヒト胃低分化腺癌由
来細胞〕と投与したのち（初回免疫）、１０日おきに免
疫操作（追加免疫）を２回くり返し、最終免疫から３日
後に動物から牌細胞を摘出後、抗体産生細胞を調製した
。
なお、上記ＴＭＫ−１は、ヌードマウス移植ヒト前低分
化腺癌由来細胞５Ｃ−６−ＪＣＫ　［：癌の臨床、２７
．１６０５〜１６１２　（１９８１）：］　　の組織培
養細胞株である。
■　細胞融合 上記で調製した抗体産生細胞と＠癌細胞とを融合剤存在
下で融合させ継代培養可能なノ・イブリドーマを得る行
程である。このような細胞融合操作はＮａｔｕｒｅ　（
前記）、Ｊ、Ｉｍｍｕｎｏｔ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ（前記
）、放置［単クローン抗体−）・イブリドーマとＥＬＩ
ＳＡ−Ｊ　Ｐ　５０〜６０講談社サイエンティフィク刊
等を参照して行うことができる。本発明の場合は、上記
抗体産生細胞と腫瘍細胞Ｐ３−Ｘ６３　　ＡｇｇＵ、（
Ｐ３Ｕｌ）　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＥＮＺＹＭＯＬＯ
ＧＹ、　７３．３−４６　（１９８１）　）との融合を
ＲＰＭＩ−１６４０培地中、約４０チポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）存在下で行った。
■　ハイブリドーマの選択 所望ハイブリドーマの選択は、まず本発明で用いたＰ３
Ｕｌのような腫瘍細胞である場合、ＨＡＴ培地（ヒポキ
サンチン、アミノグチリンおよびチミジンを含有するＲ
ＰＭＩ−１６４０培地）　（５ｃｉｅｎｃｅ＋１４５、
７０９　（１９６４）　］で行う［Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉ
ｎＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ１７３．　１６−１８（１９８
１）：）。
ついで上記操作で得られたハイプリドーマをさらに培養
し培養上清の分析（抗体の存在の確認）を行うことによ
シ所望抗体を産生じているノ・ハイブリドマを選択する
。培養上清の分析は、プラーク法、凝集反応法、ラノオ
イムノ・アッセイ法等があるが、簡便なものとして通常
はＥＬＩＳＡ法（Ｍａｔｈ、　Ｂｎｚｙｒｎｏｔ、　７
０．４１９−４３９　（１９８０）等〕によって行わｎ
る。
■　ハイプリドーマの培養 常法に従ってノ・ハイブリドマを生育培地〔例えばＲＰ
ＭＩ−１６４０培地（１０〜２０チウシ胎児血清（Ｆｅ
２）含）〕中で培養するか（Ｍｅｔｈｏｄａ　ｉｎＥＮ
ＺＹＭＯＬＯＧＹＳ７３．４２−４３　（１９８１）］
　　あるいは、ハハイブリドマをこの細胞が増殖可能な
実験動物（マウス、ラット等）の腹腔内に投与し生体内
で培養することによシ行う（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＥＮ
ＺＹＭＯＬＯＧＹ、　　７３．４３−４４　（１９８１
））。
■　抗体の回収− 抗体は、常法に従って生育培地でノ・ハイブリドマの生
育を行った場合は培養上清より、また、実験動物の生体
内でノ・ハイブリドマの増殖を行った場合は動物の腹水
よシ、常法（例えば硫安分画法）に従って回収すること
ができる。さらに、ｒル濾過法、イオン交換クロマトグ
ラフィー法、アフィニティカラムクロマトグラフィー法
、あるいはとれらを適宜組み合せることによシより高抗
体価の精製標品を得ることができる〔底置ｒＭＯＮＯｃ
ＬＯＮＡＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ　ｊ　４０５　（１９
８０）、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ刊〕。
（２）特異性の確認 造成したモノクローナル抗体の特異性の確認は癌細胞を
固定化した系を用い前記ＥＬＩＳＡ法に従って行うこと
ができる。また、癌細胞の組織標本を用い、市販されて
いるキットを利用することによっても可能である。本発
明ではＡＢＣ法〔Ｊ、１Ｈ１ａ、ｔｏｃｈｅｆｆｌ、　
Ｃｙｔｏｃｈｅｍ、　２９．　５７７（１９８１）〕え
より−Ｃ行９え。ヵお、ＡＢＣ法はイ□ユヶイ、■ＡＢ
Ｃキットを用いて容易に行うことができる。
この結果は、実施例２〜４により具体的なデーターによ
り示す。
ｇ３表（実施例３）においてこの発明のモノクローナル
抗体の代表例であるハイプリドーマ９Ａ３．２０Ｄ１１
、及び２１Ａ４由来のモノクローナル抗体について示す
ごとく、この発明のモノクローナル抗体は正常細胞とは
ほとんど反応せず、この性質は９Ａ３由来のモノクロー
ナル抗体において特に顕著である。
この発明のモノクローナル抗体は、第２表（実施例２）
に示すごとく、分化の程度に関係なく、広範囲の組織型
の胃癌の細胞に対して普遍的に反応する。この性質は９
Ａ３由来のモノクローナル抗体において特に顕著である
。
さらに、この発明のモノクローナル抗体は、第４図（実
施例４）に示すごとく、胃癌のほかに、その他の器官の
癌、例えば肺癌、乳癌、舌癌、食道癌、十二指腸瘍、胆
管癌、泌尿器癌、皮膚癌、大腸癌、唾液腺＠等、複数の
癌に対して反応することができる。
（３）抗ヒト癌モノクローナル抗体 このようにして得られた抗ヒト癌モノクロ、−ナル抗体
は、必要に応じて高抗体価標品にｎ製したのち、癌の診
断（病理学的診断、放射線学的診断等）に使用すること
ができる。また、従来よシ癌の治療に用いていた化学療
法剤と組み合せ癌細胞のみに化学療法剤を作用させる治
療方法（ミサイル療法）等にも応用が可能であろう（：
　ＢＲＩＴＩＳＨＭＥＤＩＣＡＬ　ＪＯＵＲＮＡＬ　２
８５．４６１−４６２　（１９８２）、同、２８５．１
４４７　（１９８２）　ｍｌ。
（発明の効果） 本発明のモノクローナル抗体は、癌細胞と特異的に反応
し、正常細胞とは反応、しないので癌診断に使用するこ
とができる。すなわち、本発明のモノクローナル抗体に
標識物質（酵素、蛍光物軍等）を結合したものを用いる
場合、該抗体は癌細胞と特異的に反応するので、抗体に
結合した標識物質の特質を利用することにより癌細胞の
検出が可能である。また、本発明のモノクローナル抗体
に金属タンノ母り（フェリチン等）あるいは他の電子線
を干渉する物質を結合させた場合は、電子顕微鏡で癌細
胞を検出することも可能である。
本発明のモノクローナル抗体は、異なる複数の器官の癌
細胞と反応するので、各器官に対する抗体を各々用意す
る必要がない。
さらに１本発明の抗体は癌細胞の分化程度に関係なく癌
細胞と反応する、すなわち未分化の癌細胞とも反応する
ので従来の抗体より適用範囲が広い。
本発明の、ハイブリドーマ９Ａ３由来のモノクローナル
抗体は上記の特徴を特に顕著に示す。このモノクローナ
ル抗体は胃癌細胞と相対的に強く反応し、好中球及びマ
クロファージを除く正常細胞とは実質上反応しないので
胃癌の診断に使用するのに特に適する。
実施例１６　　　。
（１）細胞の調製 Ｂａｔｂ／ｃマウスに、ヒト前低分化腺癌ＴＭＫ−１細
胞１０６個を腹腔内投与することによシ免疫を行い、初
回免疫以後１０日間の間隔で追加免疫を２回行った。最
終免疫終了後３日目にマウスよシ牌細胞を無菌的に摘出
し、この細胞をほぐしてＲＰＭＩ−１６４０培地に９７
１！したのち、ナイロンメツシュで濾過することにより
マウス牌細胞懸濁液（２Ｘ１０　　個／ｄ）を調製した
。
一方、上記細胞と融合させるマウス腫瘍細胞Ｐ３Ｕｌ　
　（フロー社）の懸濁液（ＲＰＭＩ−１６４０培地）を
常法に従りて調製した。
（２）細胞融合 上記で調製したマウス牌細胞懸濁液とＰ３Ｕｌ細胞懸濁
液とを、牌細胞とＰ３Ｕｌ細胞との細胞数の比が１０：
１の割合になるように混合したのち遠心し、上清を除去
した。ついで遠心管底部の細胞に約４０チＰＥＧ　４０
００含有ＰＢＳ←）溶液ＩＴＬｌをゆっくシ滴下した。
これを４分間、３７℃で静置したのち・１″”−１６“
０（”０％ＦＣ３含）を添”°す′。
とによｆｉ　ＰＥＧを希釈した。ついで遠心して上清と
除去したのち、最終的にＰ３Ｕ１細胞の濃度が１、．０
Ｘ１０５個／ＭになるようにＲＰＭＩ−１６４０（１０
チＦＣ３含）で希釈後、９６ウエルのプレートに１００
μｔ／ウエルの割合で分注した。なお、このプレートに
は予めフィーダー細胞として３週齢以内のＢａｔｂ／ｃ
マウスの胸腺細胞を５Ｘ１０個／ウェルの割合で１００
μに今エルずつ分注してお艷だ。
（３）ハイプリドーマの選択 上記融合操作の翌日から４日間毎日各ウェルの培地の半
！（１００μｔ）ずつを［Ｔ培地に交換し、さらに、１
日おきにＨＡＴ培地によシ培地の交換会行いながら１０
日間培養番行った。なお、上記ＨＡＴ培地は、ＲＰＭＩ
−１６４０培地に１００μＭヒポキサ／チン、０．１μ
Ｍアミノゾテリン、１６μＭチミソン、１０チＦＣ８、
５Ｘ　１０−５Ｍ　２−メルカグトエタノール、２ｍＭ
グルタミン、１００ユニツト／１ｎｌペニシリン、　及
Ｕ　Ｏ，１ｍ９７ｍ１ストレプトマイシンを添加したも
のである。
また、ＰＢＳ←）は、塩化ナトリウムｓ、ｏ、ｙ、リン
酸二水素カリウム（無水）０．２ｇｊｌＣ’酸−水素ナ
トリウム（無水）１．１５ｇ、塩化カリウム０．２Ｉを
混合し１０１００Ｏにしたものである（ＰＨ７，４）。
ついで培養上清の分析を以下の手順で行った。
（＋）分析用プレートの作製 （イ）抗原の調製 ＴＭＫ−１細胞２×１０個／ｙｔｌ’ｆｌＯ，２５Ｍシ
、シュ有トリス塩酸緩衝液（Ｐ）（７，４）に忍濁した
のちホモグナイズし、遠心によシ上清と除去した。得ら
れた沈殿を再度上記緩衝液に懸濁し、遠心により上清を
除去した。ついでＰＢＳ　（前記ＰＢＳ←）の組成中に
さらに塩化カルシウム１．Ｑ、、９及び塩化マグネシウ
ム１．０．９を含有するもの〕を加え細胞数が２　Ｘ　
１０６個／ｒｎｌになるように調製した。
（ロ）抗原の固定化 ９６ウエルのプレート（７フルコン）の各ウェルごとに
１０μＩＡｎｌポリ−Ｌ−リジン含有ＰＢＳ（−）を５
０μｔずつ注入し、室温で３０分静置後ＰＢＳ←）−’
ｐｗｅｅｎ　（前記ＰＢＳ←）にＴｗｅｅｎ　２Ｑ　Ｑ
、５ｍｌと添加したもの〕で洗浄した。これに上記で調
製した抗原を１０　個１５０μｔ／ウェル〔ＰＢＳ←）
に懸濁したもの〕の割合で注入したのち遠心を行い、つ
いで０．５％グルタルアルデヒド含有ＰＢＳ←）を各つ
エルごとに５０μｔずつ添加し、３温で１５分間放置し
た。ＰＢＳ←）−Ｔｔｖｓｅｎで２回洗浄したのち、ｌ
　ＱＱｍＭグリシンを含む１％ウシ血清アルブミン（Ｂ
ＳＡ）含有ＰＢＳ（−）溶液と加え、室温で３０分静投
したのち、ＰＢＳ←）−Ｔｗｅｅｎで一回洗浄した。つ
いでＰＢＳ←）（１％ＢＳＡ含）を加え室温で２時間放
置したのちＰＢＳ←）−’ｐｖｅｅｎで洗浄することに
より分析用プレートを調製した。
なお対照用の分析用グレートとして正常胃粘膜細胞を固
定化したものも上記と同様の操作により調製した。
（１１）上清の分析 コロニーの出現したウェルの上滑をとシ、上記２種の分
析用プレートに５０μｔ／ウエル添加した。
２時間放置後、ＰＢＳ←）−Ｔｗｅｅｎで３回洗浄した
のチノノーオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス免疫グロブリ
ン（カペル社）５０μｔ／ウエルを添加し、そして２時
間インキュベート（３７℃、５％炭酸ガス）を行った。
ＰＢＳ←）−Ｔｗｅｅｎで５回洗浄したのち、酵素活性
測定のため基質として０，１Ｍクエン酸緩衝液（ＰＨ４
，２）にＡＢＴＳ［：２．２’−アノノビス（３−エチ
ルベンゾチアゾリン）−６−スルホン酸１２．５ｍＭ　
と過酸化水素水５ｍＭとを溶解したものを使用直前に調
製し、これを１００μｔ／ウエルの割合で注入後室温で
５〜１５分間反応を行った。ついで反応を停止（２ｍＭ
アジ化ナナトリウム１００μｔ／ウエルで添加）したの
ちタイターチック・マルチスキャン■（フロー社）で０
Ｄ４ｏ５を測定した。
この方法によって、ＴＭＫ−１細胞を固定化しだプレー
トにおいて反応するが、正常胃粘膜細胞を固定化したプ
レートにおいては反応しない上清を収容するウェル１０
種を選択した。ついで、これら１０種のウェル中のコロ
ニーよ多細胞をとり出し限界希釈法によってクローニン
グし、１０種類のハイプリドーマを樹立した。
（４）ハイプリドーマの培養および抗体の回収得られた
１０種類のハイプリドーマを各々　　　　　　　　ＩＲ
ＰＭＩ−１６４０（１０％ＦＣ８含）培地中、３７℃、
５チ炭酸ガスの存在下、炭酸ガスインキュベータで培養
し、ついで培養上清から硫安分画法によシ抗体と回収し
た。なお、これらの抗体の特徴づけ分行った結果を第１
表に示す。
第１表 傘ＩｇへＬ／′にはサブクラスがＩｇＭでその軽鎖がに
（カッ・ヤ）であることと示すものである。同様にＩｇ
Ｇ、／にはサブクラスがＩｇＧ１で軽鎖がにであること
を示す。
実施例２゜ 本発明で得られたハイプリドーマ９Ａ３．２０Ｄ１１．
および２１Ａ４由来のモノクローナル抗体を用い、胃癌
紙胞に対する特異性を調べた。
抗体の特異性は、ベクタスティン■ＡＢＣキットを用い
以下の手順に従って調べた。
患者より得た胃癌組織切片（５５症例）を０．３チ過酸
化水素含有メタノール中で３０分間インキエベートし組
織に内在するパーオキシダーゼ活性とブロックした。つ
いで組織をＰＢＳ←）で洗浄し、ＰＢＳ←）で約２０倍
に希釈した正常ウマ血清とインキュベートし更にＰＢＳ
←）で洗浄した。
ついでこれと本発明の抗体とを室温で１２０分間インキ
ユベートシ、ＰＢＳ←）で３回洗浄した。これにビオチ
ン化ウマ抗マウス免疫グロブリン（ペクタ社）を加え室
温で６０分インキュベートしたのち、ＰＢＳ←）で洗浄
した。ついでアビジン及びピオチン化パーオキシダーゼ
複合体を添加し、さらに６０分インキュベートしだのち
、ＰＢＳ←）で洗浄した。これにジアミノベンツジン及
び過酸化水素含有溶液を添加後５分間インキュベートし
、洗浄後、メチルグリーンを用いて対比染色した。その
ときの結果を第２表に示す。なお、第２表中９Ａ３．２
０Ｄ１１、及び２１Ａ４は試験した抗体の由来（ハイブ
リドーマ）を示す。
以下余白 第２表 第２表（続き） 第２表（続き） なお、第２表中１組織型の表現は胃癌取扱い規約に従っ
たものであり、下記の意味をもつものである。
ｐａｐ　：乳頭状腺癌 ｔｕｂ、Ｓ高分化腺管腺癌 ｔｕｂ２；中分化腺管腺癌 ｐｏｒ　；低分化腺癌 ｓｉｇ　：印点細胞癌 ｍｕＣ；膠様腺癌 ３ｑ：扁平上皮癌 また、（ｍａｄ）は髄様癌を意味し、（ｓｃｉ）はスキ
ルス（硬性癌）を意味する。さらに、＋１士。
−の記号は下記の意味を示す。
十　強く染色された。
十　一部染色された。
−全く染色されなかった。
実施例３ 実施例２と同様の操作を行い１本発明の抗体と各生体組
織における正常細胞との反応性を調べた。
その結果を＠３表に示す。
第３表 申好中球とのみ反応 第３表（伏き） 第３表（続き） 第３表（続き） 実施例４ 前記実施例２及び３と同様にして、各成体組織由来の癌
細胞と本発明のモノクローナル抗体との反応性を調べた
。その結果を第４表に示す。
以下余白 第４表 第４表（続き） 第４表（続き）
【図面の簡単な説明】
第１図は、ハイブリドーマ９Ａ３由来のモノクローナル
抗体を用いＡＢＣ法によって染色した胃癌細胞の写真の
一例であって、生物の形体を表わす図面に代る写真であ
る。黒色に見える部分が胃癌細胞を示す。なお、倍率は
１６０倍である。 特許出頗人 湧水製薬株式会社 特許出願代理人

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト癌細胞で免疫した動物のＢリンパ系細胞と腫瘍
    細胞との融合によって得られるハイブリドーマにより産
    生され、正常細胞とは実質上反応せず、複数の器官の癌
    の細胞と特異的に反応することを特徴とする抗ヒト癌モ
    ノクローナル抗体。 ２、複数の器官の癌が胃癌、肺癌、乳癌、舌癌、食道癌
    、十二指腸癌、胆管癌、泌尿器癌、皮膚癌、大腸癌、唾
    液腺癌から選ばれる複数の癌である特許請求の範囲第１
    項記載のモノクローナル抗体。 ３、ヒト胃癌細胞と相対的に強力に反応する特許請求の
    範囲第２項記載のモノクローナル抗体。
JP22383084A 1984-10-26 1984-10-26 抗ヒト癌モノクロ−ナル抗体 Pending JPS61103837A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61180725A (ja) * 1984-12-05 1986-08-13 ザ・ソーク・インステチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ 乳ガン細胞表面抗原に特異的なモノクロ−ナル抗体

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