JPS6112687A

JPS6112687A - エブルナモニンオキシム誘導体およびその塩並びにその製造方法

Info

Publication number: JPS6112687A
Application number: JP13292684A
Authority: JP
Inventors: Masatoshi Ban; 伴　正敏; Yutaka Baba; 豊馬場; Kiichi Sawai; 沢井　喜一
Original assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Current assignee: Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd
Priority date: 1984-06-29
Filing date: 1984-06-29
Publication date: 1986-01-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は式（式中Ｒば水素原子、アルキル基、アルコキー／・アル
キル基、オ牛シラニルアルキル基、又は基を意味し、Ｒ
１及びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
アリール基、アラルキル基を意味し、又はＲ１及びＲ２
は一緒にて隣接窒素原子と共に非置換又は置換複素環基
を意味し、ｎは２又は３の整数を意味する）にて示゛される新規のエゾルナモニンオキシム誘導体及
びその酸付加塩、並びにその製造方法に係る。

式■にて江される化合物は優れた薬理作用、即ち脳血管
拡張作用及び脳代謝賦活作用を有しておシ、従って医薬
として有用である。

（従来の技術）　・ッルニチ草（Ｖ［ｎｅａ　ｍ１ｎｏｒ　Ｌ、　Ａｐｏｃ
ｙａａａａｅ　）には、ビンカミン（ｖｌｎｅａｍｌｎ
ｓ　）、ピンシン（ｖｌｎｃｌｎｅ　）、ピンカミニン
（ｖｉｎｃａｒｎｉｎｉｎ＠）、ピンシニン（ｖｌｎｃ
ｌｎｌｎｅ　）等の種々のアルカロイドが含有されてお
シ、殊にビンカミンは優れた脳血管拡張作用を有してい
るために脳循環改善剤として脳血管障害疾患の治療用に
用いられて来た。

しかしながらビンカミンは有効作用時間が短かいと謂う
欠陥を有している。

この欠陥を幾分でも改善するために、従来、例えば次の
ようなビンカミン誘導体が合成開発されて来た。

、Ｉ（ｃｏｏｃ　　　５．Ｒ５〔Ｐｈａｒｍａｃｏｍａｔｐｉｅｓ　、　　１０　（２
）、１９９〜２０６．１９７５年〕ｂ）（Ａｒｚｎｅｉｍ　Ｆｏｒｓｃｈ　ｓ　２６　（１０ａ
　）、１９７６年〕Ｃ）３　ＭシリυＬ−ｃ２ｈ５（ベルギー国特許第８２３４０９号及びイギリス国特許
第１４９２５７９号）ｄ）（Ａｒｚｎｅｌｍ　Ｆｏｒｇｃｈ　、　２９．１０９４
．１９７９年）（発明が解決しようとする問題点）公知の上記ビンカミン誘導体は薬理作用の強さの面にか
いて可成夛低く且つ作用の持続性においても充分ではな
い点に問題点を有している。

従って、本発明はビンカミンやｉ来合成されて来たビン
カミン誘導体をその近縁化合物に代替して上記問題点を
解決しようとするものである。

（問題点を解決するための手段）本発明によれば、上記問題点は、式Ｃ２Ｈ３（式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキシラニルアルキル基、又は基を意味し、Ｒ１及
びＲ２は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基を意味し、又はＲ４及びＲ２は一
緒にて隣接窒素原子と共に非置換又は置換複素環基を意
味し、ｎは２又は３の整数を意味する）にて示される新規のエゾルナモニンオキシム誘導体及び
その酸付加塩により解消される。

基Ｒの意味に関してアルキル基とはメチル、エチル、プ
ロピル、ｎ−ブチル基等であシ、アルコキシアルキル基
とはメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル
、エトキシエチル、プロピルオキシエチル基等である。

基Ｒ１及びＲ２の意味に関して、アルキル基とはメチル
、エチル、プロピル、ｎ−ブチル基等であり、アリール
基とはフェニル基、〇−又はｐ−メトキシフェニル基、
０−　又ハル−クロルフェニル基、ベンゾイル基等であ
シ、アラルキル基とはベンジル基、フェニルエチル基、
ベンゾイルメチル基等であり、非置換複素環基とはピロ
リジニル基、ピペリジノ基、そルホリノ基、ピペラジル
基、ピペラジノ基等であシ、置換複素環基とは置換ピペ
ラジノ基であり、この場合の置換基としてはエチル、プ
ロピル、イソプロピル等のアルキル基及び〇−又はｐ−
メトキシフェニルＮ　Ｏ−又ハｐ　−クロルフェニル等
のアリール基であることができる。

基Ｒが水素原子を意味する式■の化合物即ち式２Ｈ５にて示されるエブルナモニンオキシムは式にて示される
エプルナモニンチオン〔エッチ・ベーリンｆｆ−（Ｈ，
Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ　）等のフランス国特許第２２５３
５０２号明細書及びＣ，Ａ、　８４　：　９０３９１ｑ
に記載の方法によシ得ることができる〕を有機溶媒中で
且つアルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン
塩酸塩と反応させることに製造することができる。この
場合に、アルカリ金属炭酸塩として過剰量の炭酸カリウ
ムを使用し、反応溶媒としての例えばエタノールの沸点
条件下で反応を行わせるのが有利である。反応終了後に
減圧下で溶媒を留去させて反応生成物を濃縮し、これに
メタノールを添加し、メタノール不溶物を炉取し、水洗
し、乾燥し、次いでエタノールから再結晶させれば所望
のエゾルナモニンオキシム（化合物１−ａ　）を得るこ
とができる。

基Ｒがアルキル基、アルコキシアルキル基、オキシラニ
ルアルキル基又は基（式中Ｒ４，Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）を意味
する式ｌの化合物即ち式２Ｈ５（式中ＲＯはアルキル基、アルコキシアルキル基、オキ
シラニルアルキル基又は基を意味し、Ｒ４、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する）にて示されるエゾルナモニンオキシム誘導体は、上記式
Ｉ−ａにて示されるエプルナモニンオキシムを無水有機
溶媒中で水素化アルカリ金属と反応させ、得られるエブ
ルナモニンオτシムアルカリ金属塩と式％式％（）（式中Ｒ０は前記の意味を有し、Ｘはへロダン原子を意
味する）にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させるこ
とにより製造することができる。

基Ｒが基（式中Ｒ４及びＲ２は前記の意味を有する）を意味する
式１の化合物即ち式（式中Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）にて示され
るエブルナモニンオキシム誘導体は、上記式Ｉ−ａにて
示されるエブルナモニンオキシムを無水有機溶媒中で水
素托ナルカリ金属と反応さセ、得うれるニブルナそニン
オキシムアルカリ金属塩と式（式中Ｘはハロダン原子を意味する）にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させ、次
いで式（式中馬及びＲ２は前記の意味を有する）Ｋて示される
化合物とを反応させることによシ製造することができる
。

無水有機溶媒としてはツメチルホルムアミド、ツメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド等を挙げる。こと
ができる。反応温度としては０〜１００℃、殊に０〜６
０℃が好ましい。生成するエプルナモニンオキシム誘導
体はシリカダルカラムクロマトグラフィ又は他の自体公
知の方法によシ精製することができる。

式Ｉ（式１−ａ、　　Ｉ−ｂ及びＩ−ｃ　）にて示され
る化合物は必要に応じ、自体公知の方法により医薬とし
て許容される酸付加塩例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
安息香酸塩、・々モ酸塩等に変することができる。

（発明の効果）本発明方法によれば、公知方法に基き得られるエブルナ
モニンチオンから出発して比較的容易に且つ高い収率で
所望の化合物を得ることができると謂う効果を有してい
る。

本発明によるエプルナモニンオキシム（式Ｉ−＆）及び
その誘導体（式１−ｂ及びＩ−ａ　）は優れた脳血管拡
張作用及び脳代謝賦活作用を有しており、従って脳血液
循環改善剤及び脳代謝改善剤として脳血管障害及び／又
は脳酸素利用能低下に起因する各種疾患例えば−一中（
脳出血、脳血栓、脳塞栓）、脳動脈硬化症、高血圧性脳
循環不全症、頭部外傷後遺症、管記憶障害、頭痛、難聴
、耳鳴勺、めまい、メニエール病、網膜症等の治療用と
して有用であシ、この場合に従来化合物例えば・母パ（
リンやビンカミン誘導体と比較して薬理作用が高く且つ
その持続性に優れているので投与量或いは投与回数を少
なくすることが可能となる効果を有している。

（製造例及び試験例）製造例１＝（３α、１６α）−エプルナモニンオキシム（３α、
１６α）−エプルナモニン−１４（１５Ｈ）−チオン２
　ｆｌ　（８，１ミリモル）と、ヒドロキシルアミン塩
酸塩０．６２．！ｉ＋（９，７ミリモル）と、炭酸カリ
ウム３．３７ｇ（２４，２ミリモル）と、エタノール２
ｏ　ｏｍｌとの混合物を窒素気流下に４時間還流させた
。減圧下に溶媒を留去させ、残留物にメタノール１００
ｍ１を添加し、メタノール不溶物ヲ戸取し、メタノール
にて次いで水にて洗浄後乾燥させれば所望化合物の粗結
晶１．７８ｇが得られる。

更にエタノールから再結晶させれば、融点２８５〜２９
０℃（分解）の無色結晶１．６１９が得られる。

収率：６４チＭａ　ｓ　ｓスペクトル（ｍ／ｅ）　：　３０９　（Ｍ
＋）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ’）δｐｐｍ　：
８．２−７．８　（ｊＨ，ｍ　、　Ａｒ−Ｈ）７、　ｓ
−６，５ＣｓＨ、ｍ　、　Ａｒ４）Ｊ、　８０　　　　
　（ＩＨ、幅広ａ、　Ｃ３（１−Ｈ）３、５−１．１７
　（１４Ｈ１ｍ　％　　−ＣＨ２）ｏ、ｔｔｓ　　　　
（ＪＨ，幅広ｔ％Ｊ＝乙θＨｚ、−ｃ　Ｈ２ＣＳ　）塩
酸塩融点；　２８８〜２９１℃（分解）（メタノール）無色
結晶元素分析　Ｃ４，Ｈ２，Ｎ３０・ＨＣ６理論　Ｃ６５，
９８Ｈ６，９９Ｎ１３．１５実測　Ｃ６６，０７Ｈ６，
９４Ｎ１２００製造例２（３α、１６α）−エゾルナモニンー〇−（：、？−（
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）エチル〕オキシム製造例１に
記載の方法に−よシ得た（３α、１６α）−エプルナモ
ニンオキシムｏ、５ｚｌ（ｘ、ｏミＩ）モル）ヲ窒素気
流下でジメチルホルムアミド５ｄ中に懸濁させ、０℃で
６６チ水素化ナトリウムｓ　ｓｍｙ　（Ｌ５５ミリル）
を添加し、室温（３０℃）で２時間攪拌し、クエチルア
ミノエチルクロライド０．５ｄを添加し、更に室温で２
時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水５ｍ　ｔ−
添、＋１１１１し、クロロホルムで３回抽出し、合併抽
出物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃
縮すれば黄色油状物として所望化合物０．５２Ｉが得ら
れる。カラムクロマトグラフィ（シリカタル、トリエチ
ルアミン：エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１：１０〜１
：４：６）により精製すれば、０．３４９の淡黄色清秋
物となる。

収率：８４％Ｍ、　、、スにクトル（ｒｒｖ／ｅ）　：　４　ｏ　ｔ
ｔＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２３）δｐｐｍ　：ａ、５
−８．２　（ＩＨ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）。

７、　ｅ　−ｙ、　ｏ　（３Ｈ％ｍ　％Ａｒ’Ｊり４．
２２（２Ｈ１ｔ　％　　Ｊ＝６−　ＯＨｚ　１−ｏｃＩ
ｌｌ（、−）３、８．９　　　　（ＪＨ，幅広８、　Ｃ
５ａ−Ｈ）２．８４　　　　　　（２Ｈ，ｔｌ　Ｊ＝６
．ＯＨｔ、、−Ｃ）ｌ、−Ｎ−）ｓ、ｅ　−ｉ　ｏ　（
１４Ｈ，ｍ　、　−ｙｉ−２−’）２、６２（４Ｉ（−
ｑ　１’Ｊ＝７．　ＯＨｚ　、　Ｎ−Ｃ２Ｈ３）０、９
５　　　（６Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．ＯＨｚ　、　Ｎ−Ｃ
２Ｈ３）０．９２　　　　（３Ｈ，幅広ｔ、　　Ｊ＝７
．０Ｈｚ、−Ｃ２Ｈ５）二塩酸塩・−水和物融点二　１９８〜２０１℃（分解）（エタノール／エー
テル）無色結晶元素分析　Ｃ２５Ｈ６６Ｎ４０・２ＨＣ１−Ｈ２０理論
　Ｃ６０，１１、Ｈ８，０７、Ｎ１１．２２実測　Ｃ６
０，１７、Ｈ１Ｏ１ＮＩＬＩＩ製造例３（３α、１６α）−エフ８ルナモニンー〇−〔２−ヒド
ロキシ−ｓ−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ビ
（ラジニル〕プロピル〕オキシム製造例１に記載の方法
により得た（３α、１６α）−エブルナモニンオキシム
０．３１９　（１，０ミリモル）を窒素気流下でジメチ
ルホルムアミド５ｄに懸濁させ、０℃で６６６Ｉｂ水素
化す）　ＩＪウム５５ｒｎ９（１，５ミリモル）を添加
し、室温（ｓｏ℃）で２時間攪拌し、エピクロルヒドリ
ンＱ、１９（１，１ミリモル）を添加して室温で更に２
時間攪拌し、次いで２−（２−メトキシフｚニルピペラ
ジン０．２１１ｃ１．１ミリモル）を添加して５０〜６
０℃に加温し、更に２時間攪拌した。反応混合物を次い
で製造例１におけると同様に処理すれば所望の化合物が
得られる。

収率ニア５係Ｍａ　ｓ　ｍスペクトル（ｍ／ｅ）　：　５ｓ　ｓｎ＠
＠ｔ　　　−１。

ＩＲスペクトル　ｖｒｎ＆ｘの　。

３４５０　　（ＯＨ）１６４０　　（Ｃ＝Ｎ）ＮＭＲスペクトル（ＣＤｃｔ５）δｐｐｍ　：０、９　
’０　　　（ＪＨ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　−ＣＩＨ
２−０％）１、　ｓ　〜ｓ、　ｓ　（ｔ４Ｈ，ｍ　、　
−ＣＨ２−）３．７８　　　　（ＩＫ、幅広ｓ　、　　
Ｃ３ｃＬ−Ｈ）３、５　　　　（３Ｈ、ｓ　１−ＯＣＨ
５）４、２５　　　（’２Ｈ％ｔｓ　Ｊ＝６．０　Ｈｚ
　、　−ＣＨ２−０−Ｎ＝）７．２−８．５　（８Ｈ，
幅広、Ａｒ−Ｈ）２塩酸塩融点：２００〜２１０℃（分解）遺」Ｌ区験ｊ［し体重１０ｋｇの雄性雑種犬を麻酔させた後に各種化合物
を１４勺の用量で椎骨動脈内に投与して椎骨動脈血流量
、血圧及び心拍数の変化を測定した処、下記表１に示さ
れる通りの結果が得られた。

この結果から本発明による化合物は対照体であるハノイ
ペリンにも優る脳血流増加作用を示し且つ血圧や心拍数
には影響を与えないことが判る。

表・　１薬理試験例２急性毒性体重１５〜１８９の雄性ｄｄ系マウス６匹を１群とし、
各群に種々化合物を経口投与して急性毒性（ＬＤ５ｏ）
値を求めた処、下記表２に示される結果が得られた。こ
の結果から本発明による化合物は従来の近縁薬物と比較
する場合に毒性が低く、従って安全性に優れていること
が判る。

表　　　２手続補正書（自発）昭和５９年１り月／／″日特許庁長官　志　賀　　　学　殿１、事件の表示　％願昭５９−１５２９２６号２、発明
の名称　エブルナモニンオキシム誘導体およびその塩並
びにその與遣方法３、補正をする者事件との関係　特許出願人名古屋市東区東外堀町５５番地株式会社　玉料化学研究所代表者鈴　木　信　次４、代理人　〒１０５東京都港区虎ノ門１丁目１１＠７号明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容「製造例３（３α、１６０−エブルナモニンー〇−［２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノ）エチル〕オキシム製造例１に記載の方法によシ得た（３α、１６α）−エ
プルナモニンオキシム７．００り（２２，６ミＩＪモル
）を乾燥ジメチルホルムアミド１１２ゴに懸濁し、気相
をアルゴン置換し、氷冷下で６０チ水素（ヒナトリウム
２．４９　ｆ　（６２゜２ミリモル）を加え１０分間攪
拌し、更に室温で２時間攪拌した。再び水冷し、ジメチ
ルアミノエチルクロライド塩酸塩４．８９ｔ（３３，９
ミ！７モル）を加えて１０分間攪拌し、更に室温で２時
間攪拌した。減圧下に溶媒を留去させ、水８０−とジク
ロロメタン１００ｆｎｔを加えて溶解した後ジクｏｏメ
タン層を分離し、水層をジクロロメタンで４回抽出し、
合併抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃、
縮させ褐色油状物としての所望化合物１１．Ｏｆを得た
。カラムクロマドグ２フイー（シリカゲル、クロロホル
ム：メタノ−化＝４０：１）で分離精製して該化合物６
．５４Ｆを得た。次いで３４．４％塩酸エタノール溶液
で塩酸塩とした後、エタノールとエーテルの混合溶媒か
ら再結晶し゛、無色針状結晶として所望化合物の二塩酸
塩を５．５Ｏｆ得た。

収率：定量的ＭＡ８Ｓスペクトル（ル’ｓ）　：３　ｓ、　ＯＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ：８．５　８．２（
ＩＨＸｍ％、Ａｒ−Ｈ）７−５　７−１（３Ｈｓ、ｍ５
Ａｒ−Ｈ）４−２５　　　（２Ｈｓ　ｔ　％　Ｊ　＝６
−　ＯＨ１％　−Ｃ１ｊ　２−０−Ｎ　＝）３．８２　
　　　（ＩＨ，幅広Ｓ、　Ｃ，ｇ−Ｈ）３．７　０．８
（１８Ｈ，ｍ、　−ＣＨ２−）２．７３　　　（２Ｈ，
ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　−Ｃ）１２−Ｎ（ＣＨ３）２
）１．３３　　　（６Ｈ，％ｓ、　−Ｎ（ｃＨ５）２）
０．９２　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７ａ５Ｈｚ）　−Ｃ
）１３）二塩酸塩融点　　　１８２〜１９４℃（分解）（エタノール／ヅ
ークノリｉ、ｐｔ夢ｊ無色結晶理論　Ｃ５７，４９、Ｈ７，７６、Ｎ１１．６６実測　
Ｃ５７，３８、Ｈ７，７４、Ｎ１１．６７製造例４（３α、１６α）−エブルナモニンー〇−（２−（１−
ピロリジニル）エチル〕オキシム製造例１に記載の方法
によ）得た（３α、１６α）−エプルナモニンオキシム
７．００　ｆ　（２２，６ミ！ｊ　モル）を乾燥ジメチ
ルホルムアミド１１２ｍに懸濁し、気相をアルゴン置換
し、水冷下で６０チ水素化ナトリウム２゜４９ｆＣ６２
，２ミリモル）を加え１０分間攪拌し、更に室温で２時
間攪拌した。再び氷冷し、ピロリジルエチルクロライド
塩酸塩５．７７ｒ（３３，９ミリモル）を加え１０分間
攪拌し、更に室した後ジクロロメタン層を分離し、水層
をジクロロメタンで３回抽出し、合併抽出物を無水硫酸
ナトラフイー（シリカゲル、ｎ−ヘキサンニー−チルニ
トリエチルアミン＝６：４！ｌ）で分離精製し、黄色油
状物として該化合物８．５８ｆｔ−得た。その７．５Ｏ
ｒをエタノール２０−に溶解し、３４゜４悌塩酸エタノ
ール溶液４．６０ｆを滴下し、溶媒を減圧留去し、エタ
ノールとエーテルの混合溶媒よシ再結晶して所望化合物
の二塩酸塩を無色針状結晶として６．３５Ｆ得た◎ 収率：９４チＭＡＳＳスペクトル（”／ｅ）　：　４０６ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣ２５）δｐｐｍ：８−４　８−２　（Ｉ
Ｈ％　１１１．　’Ａｒ−Ｈ）７．５　７．０　（３Ｈ
，ｍ、　Ａｒ　−Ｈ）４．２８　　　　（２ＨＸｔ、　
Ｊ＝Ｊ、Ｑ）Ｉｚ、　−Ｃ）１２−０−Ｎ＝）４．０−
０．７（１８ＨＸｍ、　−ＣＨ２−）３−８５　　　　
（ＩＨ％幅広ｓ％　Ｃ３α−Ｈ）２．８７　　　（２Ｈ
Ｓｔ、、Ｊ＝６．０Ｈｚ、口＞−ＣＨ２→Ｏ，９３（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５）１ｚ、　−Ｃ）Ｉ３）二塩酸塩融点　　　１８３〜１８９℃（分解）　　（エタノール
／エーテル）無色結晶元素分析　Ｃ２５Ｈ３１ＩＮｑＯ”２ＨＣｔ＊Ｈ２０理
論Ｃ６０，３９、Ｈ７，７０，Ｎ１１．２０実測Ｃ６０
，３９、Ｈ７’、７９、Ｎ１１．２０製造例５（３α、１６α）−エプルナモニンー〇−（２−（４〜
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル
〕オキシム製造例１に記載の方法によシ得た（３α、１６α）工ブ
ルナモニンオキシム６．４８ｆ（２１，０ミ’）モル）
を乾燥ジメチルホルムアミド７８ｙｄＫｍ濁し、アルゴ
ン気流中氷冷下で６０チ水素化ナトリウム１．４７　ｆ
　（３６，８ミリモル°）を加え、室温にて４時間攪拌
した。次に１−（２−クロロエチル）−４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジン８．０２ｆ媒を留去さ
せた。次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で分離精製し、黄
色油状物として所望化合物１１．１１を得た。この油状
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エーテル
：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝　１　：　１　：
　０．０５）で再び精製し、得られた油状物をエタノー
ルに溶解し、塩酸エタノール溶液にょシ塩酸塩とした後
、メタノールとエーテルの混合溶媒から再結晶し、無色
針状結晶として８．７１９を得た。

収率：定量的ＭＡＳＳスペクトル（”／ｅ）：５ｚ７ＮＭＲスヘ／ト
＃（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ：８．４４　８．１３　（Ｉ
ＨＸｍ、　Ａｒ−Ｈ）７．５１−６．５９　（７Ｈ，ｍ
、　Ａｒ−Ｈ）４．２８　　　　　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
５．５Ｈｚ、　−ＣＨ２−０−Ｎ＝）３．７７　　　　
　（３Ｈ，Ｓ、　−０ＣＲ８）３．３８　０−６４　（
２８ＨＸｍ％−ＣＨ３−１−ＣＨ３）０．８９　　　　
　（３ＨＸｔ、　Ｊ＝＝５．５Ｈｚ、　−ＣＤ５）二塩
酸塩融点　　　２２０〜２２４℃（分解）（メタノール／三
−テル）理ｂ　　Ｃ５９−４８、Ｈ７，６２、Ｎ１０．
８４実　　測　　　Ｃ５９，２０、Ｂ７．０１、Ｎ１１
．００製造例６（３α、１６α）−ｘ７’ルナモニンー〇−（２−ヒド
ロキシ−３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕オキシム製造例１に記載の方法により得た（３α、１６α）−エ
プルナモニンオキシム８．０Ｏｒ　＜　２５．９　ミ！
ｊモル）全乾燥ジメチルホルムアミドに懸濁し、気相ヲ
アルゴン置換し、水冷下で６０’％水素化ナトリウム１
．２４　Ｆ　（３１，０ミリモル）を加え、室温で２時
間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、水１ｏｏ１ｎｔと
ジクロロメタン１５０ｗｊを加え溶解した後ジクロロメ
タン層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出し、
合併抽出物を無水硫酸す）ＩＪウムで乾燥させ、減圧下
で溶媒を留去した。これをカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、りＱＱホルム：／　ｆｉ　／−ル＝４０　
：　１　）　テ分離ｆＩＩ製し、減圧１ｌｌａして褐色
水飴状の（３α、１６α）−エプルナモニン−０−（２
，３−エポキシプロピル）オキシムを９．５１４（１０
０チ）得た。

この（３α、１６α）−エプルナモニンー〇　−（２，
３□エポキシプロビル）オキシム８．０Ｏｆ　（２１，
９ミ’）モル）と１−（２−メトキシフェニル）ビベ２
ジン５．０５９　（２６，３ミリモル）をｎ−ブタノー
ル１０〇−に溶解し気相をアルゴン置換し、油浴上で１
時間還流した。溶媒を減圧留去した。次にカラムクロマ
トグラフィー（前出）で分離精製し、所望化合物を黄色
油状物として１１．１Ｆ得た。このうち９．５０２をエ
タノール５０−に溶解し、水冷下３４．４係塩酸エタノ
ール溶液６．００　ｔ　（５６，５ミリモル）を滴下し
塩酸塩とし、減圧下で溶媒を留去し、メタノールとエー
テルの混合溶媒よシ再結晶して、所望化合物の塩酸塩を
白色粉末として７．２０ｒ得た。

収率：９１チＭＡＳＳスペクトル（ｍ／ｅ）　：　５５７ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｊｓ）δｐｐｍ：８．５　８．２（１Ｂ
、　ｍ、　Ａｒ−Ｈ）７；５−６．７（７Ｈ，ｍＸＡｒ
−Ｈ）４゜５−４．０（３Ｂ、幅広Ｓ、　−ＣＨ２−０
−Ｎ＝　、Ｃうα−Ｈ）３．８０　　　　（３Ｈ，Ｓ、
−０ＣＨ５）３．７　　０．８　（２６Ｈ，ｍ、−ＣＨ
２−１Ｃ３ａ　−Ｈ）０　、９３　　　　（３Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　−ＣＨ５）二塩酸塩融点　　　１７１〜１８１℃（分解）白色粉末元素分析：　Ｃｓ５Ｈ＊３Ｎ＋０３・３ＨＣ２・−Ｈ２
Ｏ理論Ｃ５７，１０、）１７．１２、Ｎ１０．０９実測
Ｃ５７゜００．　）１６．９５、Ｎ１０．０７　　Ｊ手
続補正書（自発）昭和６０年２月ノｇ日特許庁長官　志　賀　　　学　殿を事件の表示−特願昭５９−１！１２９２６号２、発明
の名称　エブルナモニンオキシム誘導体およびその塩並
びにその製造方法６、補正をする者事件との関係　特許出願人名古屋市東区東外堀町３５番地株式会社　玉料化学研究所代表者鈴　木　信　次４、代　理　人　　〒１０５東京Ｓ港区虎ノ門１丁目１１番７号明細書の発明の詳細な説明の欄６、補正の内容＋１＋　　本願明細書第２４頁（薬理試験例１゛）を削
除し、これに代えて下記を加入する。

ｒ薬理試験例１脳血流量増加作用ネンブタールで麻酔させた雌雄の雑種犬を実験動物とし
、電磁血流計を用いて椎骨動脈血流量を測定した。投与
は各薬物を１０チアスコルピン酸溶液とし、１．０キ／
ｅＬｏｆ　ｉ、ａ、の割合で行なった。

血流量の増加は下記の表１に示される通９であった。

この結果から、本発明による化合物はビンポセチンに匹
敵又はこれよりもすぐれた脳血流量増加作用を有するこ
とが判明した。

表　１＋２１　　昭ｙＦ０５９年１１月１９日付手続補正書中
下記の補正を行なう。

１、第３頁第１１行にｒ８，５−８，２Ｊとあるをｒ８
，４７−８．２ＤＪと補正する。

２、同第１２行にり、ｓ−７，１Ｊとめるをｒ　７　、
’　５０−７．１０Ｊと補正する。

３、同第１５行にｒｓ、７−０．８Ｊとあるをｒｓ、６
７−０．６８３と補正する。

４、同第１７行にｒｌ、５５　Ｊとあるをｒ２．５５Ｊ
と補正する。

５、第５貞第１８行にｒ８．４−８．２」　とおるをｒ
Ｅｌ、５２−８．１５Ｊと補正する。

６、同第１９行にｒ７．５−７．ＯＪ　とあるを「７゜
５７−７、ＯＯＪと補正する。

７、第６自第１行にｒ４．０−０．７　Ｊとあるを「４
．０８−０．７３Ｊと補正する。

８、同第４行に「２．７−２．５」とあるをｒ２．７３
−２．２５Ｊと補正する。

９、同第５行にｒ　１　、９−１　、．６　Ｊとあるを
ｉ”１．９７−１，６０Ｊと補正する。

１０、第７貞第１行に式％式％と補正する。

１１、第８頁第９行に「４．２８」とあるをｒ４，３１
Ｊと補正する。

１２、同第１０行にｒ５＃７７Ｊとあるをｒ１８１Ｊと
補正する。

１３、同第第１１行にｒｓ、３ｓＪとあるをｒ５，５５
Ｊと補正する。

１４、同第１２行に［Ｊ＝５．５Ｈ２，Ｊとあるｉ　ｒ
Ｊ＝７．０ＨｚＪと補正する。

１５、第１０頁第１８行にｒｓ、ｓ−ｓ、２」　とある
をＦ８．４８−８’、　１７Ｊと補正する。

１６、同第１９行にｒ７．５−６，７Ｊとあるをｒ７．
５６−６．６３Ｊと補正する。

１７、同第２０行にＶ４．５−４．ＯＪ及び「幅広Ｓ」
とあるを、それぞれｒ４．４６−４．ＯＯＪ及びｒｍＪ
ｒ３．　（５５−０，７５Ｊと補正する。

１９、同第５行「（分屏）」の後にｒ（メタノール／エ
タノール）」を加入する。

手続補正書昭和６０年　９月２７日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシアルキル
基、オキシラニルアルキル基、又は基▲数式、化学式、
表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、
又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒にて隣接窒素原子と共に非
置換又は置換複素環基を意味し、ｎは２又は３の整数を
意味する）にて示される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及び
その酸付加塩。
（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、必要に応じ酸付加塩に変することを特徴
とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）にて示される新規のエブルナモニンオキシム及びその酸
付加塩の製造方法。
（３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）にて示されるエブルナモニンオキシムを無水有機溶媒中
で水素化アルカリ金属と反応させ、得られるエブルナモ
ニンオキシムアルカリ金属塩と式Ｒ＾ｏＸ（III）（式中Ｒ＾ｏはアルキル基、アルコキシアルキル基、オ
キシラニルアルキル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ＿１及びＲ＿
２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基
、アラルキル基を意味し、又はＲ＿１、及びＲ＿２は一
緒にて隣接窒素原子と共に非置換又は置換複素環基を意
味し、ｎは２又は３の整数を意味する）にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させ、必
要に応じ酸付加塩に変することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ）（式中Ｒ＾ｏは前記の意味を有する）にて示される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及び
その酸付加塩の製造方法。
（４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）にて示されるエブルナモニンチオンを有機溶媒中で且つ
アルカリ金属炭酸塩の存在下にヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ）にて示されるエブルナモニンオキシムを無水有機溶媒中
で水素化アルカリ金属と反応させ、得られるエブルナモ
ニンオキシムアルカリ金属塩と式▲数式、化学式、表等
があります▼（IV）（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）にて示される化合物とを無水有機溶媒中で反応させ、次
いで式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、炭素数１〜４のア
ルキル基、アリール基、アラルキル基を意味し、又はＲ
＿１及びＲ＿２は一緒にて隣接窒素原子と共に非置換又
は置換複素環基を意味する）にて示される化合物と反応させ、必要に応じ酸付加塩に
変することを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ）（式中Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を有する）にて示
される新規のエブルナモニンオキシム誘導体及びその酸
付加塩の製造方法。