JPS6113473B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式′ 〔ここでR′₁は水素原子、１〜５個の炭素原子を含
有するアルキル基、（２・２−ジメチル−１・３
−ジオキソラン−４−イル）メチル基又はジアル
キルアミノアルキル基（ここでアルキル基は１〜
４個の炭素原子を含有する）を表わし、R₂は水
素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
ル基を表わし、R₃は水素原子、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基又はフエニル基を表わ
し、R₄及びR₅は同一又は異なつていてよく、水
素原子又はハロゲン原子を表わす〕 の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
性体の混合物の形態にある化合物、並びにR′₁が
水素原子を表わす式′の化合物のアルカリ金
属、アルカリ土金属、アルミニウム、アンモニウ
ム及びアミン塩、並びにR′₁がジアルキルアミノ
アルキル基を表わす式′の化合物の酸との付加
塩にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次の一般式
（R₁及びR₂は同一又は異なつていてよく、水素原
子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
を表わし、R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
R₄及びR₅は同一又は異なつていてよく、水素原
子又はハロゲン原子を表わす） の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
性体の混合物の形態にある化合物並びにR₁が水
素原子を表わす式の化合物のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、アルミニウム、アンモニウム及び
アミン塩にある。 用語「１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基」は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル又はペンチル基を表わすことができる。 表現「ハロゲン原子」は、例えば塩素原子、臭
素原子又はふつ素原子を表わすことができる。 表現「これらの異性体の混合物」とは、任意の
割合にあるラセミ形異性体の混合物又は光学活性
異性体の混合物であると理解されたい。 特に、ラセミ形化合物の任意の割合の混合物、
２個の光学的対掌体の任意の割合の混合物又は２
個の光学活性ジアステレオマー化合物の任意の割
合の混合物がある。 R₁が水素原子を表わす式の化合物のアルカ
リ金属又はアルカリ土金属塩は、例えばナトリウ
ム、カリウム、リチウム又はカルシウム塩であつ
てよい。 R₁は水素原子を表わす式の化合物のアミン
塩は、普通のアミン塩である。普通のアミンの中
でも、例えばメチルアミン、エチルアミン及びプ
ロピルアミンのようなモノアルキルアミン、例え
ばジメチルアミン、ジエチルアミン及びジ−ｎ−
プロピルアミンのようなジアルキルアミン、例え
ばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
があげられる。またピペリジン、モルホリン、ピ
ペラジン及びピロリジンもあげられる。 酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、
よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸又はプロパンスルホ
ン酸のようなアルカンスルホン酸、例えばα・β
−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホ
ン酸により形成された塩であつてよい。 さらに詳しくは、本発明の主題は、 前記式においてR₁及びR₂が同一又は異なつ
ていてよく、水素原子又はメチル基を表わし、
R₃が水素原子、メチル基又はフエニル基を表わ
し、R₄が水素原子を表わし、R₅が水素原子又は
塩素原子を表わすことを特徴とする前記の一般式
で定義される、ラセミ形若しくは光学活性形又
はこれらの異性体の混合物の形態にある化合物並
びにR₁が水素原子を表わす式の該化合物のア
ルカリ金属、アルカリ土金属、アルミニウム、ア
ンモニウム及びアミン塩、並びに 前記式においてR₁が水素原子又はメチル基
を表わし、R₂が水素原子を表わし、R₃が水素原
子、メチル基又はフエニル基を表わし、R₄が水
素原子を表わし、R₅が塩素原子を表わすことを
特徴とする前記の一般式によつて定義される、
ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性体
の混合物の形態にある化合物並びにR₁が水素原
子を表わす式の該化合物のアルカリ金属、アル
カリ土金属、アルミニウム、アンモニウム及びア
ミン塩 にある。 特に、本発明の主題は、ラセミ形又は光学活性
形にある実施例に記載の化合物にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、実施例で得
られるような異性体Ａの形態にあつて、その化合
物名が下記のような化合物にある。 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチル、 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸メチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸エチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸、 ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸ナトリウム、 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸及び ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の異性体ｄ及びｌ。 また、下記の化合物もあげられる。 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の２個のジアステレオマーラセミ体Ａ及びＢ
ピペリジン塩、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の２個のジアステレオマーラセミ体Ａ及びＢ
の異性体ｄ及びｌ、 並びにこれらのラセミ形又は光学活性形、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソラン
−４−イル）メチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸２−（ジエチルアミノ）エチル及びその酸と
の付加塩。 用語「異性体Ａ」は、２個の不整炭素原子を有
する式の化合物の２個のジアステレオマーラセ
ミ体の一方又は他方を意味する。 本発明によれば、前記の一般式によつて定義
される化合物並びにR₁が水素原子を表わす式
の化合物のアルカリ金属、アルカリ土金属、アル
ミニウム、アンモニウム及びアミン塩は、次式 （ここでR₃、R₄及びR₅は上で定義した通りであ
る） の化合物を塩基性縮合剤の存在下に次式 （ここでR₂は上で定義した通りである） の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、R₁が水
素原子を表わす式の化合物に相当する酸のアル
カリ金属塩を得、必要ならばその塩を酸で処理し
て対応する式の酸を得、必要ならばその酸を塩
形成又はエステル化して対応する塩又はエステル
を得、そしてさらに必要ならば式の化合物をラ
セミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性体の
混合物の形態で単離することを特徴とする一般式
の化合物並びにその塩の製造法にある。 本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
製造法は下記の態様で行なわれる。 式の化合物のアルカリ金属塩は、特にナトリ
ウム、カリウム又はリチウム塩であつてよい。 塩基性縮合剤は、特に、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート又はナトリウムｔ−ブ
チラートのようなアルカリ金属アルコラート；水
素化ナトリウム又は水素化カリウムのような水素
化アルカリ金属；ナトリウムアミド、カリウムア
ミド又はリチウムアミドのようなアルカリ金属ア
ミド；又はナトリウムであつてよい。 式の化合物と式の化合物との反応は、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン及びヘキサメチルホスホルトリアミ
ドのような有機溶媒又はこれらの溶媒の混合物中
で行なわれる。 また、反応は、例えばジベンゾ−18−クラウン
−６、ジシクロヘキシル−18−クラウン−６−又
は18−クラウン−６のようなエーテル−クラウン
型の触媒として作用する化合物の存在下に、好ま
しくは例えばジオキサンのような有機溶媒を併存
させて行なうことができる。 反応は、−10℃から反応混合物の還流温度まで
の間の温度で行なうことができる。 式の化合物は、これを式の化合物と反応さ
せる前に塩基性縮合剤と反応せしめられる。 R₁が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす一般式の化合物は、これらが対応す
る酸のエステル化によつて製造される場合には、
該酸に次式 R₁OH （ここでR₁は１〜５個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） のアルコールを好ましくは酸性媒質中で作用させ
ることにより製造される。 例えば、塩酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな酸の存在下に或いは酸型樹脂の存在下に実施
することが可能である。 また、R₁が１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキル基を表わす一般式のエステルは、エステ
ル交換によつても製造することができる。 さらに、R₁がメチル基を表わす式の化合物
は、R₁が水素原子を表わす式の化合物に有機
溶媒中でジアゾメタンを作用させることによつて
製造することもできる。 また、一般式のエステルは、常法により式
の対応する酸の官能性誘導体、例えば酸クロリド
から製造することもできる。式の酸の官能性誘
導体は、通常の方法によつて製造される。 R₁が水素原子を表わす前記の式の化合物の
アルカリ金属、アルカリ土金属、アルミニウム、
アンモニウム及びアミン塩は、該式の化合物に
対応する塩基を作用させることによつて製造する
ことができる。 塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化アルミニウム、ナトリウムエチラート、カリウ
ムエチラートのような無機若しくは有機塩基、ア
ンモニア又は例えばメチルアミン、エチルアミ
ン、プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチル
アミン、ジ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルア
ミン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン若し
くはピロリジンのようなアミンであつてよい。 好ましくは、反応は、水、エチルエーテル、エ
タノール、アセトン又は酢酸エチルのような溶媒
又は溶媒混合物中で行なわれる。 また、本発明の主題は、前記の式の化合物並
びにそのアルカリ金属、アルカリ土金属、アルミ
ニウム、アンモニウム及びアミン塩の製造法であ
つて、次式 （ここでR₃、R₄及びR₅は前述の意味を有する）の
化合物を塩基性縮合剤の存在下に次式′ （ここでＹは臭素又はよう素原子を表わし、R₂は
前記の意味を有する） の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、必要なら
ば合成を前述のように続けることを特徴とする方
法にある。 この方法を実施する好ましい条件は、前述した
ものと同じである。 また本発明の主題は、R′₁が（２・２−ジメチ
ル−１・３−ジオキソラン−４−イル）メチル基
又はジアルキルアミノアルキル基（ここでアルキ
ル基は１〜４個の炭素原子を含有する）を表わ
し、R₂、R₃、R₄及びR₅が先に定義した通りであ
る式′で定義される、ラセミ形若しくは光学活
性形又はこれらの異性体の混合物の形態にある化
合物並びにR′₁がジアルキルアミノアルキル基を
表わす式′の化合物の酸との付加塩を製造する
方法であつて、R₁が水素原子を表わす式の酸
又はこの酸の官能性誘導体を式R′₁OH（ここで
R′₁は（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソラ
ン−４−イル）メチル基又はジアルキルアミノア
ルキル基（ここでアルキル基は１〜４個の炭素原
子を含有する）を表わす）のアルコールで処理
し、R′₁がジアルキルアミノアルキル基を表わす
式′の得られた化合物を必要ならば酸で処理し
てその塩を形成し、そしてさらに必要ならば式
′の化合物又はその塩をラセミ形若しくは光学
活性形又はこれらの異性体の混合物の形態で単離
することを特徴とする一般式′の化合物並びに
その塩の製造法にある。 この方法を実施する好ましい条件下ではそれら
は次の態様で行なわれる。 式の酸の官能性誘導体は、例えば酸エステル
又は酸ハロゲン化物である。 この官能性誘導体は、通常の方法により式の
酸から製造される。 反応は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
又はエチルエーテルのような有機溶媒中で好まし
くは行なわれる。 R′₁がジアルキルアミノアルキル基を表わす式
′の化合物の塩形成反応は、通常の方法によつ
て行なわれる。 加水分解反応は酸加水分解によつて行なわれ
る。用いられる酸は、例えば塩酸であつてよい。 また、本発明によれば、R₄又はR₅が水素原子
を表わす前記の式の化合物は、R₄又はR₅又は
R₄及びR₅が塩素原子を表わす式の化合物に触
媒の存在下に水素を作用させ、R₄及びR₅が水素
原子を表わす対応する式の化合物を得ることを
特徴とする方法によつて製造することができる。 本発明を実施する好ましい条件下では、前記の
方法は下記の態様で行なわれる。 触媒は特にパラジウムであつてもよい。 操作はアルカリ性媒質中で行なわれる。用いる
塩基は、例えばトリエチルアミン、トリメチルア
ミン、ジメチルアニリン又はピリジンであつてよ
い。 反応は、例えばエタノール、メタノール又はイ
ソプロパノールのような有機溶媒中で行なわれ
る。 前述の式又は′の化合物は、少なくとも１
個の不整炭素原子（２位置の炭素原子）を有し、
そして置換基R₃及びR₄のある種のものに関して
は第二の不整炭素原子（４位置の炭素原子）を持
つことができる。 本発明によつて式又は′の化合物の製造の
出発時に用いる式の化合物は、置換基R₃及び
R₄のある種のものについては不整炭素原子を有
し得ない。 本発明に従つて、このような式の化合物と式
又は′の化合物とを反応させると１個の不整
炭素原子を含有する式又は′の化合物をラセ
ミ形で導き、次いでこの化合物は業界で知られた
方法、例えば光学活性塩基による塩の形成によつ
てその光学的対掌体に分割することができる。 用いる式の化合物は１個の不整炭素原子を含
有し得る。それはラセミ形又は光学活性形で用い
ることができる。 このような式の化合物から得られる式又は
′の化合物は、２個の不整炭素原子を含有す
る。その結果、それは、業界で知られた方法によ
り別個に得ることができる異なつた異性体形で存
在する。 ラセミ体又は光学活性ジアステレオマー化合物
（これらは接頭語cis及びtransで呼ぶことができ
よう）は、例えば選択的結晶化、向流分離又はカ
ラムクロマトグラフイーによつて別個に得ること
ができる。 さらに、これらのラセミ体は、業界で知られた
方法、例えば光学活性塩基による塩の形成によつ
てその光学的対掌体（エナンチオマー）に分割す
ることができる。 そのようにして得られた異なつた異性体は、所
望ならば、所望の混合物を構成するように混合す
ることもできる。 一般式′、特にによつて定義され、そして
ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性体
の混合物の形態にある化合物並びにそのアルカリ
金属、アルカリ土金属、アルミニウム、アンモニ
ウム及びアミン塩、そして必要ならばそれらの酸
との付加塩は、興味ある薬理学的性質を持つてい
る。それらは特に著しい血中脂質減少活性を示
す。それらは血漿中の脂質、即ちトリグリセリド
及びコレステロールの量を低下させる。 これらの性質は、前述の式′、特に式によ
り定義されそしてラセミ形若しくは光学活性形又
はこれらの異性体の混合物の形態にある化合物、
並びにそれらの製薬上許容できるアルカリ金属、
アルカリ土金属、アルミニウム、アンモニウム及
びアミン塩（R₁又はR′₁が水素原子を表わす場
合）を治療上薬剤として使用することを正当化さ
せるものである。 式′、特に式の化合物並びにそれらの塩の
中でも、特に、ラセミ形若しくは光学活性形又は
これらの混合物の形態にあり、しかもR₁及びR₂
が同一又は異なつていてよく、水素原子又はメチ
ル基を表わし、R₃が水素原子、メチル基又はフ
エニル基を表わし、R₄は水素原子を表わし、R₅
が水素原子又は塩素原子を表わす式の化合物、
並びにR₁が水素原子又はメチル基を表わし、R₂
及びR₄が水素原子を表わし、R₂が水素原子、メ
チル基又はフエニル基を表わし、R₅が塩素原子
を表わす式の化合物、そしてR₁が水素原子を
表わす式の上記化合物のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、アルミニウム、アンモニウム及びアミ
ン塩があげられる。 前記の式′及びの化合物の中でも、特に実
施例に記載のもの、そして特別には前記したそれ
らの異性体Ａがあげられる。 前述の化合物の全ては、人の治療上、特に急性
又は慢性過脂質血症、アテロマトース起源の心不
全及び慢性アンギナ状態の治療に非常に有効な薬
剤となる。 有効薬量は、使用化合物、治療患者及び病気に
よつて変るが、例えば、経口投与で成人の場合１
目当り0.05〜１ｇであろう。 したがつて、本発明の主題は、前述の化合物又
は塩の少なくとも１種を活性成分として含有する
ことを特徴とする製薬組成物にある。 これらの組成物は、消化器経路で又は非経口的
に投与できるように作られる。 これらは、例えば固体又は液体であつてよく、
人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例え
ば錠剤又は糖衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐
薬及び注射用調合剤として提供できる。それらは
通常の方法で製造される。活性成分は、これらの
製薬組成物に一般に使用されている補助剤、例え
ばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん粉、
ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性
又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物
質、パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合
することができる。 最後に、本発明の主題は、式又は′の化合
物の製造に有用な新規な工業用化合物としての、
ラセミ形又は光学活性形の下記の化合物にある。 (a) ５−クロル−２−ヒドロキシ−α−メチル−
α−フエニルベンゼンメタノール、 (b) 次式′Ａ （ここでR′₄は塩素原子又はふつ素原子を表わ
し、R′₅は塩素原子を表わし、R′₃は２〜４個の
炭素原子を含有するアルキル基を表わし、そし
てR₃はR′₄がふつ素原子を表わすときはメチル
基を表わすこともできる） の化合物。 式の化合物は、大部分については知られてい
る。 R₃が水素原子を表わす式の化合物で知られ
ていないものは、次式Ａ の対応するベンゾフエノン誘導体を例えば混合水
素化物により有機溶媒中で還元することによつて
製造することができる。 R₃が１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
基又はフエニル基を表わす式の化合物で知られ
ていないものは、有機溶媒中で上記の式Ａの対応
ベンゾフエノン誘導体に次式 R₃−Mg−Hal （ここでHalは塩素又は臭素原子を表わし、R₃は
前述の意味を有する） の有機マグネシウム誘導体を作用させることによ
つて製造することができる。このような方法は以
下の実験の部で示す。 下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。 例 １ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２個のジアステレオマーラセミ体の混
合物） 8.1ｇのナトリウムアミドと100mlのトルエンと
をかきまぜながら混合し、次いで24.9ｇの５−ク
ロル−２−ヒドロキシ−α−メチル−α−フエニ
ルベンゼンメタノールを250mlのトルエンに溶解
して得た溶液をかきまぜながら滴下し、その混合
物を４時間30分還流させ、それを周囲温度に戻
し、18ｇのジクロル酢酸カリウムをかきまぜなが
ら少量づつ加え、20mlのヘキサメチルホスホトリ
アミドを加え、５時間還流させ、その混合物を周
囲まで冷却し、10mlの酢酸エチルをゆつくりと加
え、次いで250mlの水を滴下する。水性相を回収
し、有機相を３×100mlの水で再び抽出し、各水
性抽出物を一緒にし、３×100mlのエーテルで洗
浄する。所期化合物のカリウム塩を含有する水性
抽出相を無水亜硫酸を吹きこんで酸性化し、４×
100mlのエーテルで抽出する。エーテル抽出相を
３×50mlの水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、活性炭で処理し、溶媒を真空蒸発
させる。24ｇの粗生成物を得、100mlのシクロヘ
キサン−ベンゼン90：10混合物より結晶化し、得
られた結晶を乾燥し、15.2ｇの６−クロル−４−
メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジ
オキシン−１−カルボン酸を得る。MP＝142℃。 分析：（C₁₆H₁₃CIO₄） 計算：Ｃ％63.06 Ｈ％4.30 Cl％11.63 実測： 63.3 4.4 11.5 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の製造開始時で用いた５−クロル−２−ヒド
ロキシ−α−メチル−α−フエニルベンゼンメタ
ノールは、次の方法で製造することができる。 14ｇのマグネシウム切削片を100mlの無水エー
テルにかきまぜながら分散させ、次いで76ｇのよ
う化メチルを200mlの無水エーテルに溶解するこ
とによつて得た溶液をかきまぜながら滴下し、１
時間還流させ、次いで温度を15〜20℃とし、次い
で59ｇの５−クロル−２−ヒドロキシベンゾフエ
ノンを250mlの無水ベンゼンに溶解して得た溶液
を上記温度で加え、エーテルを一部留去し、次い
で再び２時間還流させる。次いでその混合物を５
〜10℃の温度に冷却し、250mlの3N塩酸を滴下す
る。 有機相をデカンテーシヨンして回収し、次いで
水性相を２×100mlのベンゼンで洗浄する。 有機抽出相を水洗し、次いで重炭酸ナトリウム
飽和溶液で洗浄し、最後に２×50mlの水で洗う。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶媒
を真空下に蒸発させ、58.9ｇの結晶を得、これを
石油エーテル（BP60〜80℃）で溶解し、53ｇの
５−クロル−２−ヒドロキシ−α−メチル−α−
フエニルベンゼンメタノールを得る。MP＝106
℃。 分析：（C₁₄H₁₃ClO₂） 計算：Ｃ％67.61 Ｈ％5.27 Cl％14.26 実測： 67.8 5.4 14.2 例 ２ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルの異性体Ａ及びＢ 2.25ｇのジアゾメタンを150mlの塩化メチレン
に溶解してなる溶液を作り、この溶液を５℃に冷
却し、次いで3.3ｇの例１で得た２個のジアステ
レオマーラセミ体の混合物としての６−クロル−
４−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸を75mlの塩化メチ
レンに溶解して得た溶液を５℃で滴下する。周囲
温度で１時間かきまぜ、次いでその溶液を24時間
放置する。次いで10mlの酢酸を加え、次いで溶媒
を真空下に蒸発させる。4.2ｇの６−クロル−４
−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾ
ジオキシン−２−カルボン酸メチルを２個のジア
ステレオマーラセミ体の混合物の形で回収する。
得られた残留物をシリカカラムによるクロマトグ
ラフイーに付し、エチルエーテルと石油エーテル
（BP＝60〜80℃）との混合物（20：80）で溶離
し、１ｇの６−クロル−４−メチル−４−フエニ
ル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルの異性体Ａを得る。MP＝114〜115
℃。 分析：（C₁₇H₁₅ClO₄） 計算：Ｃ％64.06 Ｈ％4.74 Cl％11.12 実測： 63.9 4.7 11.4 NMRスペクトル（用いた装置の基本周波数60
Hz） CH₃ 117Hz COOCH₃ 232Hz ２位置の水素 311Hz 芳香族 410〜445Hz また、0.6ｇの６−クロル−４−メチル−４−
フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸メチルの異性体Ｂを得る。MP＝102
℃。 分析：（C₁₇H₁₅CIO₄） 計算：Ｃ％64.06 Ｈ％4.74 Cl％11.12 実測： 64.0 4.8 11.13 NMRスペクトル（用いた装置の基本周波数60
Hz） CH₃ 125Hz COOCH₃ 228Hz ２位置の水素 341Hz 芳香族 405〜455Hz 例 ３ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａ 14ｇの例２で得た６−クロル−４−メチル−４
−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸メチルの異性体Ａ（例２に記載の
実施方法を２度用いた後）、2.8ｇのペレツト状水
酸化カリウム、32mlの水及び160mlのメタノール
を混合し、周囲温度で22時間かきまぜ、320mlの
水を加え、水性相を160mlのエーテルで２度洗浄
し、次いで水溶液を2N塩酸溶液で酸性化し、得
られた沈殿を320mlのエーテルで抽出し、有機抽
出相を160mlの水で２回洗い、硫酸マグネシウム
で脱水し、乾固させる。15ｇの結晶を得る。その
結晶の3.9ｇを100mlの酢酸エチル−シクロヘキサ
ン混合物（20：80）から再結晶し、乾燥する。
3.3ｇの６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の異性体Ａを得る。MP＝175〜176℃。 分析：（C₁₆H₁₃ClO₄） 計算：Ｃ％63.06 Ｈ％4.30 Cl％11.63 実測： 63.3 4.6 11.3 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） CH₃ 117Hz ２位置の水素 313Hz COOH 468Hz 芳香族 412〜443Hz 例 ４ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ｂ 5.3ｇの例２で得た６−クロル−４−メチル−
４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルの異性体Ｂ（例２に記載
の実施法を２度用いた後）、10mlの水、1.2ｇのペ
レツト状水酸化カリウム及び50mlのメタノールを
混合し、周囲温度で20時間かきまぜ、200mlの水
を加え、水性相を80mlのエーテルで２回洗浄し、
次いで水溶液を2N塩酸溶液で酸性化し、100mlの
エーテルで３回抽出し、抽出物をまとめ、それを
80mlの水で２回洗浄し、エーテル相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、4.8
ｇの結晶を得、これをシクロヘキサンと酢酸エチ
ルとの混合物（80：20）で再結晶し、乾燥し、
4.4ｇの６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸の異性体Ｂを得る。MP＝171℃。 分析：（C₁₆H₁₃O₄Cl） 計算：Ｃ％63.06 Ｈ％4.30 Cl％11.63 実測： 63.1 4.4 11.7 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） CH₃ 124Hz COOH 329Hz ２位置の水素 341Hz 芳香族 408〜445Hz 例 ５ ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２個のジアステレオマーラセミ体の混
合物） ８ｇのナトリウムアミドと100mlのトルエンを
かきまぜながら混合し、24.9ｇの５−クロル−２
−ヒドロキシ−α−メチル−α−フエニルベンゼ
ンメタノールを250mlのトルエンに分散させるこ
とによつて得た懸濁液を周囲温度で滴下し、その
混合物を６時間還流させ、その混合物を周囲温度
まで冷却し、17ｇの２・２−ジクロルプロピオン
酸ナトリウムを少量づつ加え、再び６時間還流さ
せ、周囲温度まで冷却し、700mlの水を加える。
1N塩酸溶液を加えて酸性化し、重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液を加えて再びアルカリ性にする。水性
抽出相を回収し、これを100mlのエーテルで３回
洗い、水性抽出物を2N塩酸溶液を加えて酸性化
し、100mlのエーテルで３回抽出し、有機抽出物
を一緒にして80mlの水で３回洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、次いで溶媒を真空下に蒸発させ、
23ｇの６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエ
ニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸を得る。MP＝181℃。 分析：（C₁₇H₁₅ClO₄） 計算：Ｃ％64.06 Ｈ％4.74 Cl％11.12 実測： 64.0 4.8 11.2 例 ６ ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルの異性体Ａ及びＢ 例５で得た２個のジアステレオマーラセミ体Ａ
とＢとの混合物の形態にある23ｇの６−クロル−
２・４−ジメチル−４−フエニル〔4H〕−１・３
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、100ｇの
Redex CF（強スルホン酸型陽イオン樹脂）及び
250mlのメタノールを混合し、20時間還流させ、
周囲温度まで冷却し、樹脂を真空過し、溶媒で
洗い、溶媒を真空下に濃縮する。20ｇの粗生成物
を得、シリカカラムで1.5Kgの圧力下にクロマト
グラフイーし、エチルエーテルと石油エーテル
（BP60〜80℃）との混合物（20：80）で溶離し、
1.7ｇの６−クロル−２・４−ジメチル−４−フ
エニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸メチルの異性体Ａを得る。MP＝134
℃。 分析：（C₁₈H₁₇ClO₄） 計算：Ｃ％64.96 Ｈ％5.15 Cl％10.65 実測： 65.2 5.2 10.9 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） 両CH₃ 103及び113Hz COOCH₃ 172Hz 芳香族 419〜447Hz また、8.2ｇの６−クロル−２・４−ジメチル
−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸メチルの異性体Ｂ（油状物の
形態で）を得る。 分析：（C₁₆H₁₇ClO₄） 計算：Ｃ％64.96 Ｈ％5.15 Cl％10.65 実測： 65.8 5.1 10.8 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） 両CH₃ 106及び117Hz COOCH₃ 224Hz 芳香族 415〜455Hz 例 ７ ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａ 1.6ｇの例６で得た６−クロル−２・４−ジメ
チル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸メチルの異性体Ａ、２ml
の水及び0.56ｇのペレツト状水酸化カリウムを混
合し、その混合物を周囲温度で48時間かきまぜ、
100mlの水を加え、水性相を集め、50mlのエーテ
ルで３回洗い、水溶液を2N塩酸溶液を加えて酸
性化し、50mlのエーテルで抽出し、エーテル抽出
物を一緒にし、50mlの水で３回洗い、次いで硫酸
マグネシウムで脱水する。溶媒を真空下に蒸発
し、1.5ｇの生成物を得、これを80mlのシクロヘ
キサンから再結晶し、1.2ｇの６−クロル−２・
４−ジメチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸の異性体Ａを得
る。MP＝184℃。 分析：（C₁₇H₁₅O₄Cl） 計算：Ｃ％64.06 Ｈ％4.74 Cl％11.12 実測： 64.1 4.8 11.1 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） 両CH₃ 101.5Hz及び113Hz COOH 342Hz 芳香族 412〜442Hz 例 ８ ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ｂ ８ｇの例６で得た６−クロル−２・４−ジメチ
ル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルの異性体Ｂ、80mlの
メタノール、８mlの水及び2.8ｇのペレツト状水
酸化カリウムを混合し、周囲温度で24時間かきま
ぜ、150mlの水を加え、水性相を回収し、これを
60mlのエーテルで３回洗浄する。水溶液を2N塩
酸溶液を加えて酸性化し、60mlのエチルエーテル
で４回洗浄する。エーテル抽出物を一緒にし、80
mlの水で２回洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を真空下に蒸発させ、7.2ｇの化合物
を得、これを80mlのシクロヘキサンから再結晶す
る。乾燥し、4.5ｇの６−クロル−２・４−ジメ
チル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸の異性体Ｂを得る。MP
＝125℃。 分析：（C₁₇H₁₅O₄Cl） 計算：Ｃ％64.06 Ｈ％4.74 Cl％11.12 実測： 64.2 5.0 11.2 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） 両CH₃ 104及び119Hz 芳香族 417〜455Hz COOH 540Hz 例 ９ ６−クロル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸 10.35ｇのナトリウムアミドと100mlのトルエン
とを混合し、次いで30.1ｇの５−クロル−２−ヒ
ドロキシ−α−フエニルベンゼンメタノールを20
mlの無水トルエンに溶解して得た溶液を周囲温度
でかきまぜながら滴下し、周囲温度で２時間かき
まぜ、その混合物を６時間還流させ、次いでこの
混合物を周囲温度に冷却し、22.3ｇのジクロル酢
酸カリウムを少量ずつ加え、次いで20mlのヘキサ
メチルホスホルアミドを加え、周囲温度で20時間
かきまぜ、その混合物を４時間還流させ、次いで
周囲温度に戻し、20mlの酢酸エチルを加え、次い
で20mlの水をゆつくりと加える。水性相を回収
し、有機相を再び100mlの水で３回抽出し、各水
性抽出物を一緒にし、これを100mlのエーテルで
３回洗う。所期化合物のカリウム塩を含有する水
性抽出相を無水亜硫酸を吹きこんで酸性化し、
100mlのエーテルで３回抽出し、抽出物を一緒に
し、100mlの水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、活性炭で処理し、溶媒を真空下に蒸発させ、
24ｇの粗生成物を得、これをシクロヘキサン中で
砕き、結晶を得て520mlのベンゼン−シクロヘキ
サン混合物（７：３）で再結晶し、5.3ｇの６−
クロル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸を得る。MP＝194℃。 分析：（C₁₅H₁₁ClO₄） 計算：Ｃ％61.97 Ｈ％3.81 Cl％12.20 実測： 62.2 3.9 12.1 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） ２及び４位置の水素 343.5Hz及び364Hz COOH 514Hz 芳香族 398〜442.5Hz 例 10 ６−クロル−４・４−ジフエニル〔4H〕−１・
３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸 12.4ｇの５−クロル−２−ヒドロキシ−α・α
−ジフエニルベンゼンメタノール、150mlのトル
エン及び3.2ｇのナトリウムアミドを混合し、そ
の混合物を６時間還流し、周囲温度に冷却し、
6.8ｇのジクロル酢酸カリウムを加え、再び６時
間還流させ、周囲温度に冷却し、300mlの水を加
える。1N塩酸溶液を加えて弱酸性化し、次いで
重炭酸ナトリウム飽和溶液を加えてアルカリ性と
する。100mlの塩化メチレンで２回洗浄し、次い
で2N塩酸溶液を加えて酸性化し、100mlのエーテ
ルで３回抽出し、エーテル抽出物を一緒にし、80
mlの水で２回洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾
燥し、活性炭で処理する。溶媒を真空下に蒸発さ
せた後、７ｇの生成物を得、これを300mlのベン
ゼンより再結晶する。4.6ｇの６−クロル−４・
４−ジフエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸を得る。MP＝226℃。 分析：（C₂₁H₁₅O₄Cl） 計算：Ｃ％68.76 Ｈ％4.12 Cl％9.67 実測： 69.1 4.3 9.5 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） ２位置の水素 325Hz COOH 313Hz 芳香族 405〜443Hz 例 11 ４−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異性
体Ａ 水素化用容器に1.3ｇの10％パラジウム担持活
性炭、11.8ｇの例２で得た６−クロル−４−メチ
ル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルの異性体Ａ（例２に
記載の実施法を２度用いた後）、500mlのエタノー
ル及び10mlのトリエチルアミンを入れ、その懸濁
液を周囲温度で水素気流中にかきまぜる。触媒を
塩化メチレンで洗浄し、次いで液を真空下に濃
縮し、その残留物を100mlの水で溶解し、50mlの
2N塩酸溶液を加え、150mlの塩化メチレンで３回
抽出し、抽出物を一緒にし、これを100mlの水で
２回洗浄し、塩化カルシウムで脱水し、次いで活
性炭で処理した後、溶媒を真空下に蒸発させ、
9.7ｇの所期化合物を得る。 この化合物の一部をメタノールから再結晶す
る。MP＝124℃。 分析：（C₁₇H₁₆O₂） 計算：Ｃ％71.82 Ｈ％5.67 実測： 72.1 5.8 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） ２位置の水素 312Hz COOCH₃ 231Hz フエニルのgem CH₃ 117Hz 芳香族 410〜450Hz 例 12 ４−メチル−４−フエニル−１・３−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸の異性体Ａ 9.7ｇの例11で得た４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチルの異性体Ａ、４ｇのペレツト状水酸化
カリウム、10mlの水及び90mlのメタノールをかき
まぜながら混合し、周囲温度で16時間かきまぜ続
け、400mlの水を加え、水性相を100mlの塩化メチ
レンで２回洗浄し、水性相を2N塩酸溶液を加え
て酸性化し、150mlの塩化メチレンで３回抽出
し、抽出物を一緒にし、80mlの水で２回洗い、塩
化カルシウムで脱水し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、８ｇの生成物を得て酢酸エチルとシクロヘキ
サンとの混合物（20：80）で再結晶し、5.1ｇの
４−メチル−４−フエニル−１・３−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸の異性体Ａを得る。MP
＝163℃。 分析：（C₁₆H₁₄O₄） 計算：Ｃ％71.10 Ｈ％5.22 実測： 71.1 5.3 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） CH₃ 119Hz ２位置の水素 316Hz COOH 534Hz 芳香族 418〜450Hz 例 13 ４−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異性
体Ｂ 水素化用容器に1.3ｇの10％パラジウム担持活
性炭、12.8ｇの例２で得た６−クロル−４−メチ
ル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸メチルの異性体Ｂ（例２に
記載の実施法を２度用いた後）、10mlのトリエチ
ルアミン及び200mlのエタノールを入れ、水素気
流を連続的に通じ、懸濁液を周囲温度で約２時間
かまぜる。過し、触媒を塩化メチレンで洗浄
し、液を真空下に蒸発させ、その酸留物を80ml
の水で溶解し、70mlの2N塩酸溶液を加え、100ml
の塩化メチレンで３回抽出し、抽出物を一緒に
し、これを50mlの水で３回洗浄し、塩化カルシウ
ムで脱水し、溶媒を真空下に蒸発させる。10.2ｇ
の所期化合物を得る。 この生成物の一部をメタノールから再結晶す
る。MP＝137℃。 分析：（C₁₇H₁₆O₄） 計算：Ｃ％71.82 Ｈ％5.67 実測： 71.8 5.8 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） CH₃ 128Hz COOCH₃ 234Hz ２位置の水素 347Hz 芳香族 410〜465Hz 例 14 ４−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
ンゾジオキシン−２−カルボン酸の異性体Ｂ 10.2ｇの例13で得た４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチルの異性体Ｂ、４ｇのペレツト状水酸化
カリウム、10mlの水及び90mlのエタノールをかき
まぜながら混合し、周囲温度で16時間かきまぜ続
け、500mlの水を加え、水性相を80mlの塩化メチ
レンで２回洗い、水性相を2N塩酸溶液を加えて
酸性化し、100mlの塩化メチレンで３回抽出し、
80mlの水で２回洗浄し、塩化カルシウムで脱水
し、溶媒を真空下に蒸発させ、９ｇの生成物を
得、酢酸エチルルとシクロヘキサンとの混合物
（20：80）から再結晶し、6.7ｇの所期化合物を得
る。MP＝153℃。 分析：（C₁₆H₁₄O₄） 計算：Ｃ％71.10 Ｈ％5.22 実測： 71.1 5.3 NMRスペクトル（基本周波数60Hz） CH₃ 128Hz ２位置の水素 348Hz 芳香族 410〜460Hz 例 15 ６−クロル−４・４−ジフエニル〔4H〕−１・
３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル 11ｇの例10で得た６−クロル−４・４−ジフエ
ニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸、50ｇのRedex CF（強スルホン酸型陽
イオン樹脂）及び200mlのメタノールをかきまぜ
ながら混合し、16時間還流し、周囲温度まで冷却
し、樹脂を真空過し、これをエーテルで洗浄
し、液を真空下に濃縮する。 得られた粗生成物を200mlのエーテルで溶解
し、有機相を100mlの５％重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、次いで100mlの水で２回洗浄する。エ
ーテル相を硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭で
処理し、溶媒を蒸発させ、6.3ｇの生成物を得、
これを140mlのシクロヘキサンから再結晶する。
乾燥し、5.1ｇの所期化合物を得る。MP＝172
℃。 分析：（C₂₂H₁₇O₄Cl） 計算：Ｃ％69.38 Ｈ％4.50 Cl％9.31 実測： 69.7 4.6 9.3 NMRスペクトル（基本周波数60Hz、ジユーテロ
クロロホルム） COOCH₃ 230Hz 芳香族 406〜443Hz ２位置の水素 324Hz 例 16 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルの異性体Ａ 工程Ａ：６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸クロリドの異性体Ａ 4.9ｇの例３で得た６−クロル−４−メチル−
４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸の異性体Ａと50mlの無水ベンゼ
ンをかきまぜながら混合し、その懸濁液を10℃ま
で冷却し、次いで2.3mlのトリエチルアミンを滴
下し、次いでその温度で1.5mlの塩化チオニルを
25mlの無水ベンゼンに溶解してなる溶液を滴下
し、その溶液を２時間還流し、周囲温度まで冷却
し、沈殿を真空過し、所期化合物を溶液状で回
収する。 工程Ｂ：６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸エチルの異性体Ａ ３mlの無水エタノール、50mlの無水ベンゼン及
び2.3mlのトリエチルアミンを混合し、工程Ａで
得られた酸クロリドの溶液を周囲温度で滴下し、
周囲温度で20時間かきまぜ続け、トリエチルアミ
ン塩酸塩沈殿を冷ベンゼンで洗浄し、液を40ml
の水で洗浄し、有機相を塩化カルシウムで脱水
し、活性炭で処理し、溶媒を真空下に蒸発させ、
９ｇの粗生成物を得、これを30mlのヘキサンから
再結晶し、乾燥した後、４ｇの所期化合物を得
る。MP＝92℃。 分析：（C₁₈H₁₇O₄Cl） 計算：Ｃ％64.97 Ｈ％5.15 Cl10.65 実測： 65.1 5.3 10.8 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） C₂H₅のCH₃ 72.5−79.5−87Hz ４位置のCH₃ 116Hz C₂H₅のCH₂ 247.5−255−262−269Hz ２位置の水素 308Hz 芳香族 412〜441Hz 例 17 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸ナトリウムの異性体Ａ 0.6ｇの例３で得た水酸化ナトリウムと250mlの
無水エタノールを混合し、4.6ｇの例３で得た６
−クロル−４−メチル−４−フエニル〔4H〕−
１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸の異
性体Ａを周囲温度で加え、５分間沸騰させ、過
し、周囲温度まで冷却し、液に500mlのエーテ
ルを加え、周囲温度で16時間かきまぜ続ける。
過し、乾燥した後、3.8ｇの所期化合物を得る。
MP＝160℃。 分析：（C₁₆H₁₂O₄ClNa） 計算：Ｃ％58.82 Ｈ％3.70 Cl％10.85 実測： 58.5 3.8 10.7 例 18 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａの異性体ｄ及びｌ (1) 異性体ｌ 工程Ａ：６−クロル−４−メチル−４−フエニ
ル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸の異性体Ａの異性体ｌのｌ−１−
ｐ−ニトロフエニル−２−アミノ−１・３−
プロパンジオール塩。 15.2ｇの例３で得た６−クロル−４−メチル
−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸の異性体Ａ、16.2ｇのｌ
−１−ｐ−ニトロフエニル−２−アミノ−１・
３−プロパンジオール及び800mlの酢酸エチル
を混合する。 その混合物を還流させ、生成した塩を沈殿さ
せた後５分間かきまぜ続ける。周囲温度とし、
生じた沈殿を真空過し、酢酸エチルで洗い、
真空乾燥し、10ｇの粗生成物を回収する。母液
は、下記するように粗製異性体ｄを分離するた
めにとつておく。 10ｇの得られた粗生成物をイソプロパノール
から再結晶し、最後に6.4ｇの所期化合物を得
る。MP＝218℃。 〔α〕^２０ _Ｄ＝−84゜±２゜（ｃ＝１％、エタノー
ル）。 この化合物の一部を少量のイソプロパノール
から再結晶する。MP＝218℃。 〔α〕^２０ _Ｄ＝−84.5゜±２゜（ｃ＝１％、エタノー
ル）。 工程Ｂ：６−クロル−４−メチル−４−フエニ
ル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸の異性体Ａの異性体ｌ 上記の工程Ａで得た精製された塩を150mlの
1N塩酸中に懸濁させ、次いで75mlのエーテル
で３回抽出し、有機抽出相を50mlの水で３回洗
い、硫酸マグネシウムで脱水する。溶媒を真空
下に蒸発させ、3.5ｇの粗生成物を得、これを
シクロヘキサンから結晶化し、2.7ｇの結晶を
得、これをシクロヘキサンから再結晶し、そし
て2.3ｇの113〜114℃で融解し、次いで再晶出
し、次いで128℃で融解する結晶を得る。再び
80mlのシクロヘキサンから再結晶し、1.8ｇの
MP＝113℃の所期化合物を得る。 上記の再結晶の母液から0.5ｇの所期化合物
を得る。0.5ｇの化合物と上記の1.8ｇの化合物
を集め、合計2.3ｇの化合物を50mlのシクロヘ
キサンにより、溶媒を20分間還流しながら、再
結晶し、そして２ｇの所期化合物を得る。MP
＝140℃。 （所期化合物について記録された異なつた融
点の変化は、多分結晶構造の変化のためであろ
う。） 分析：（C₁₆H₁₃ClO₃） 計算：Ｃ％63.06 Ｈ％4.30 Cl％11.63 実測： 63.2 4.4 11.6 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホル
ム）（基本周波数60Mhz） CH₃ 116.5Hz ２位置の水素 313Hz 芳香族 415〜443Hz OH 約540Hz 旋光能 〔α〕^２０ _Ｄ＝−157゜±2.5゜（ｃ＝１％、95゜エ
タノール） (2) 異性体ｄ 工程Ａ：粗製の６−クロル−４−メチル−４−
フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸の異性体Ａの異性体ｄ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａをｌ−１−ｐ−ニトロフエニ
ル−２−アミノ−１・３−プロパンジオールに
より塩形成したときの酢酸エチル母液を集め
る。 その溶液を真空下に濃縮し、17.8ｇの粗生成
物を回収し、これを200mlの2N塩酸で処理し、
100mlのエーテルで３回処理し、有機相を50ml
の水で２回洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、
真空下に濃縮する。8.4ｇの残留物を得、これ
を150mlのシクロヘキサン−酢酸エチル混合物
（70：30）で溶解し、冷却し、晶出する残留ラ
セミ体酸出発物質を真空過し、液を真空下
に濃縮し、７ｇの粗製の所期化合物を得る。 工程Ｂ：６−クロル−４−メチル−４−フエニ
ル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸の異性体ｄのｄ−１−ｐ−ニトロ
フエニル−２−アミノ−１・３−プロパンジ
オール塩 上で得られた残留物を300mlの酢酸エチルで
溶解し、その溶液に7.4ｇのｄ−１−ｐ−ニト
ロフエニル−２−アミノ−１・３−プロパンジ
オールを加える。 懸濁液を還流させ、生じた塩を沈殿させた
後、周囲温度に冷却し、沈殿を過し、少量の
酢酸エチルで洗う。乾燥後、200℃で融解する
11.4ｇの所期化合物を得る。 1.1のイソプロパノールから再結晶し、6.2
ｇの所期化合物、MP＝218℃、を得、これを
800mlのイソプロパノールから再結晶し、５ｇ
の所期化合物を得る。MP＝約218℃。 工程Ｃ：６−クロル−４−メチル−４−フエニ
ル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸の異性体Ａの異性体ｄ 上で得られた塩を150mlの水で溶解し、2N塩
酸で酸性化し、100mlのエーテルで２回抽出
し、有機抽出相を50mlの水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、溶媒を真空下に蒸発させ、
2.9ｇの粗生成物を得、これをエチルエーテル
と石油エーテル（BP60〜80℃）との混合物
（20：80）で溶解する。 最後に、分離した後2.4ｇの所期化合物を得
る。MP＝128℃。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋153゜±2.5゜（ｃ＝１％、エタノ
ール）。 この化合物を100mlのシクロヘキサンで再結
晶し、２ｇの所期化合物を得る。MP＝128℃。 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋153゜±2.5゜（ｃ＝１％、エタノ
ール）。 再び60mlのシクロヘキサンから再結晶し、最
後に1.7ｇの所期化合物を得る。MP＝140℃。 （異性体ｌと同じように異性体ｄもいくつか
の融点を有する。これは多分結晶構造の変化の
ためであろう。） 分析：（C₁₆H₁₃ClO₄） 計算：Ｃ％63.06 Ｈ％4.30 Cl％11.63 実測： 63.2 4.3 11.6 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、
基本周波数60Mhz） CH₃ 117Hz 一置換フエニル 440Hz 芳香族 413〜440Hz OH 485Hz ２位置の水素 312.5Hz 旋光能 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋154.5゜±2.5゜（ｃ＝１％、エタノ
ール） 例 19 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸（ジアステレオマーラセミ体の混
合物） 10ｇのナトリウムアミドと200mlの無水トルエ
ンとをかきまぜながら混合し、次いで28.3ｇの１
−（５−クロル−２−ヒドロキシフエニル）−１−
（３−クロルフエニル）エタノールを250mlのトル
エンに溶解して得た懸濁液を周囲温度で少量づつ
加え、次いでその混合物（これは１ｇ以上のナト
リウムアミドを加える）を６時間還流させる。周
囲温度に冷却した後、25ｇのジクロル酢酸カリウ
ムをかきまぜながら少量づつ加え、その混合物を
再び６時間還流させる。周囲温度に戻した後、
150mlの水、次いで150mlの2NHClをゆつくりと加
える。有機相を回収し、次いで水性相を100mlの
エーテルで２回洗浄する。有機抽出相を100mlの
水で２回洗い、有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶
液で抽出し、次いで100mlの水で２回抽出する。
水性抽出相を100mlのエーテルで３回洗浄し、次
いで水性相を2NのHCl溶液でゆつくりと酸性化す
る。次いで水性相を150mlのエーテルで３回抽出
する。有機抽出相を75mlの水で２回洗浄する。活
性炭で処理し、硫酸マグネシウムで脱水する。溶
媒を真空下に蒸発させ、最後に29.3ｇの所期化合
物を得る。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） CH₃ 117及び125.5Hz ２位置の水素 315.5及び346Hz 芳香族 412〜455Hz COOH 588Hz ６−クロル−４−（３−クロロフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸の製造開始時で用いた１−（５−クロ
ル−２−ヒドロキシフエニル）−１−（３−クロル
フエニル）エタノールは、次の方法で製造するこ
とができる。 11ｇのマグネシウムの切削片を100mlの無水エ
ーテルにかきまぜながら分散させ、次いで64ｇの
よう化メチルを100mlの無水エーテルに溶解して
得られた溶液を周囲温度でかきまぜながら滴下す
る。この添加中は溶媒を緩かに還流させ、そして
還流を１時間続け、周囲温度に戻し、次いで31.7
ｇの（５−クロル−２−ヒドロキシフエニル）
（３−クロルフエニル）メタノンを100mlの無水エ
ーテルと150mlの無水ベンゼンに溶解してなる溶
液を25分間滴下する。 エーテルを留去し、250mlの無水ベンゼンを加
え、次いでその溶液を４時間還流させる。 その混合物を周囲温度に冷却し、この温度を氷
浴によつて保持して1N塩酸溶液により加水分解
する。 有機相を回収し、水性相を再び80mlのエーテル
で抽出し、有機抽出相を80mlの水で３回洗浄し、
有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次いで溶媒
を真空下に蒸発させる。 31.5ｇの所期化合物を得、これを750mlのシク
ロヘキサンから再結晶する。 最後に25.5ｇの所期化合物を得る。MP＝125
℃。 分析：（C₁₄H₁₂O₂Cl₂） 計算：Ｃ％59.38 Ｈ％4.27 Cl％25.04 実測： 59.2 4.3 24.9 前記の１−（５−クロル−２−ヒドロキシフエ
ニル）−１−（３−クロルフエニル）エタノールの
製造開始時で用いた（５−クロル−２−ヒドロキ
シフエニル）（３−クロルフエニル）メタノン
は、次のように製造することができる。 工程Ａ：３−クロル安息香酸４−クロルフエニル 5.87ｇの４−クロルフエノール、46.1ｇのトリ
エチルアミン及び250mlの無水ベンゼンをかきま
ぜながら混合し、10℃に冷却し、80ｇの３−クロ
ルフエニルカルボン酸クロリドを100mlの無水ベ
ンゼンに溶解してなる溶液を滴下し、一夜周囲温
度でかきまぜ続け、トリエチルアミン塩酸塩沈殿
を真空過し、液を回収し、乾固させる。122
ｇの粗生成物を得、これを200mlのエチルエーテ
ル−石油エーテル（BP60〜80℃）混合物（20：
80）で結晶化する。 116ｇの所期化合物を得る。MP＝72℃。 分析：（C₁₃H₈Cl₂O₂） 計算：Ｃ％58.45 Ｈ％3.02 Cl％26.55 実測： 58.5 3.0 26.2 工程Ｂ：（５−クロル−２−ヒドロキシフエニ
ル）（３−クロルフエニル）メタノン 64.5ｇの上記工程で得られた３−クロル安息香
酸４−クロルフエニルと32ｇの塩化アルミニウム
をかきまぜながら混合し、その混合物をかきまぜ
ながら160℃に加熱し、この温度に30分保ち、次
いで周囲温度に戻し、得られた粗生成物を塩化メ
チレンで溶解し、その有機溶液を250mlの1N塩酸
でゆつくりと加水分解し、有機相をデカンテーシ
ヨンし、次いで水性相を70mlの塩化メチレンで２
回抽出し、有機抽出相を70mlの水で３回洗い、有
機相を塩化カルシウムで乾燥し、次いで溶媒を真
空下に蒸発させる。最後に60ｇの粗生成物を得、
これをエチルエーテルと石油エーテル（BP60〜
80℃）との混合物から結晶化する。 真空過し、乾燥し、41.3ｇの所期化合物を得
る。 この化合物の一部をシクロヘキサンから再結晶
する。MP＝72℃。 分析：（C₁₃H₈Cl₂O₂） 計算：Ｃ％58.45 Ｈ％3.02 Cl％26.55 実測： 58.4 3.2 26.6 例 20 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸メチルの異性体Ａ及びＢ 例19で得られた２個のジアステレオマーラセミ
体の混合物としての29.3ｇの６−クロル−４−
（３−クロルフエニル）−４−メチル〔4H〕−１・
３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、300ml
のメタノール及び30ｇの強スルホン酸型陽イオン
樹脂をかきまぜながら混合し、かきまぜながら20
時間還流させ、次いで周囲温度に冷却し、樹脂を
真空過し、これをメタノールで洗い、液を真
空下に濃縮する。20ｇの粗生成物を得、これをシ
リカカラムで加圧下にクロマトグラフイーし、エ
チルエーテルと石油エーテル（BD60〜80℃）と
の混合物で溶離し、分留し、溶媒を蒸発させた
後、 (1) 9.5ｇの所期の異性体Ａを得、その４ｇをメ
タノールから再結晶し、3.2ｇの粗製された所
期異性体Ａを得る。MP＝112℃。 分析：（C₁₇H₁₃O₄Cl₂） 計算：Ｃ％57.97 Ｈ％3.72 Cl％20.13 実測： 57.9 4.0 19.8 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、
基本周波数90Mhz） CH₃ 172Hz COOCH₃ 345Hz ２位置の水素 461.5Hz 芳香族 623〜660Hz (2) さらに、8.4ｇの所期の異性体Ｂを粗生成物
の形で得る。 分析：（C₁₇H₁₃O₄Cl₂） 計算：Ｃ％57.97 Ｈ％3.72 Cl％20.13 実測： 58.2 4.0 20.1 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、
基本周波数90Mhz） CH₃ 184Hz COOCH₃ 343.5Hz ２位置の水素 509Hz 芳香族 612〜674Hz 例 21 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸の異性体Ａ 6.5ｇの例20で得られた６−クロル−４−（３−
クロルフエニル）−４−メチル〔4H〕−１・３−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異性
体Ａ、2.8ｇのペレツト状水酸化カリウム、10ml
の水及び100mlのメタノールをかきまぜながら混
合し、その混合物を周囲温度で16時間かきまぜ、
200mlの水を加え、その水溶液を50mlのエーテル
で２回洗浄し、水溶液を2N塩酸溶液で酸性化
し、水性相を80mlのエーテルで３回抽出し、有機
抽出相を50mlの水で２回洗い、エーテル相を硫酸
マグネシウムで脱水し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、6.1ｇの生成物を得、これを100mlのシクロヘ
キサンから再結晶する。3.6ｇの所期化合物を得
る。MP＝131℃。 分析：（C₁₆H₁₂O₄Cl₂） 計算：Ｃ％56.66 Ｈ％3.57 Cl％20.90 実測： 56.7 3.7 20.6 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） CH₃ 174.5Hz ２位置の水素 466.5Hz 芳香族 625〜665Hzのピーク 例 22 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸の異性体Ｂ 5.3ｇの例20で得られた６−クロル−４−（３−
クロルフエニル）−４−メチル〔4H〕−１・３−
ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異性
体Ｂ、2.4ｇのペレツト状水酸カリウム、10mlの
水及び100mlのメタノールをかきまぜながら混合
し、その混合物を周囲温度で一夜かきまぜ、250
mlの水を加え、次いで水性相を80mlのエーテルで
２回洗い、水溶液を2N塩酸溶液で酸性化し、水
性相を800mlのエーテルで３回抽出し、有機相を
50mlの水で２回洗い、エーテル相を硫酸マグネシ
ウムで脱水し、真空下に濃縮し、5.3ｇの所期生
成物を得、これを110mlのシクロヘキサン−酢酸
エチル混合物（80：30）で再結晶する。４ｇの精
製された所期化合物を得る。MP＝177℃。 分析：（C₁₆H₁₂O₂Cl₂） 計算：Ｃ％56.66 Ｈ％3.87 Cl％20.90 実測： 56.8 3.8 20.9 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数90Mhz） CH₃ 185.5Hz ２位置の水素 510Hz 芳香族 610〜673Hz 例 23 ６−クロル−４−〔（１−メチル）エチル〕−４
−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸（２個のジアステンオマーラ
セミ体の混合物） 8.1ｇの50％油中水素化ナトリウム、60mlの無
水ジオキサンと360mgのジベンゾ−18−クラウン
−６（Synthesis 1976、p.168に記載の種類）を
かきまぜながら混合し、その溶液を周囲温度に保
ちながら、3.66mlのジクロル酢酸を60mlの無水ジ
オキサンに溶解してなる溶液を10分間にわたりか
きまぜながら加え、次いで8.7ｇの５−クロル−
α−〔（１−メチル）エチル〕−２−ヒドロキシ−
α−フエニルベンゼンメタノールを30mlの無水ジ
オキサンに溶解してなる溶液を周囲温度で加え、
その懸濁液を90〜100℃で10時間加熱し、次いで
周囲温度に戻し、氷浴で冷却しながら500mlの水
を加え、水性相を200mlのエーテルで洗い、エー
テル相を100mlの2N水酸化ナトリウムで３回抽出
する。水性相を2N塩酸で酸性化し、遊離した酸
を150mlのエーテルで３回抽出し、エーテル相を
100mlの水で３回洗い、エーテル相を重炭酸ナト
リウム飽和溶液で抽出して生じた酸をナトリウム
塩で抽出し、次いで100mlの水で３回抽出し、水
性抽出相を80mlのエーテルで２回洗浄し、2N塩
酸を加えて酸性化し、これにより遊離した酸を
150mlのエーテルで３回抽出し、有機抽出相を80
mlの水で３回洗浄し、脱水し、活性炭で処理し、
乾固させ、8.8ｇの所期化合物を油状物として得
る。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） ２位置の水素 323Hz（異性体Ａに相当するピ
ーク） ２位置の水素 335Hz（異性体Ｂに相当するピ
ーク） 基

【式】の２個のCH₃ 49〜69Hz 基

【式】の水素 100〜190Hz 芳香族 410〜465Hz OH 490Hz 上記の製造開始時で用いた５−クロル−α−
〔（１−メチル）エチル〕−２−ヒドロキシ−α−
フエニルベンゼンメタノールは、次のように製造
した。 21.4ｇのマグネシウム切削片、200mlの無水エ
ーテル及び２mlの臭化イソプロピルをかきまぜな
がら混合する。 所期のマグネシウム誘導体が生成するまでかき
まぜ、次いで周囲温度で緩かに還流しながら、
400mlの無水エーテルに溶解した110.8ｇの臭化イ
ソプロピルの溶液を滴下する。滴下が終つたなら
ば還流を２時間続ける。別に58.2ｇの〔（５−ク
ロル−２−ヒドロキシ）フエニル〕フエニルメタ
ノンと600mlの無水ベンゼンを混合し、次いで周
囲温度で520mlの前記のマグネシウム誘導体溶液
を滴下する。 エーテルをベンゼンで徐々に置換しつつ留去さ
せる。還流を６時間続ける。 周囲温度に冷却した後、その反応混合物を１
の10％塩化アンモニウム氷冷溶液上に注ぐ。有機
相をデカンテーシヨンし、水性相を150mlのエー
テルで抽出する。有機相を集め、100mlの水で３
回洗浄し、脱水し、活性炭で処理し、溶媒を真空
下に蒸発させる。74ｇの粗生成物を得、これをシ
リカカラムでクロマトグラフイーし、塩化メチレ
ンで溶離する。分別後、18ｇの粗生成物を得、こ
れを50mlのシクロヘキサンで溶解する。8.7の所
期化合物を得る。MP＝114℃。 この化合物の一部をシクロヘキサンから再結晶
する。MP＝118℃。 分析：（C₁₈H₁₇O₂Cl） 計算：Ｃ％69.43 Ｈ％6.19 Cl％12.81 実測： 69.7 6.2 12.8 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、用
いた装置の基本周波数60Mhz） （１−メチル）エチル基の２個のCH₃ 48−55Hz
及び63−70Hz 〓CH− 165Hz（多重項） メタノールのOH 165Hz ２−ヒドロキシのOH 537Hz 芳香族 395〜455Hz 例 24 ６−クロル−４−〔（１−メチル）エチル〕−４
−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン
−２−カルボン酸メチルの異性体Ａ 工程Ａ：６−クロル−４−〔（１−メチル）エチ
ル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸クロリドの異性体Ａ 8.8ｇの例23で得られた６−クロル−４−〔（１
−メチル）エチル〕−４−フエニル〔4H〕−１・
３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸と100ml
の無水ベンゼンをかきまぜながら混合し、周囲温
度に保ちながら3.7mlのトリエチルアミン、3.8ml
の塩化チオニル及び25mlの無水ベンゼンを加え、
その混合物を３時間還流させ、次いで周囲温度に
冷却し、沈殿を真空過し、少量の無水ベンゼン
で洗い、所期化合物を含有する液を回収する。 工程Ｂ：６−クロル−４−〔（１−メチル）エチ
ル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルの異性体Ａ 50mlの無水ベンゼン、４mlの無水メタノール及
び3.7mlのトリエチルアミンをかきまぜながら混
合し、上記工程Ａで得られた液を周囲温度で滴
下し、その混合物を周囲温度で50時間かきまぜ、
沈殿を真空過し、少量のベンゼンで洗い、液
を回収し、2N水酸化ナトリウムで洗い、次いで
中性のPHとなるまで水洗する。有機相を脱水し、
活性炭で処理し、乾固し、7.3ｇの粗生成物を
得、これをメタノールから結晶化させ、得られた
結晶を真空過し、乾燥し、4.5ｇの所期化合物
を回収し、これをメタノールから２回再結晶して
精製する。1.8ｇの精製された所期化合物を得
る。MP＝114〜115℃。 分析：C₁₉H₁₉ClO₄ 計算：Ｃ％65.80 Ｈ％5.52 Cl％10.22 実測： 65.8 5.6 10.2 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数90Mhz） （１−メチル）エチル基の２個のCH₃ 74及び77
Hz （１−メチル）エチル基の〓CH− 187〜239Hz COOCH₃ 351Hz ２位置の水素 479Hz 芳香族 616〜681Hzのピーク 例 25 ６−クロル−４−〔（１−ジメチル）エチル〕−
４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシ
ン−２−カルボン酸（２個のジアステレオマー
ラセミ体の混合物） 12.8ｇの50％油中水素化ナトリウム、100mlの
無水ジオキサン及び600mgのジベンゾ−18−クラ
ウン−６をかきまぜながら混合し、次いで5.82ml
のジクロル酢酸を100mlのジオキサンに溶解して
なる溶液を上記溶液に周囲温度でかきまぜながら
滴下し、その懸濁液を周囲温度に保ち、14.1ｇの
５−クロル−α−（１・１−ジメチル）エチル−
２−ヒドロキシ−α−フエニルベンゼンメタノー
ルを100mlのジオキサンに溶解してなる溶液を滴
下し、次いでその混合物を80℃で６時間加熱し、
次いで周囲温度まで冷却し、氷水の浴でこの温度
に保ち、400mlの水を加え、水性相を600mlのエー
テルで抽出し、100mlの0.1N水酸化ナトリウムで
３回抽出し、水性抽出相を2N塩酸で酸性化し、
150mlのエーテルで３回抽出し、有機抽出相を100
mlの水で３回洗い、重炭酸ナトリウム飽和溶液に
より酸をナトリウム塩として抽出し、次いで100
mlの水で３回抽出し、水性抽出物を集める。 水性相を100mlのエーテルで３回洗浄し、水性
相を2N塩酸で酸性化し、150mlのエーテルで４回
抽出し、エーテル相を100mlの水で３回洗浄し、
エーテル相を硫酸マグネシウムで脱水し、活性炭
で処理し、乾固させ、9.1ｇの粗製の所期化合物
を得る。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、装
置の基本周波数60Mhz） ２位置の水素 317Hz（異性体Ａ） ２位置の水素 340Hz（異性体Ｂ） （１・１−ジメチル）エチル 63及び65Hz 芳香族 415〜472Hz OH 527Hz 前記の製造開始時で用いた５−クロル−α−
（１・１−ジメチル）エチル−２−ヒドロキシ−
α−フエニルベンゼンメタノールは、次のように
得られた。 40.2ｇの（５−クロル−２−ヒドロキシフエニ
ル）フエニルメタノンと400mlの無水エーテルを
混合し、次いで192ｇのｔ−ブチルリチウムをペ
ンタンに溶解した溶液を周囲温度で滴下し、周囲
温度で２時間かきまぜ、エーテルを600mlの無水
ベンゼンで徐々に置換しながら留去し、その溶液
からベンゼンを６時間還流させ、周囲温度に冷却
し、１の氷冷10％塩化アンモニウム溶液上に注
ぎ、有機相をデカンテーシヨンして除去し、水性
相を100mlのエーテルで２回抽出し、有機相を70
mlの水で２回洗い、硫酸マグネシウムで脱水し、
活性炭で処理し、乾燥させ、50ｇの所期生成物
（油状物として）を得、これをシリカカラムでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンで溶離し、分
留して14.1ｇの生成物を得、その一部をシクロヘ
キサンから再結晶する。MP＝146℃。 分析：（C₁₇H₁₉O₂Cl） 計算：Ｃ％70.22 Ｈ％6.59 Cl％12.19 実測： 70.5 6.7 11.9 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） ２−ヒドロキシル基のOH 530Hz メタノールのOH 175Hz 〔（１・１−ジメチル）エチル〕基 75Hz メタノールのα位フエニル基の芳香族 420〜
455Hz 他の芳香族 400〜455Hz 例 26 ６−クロル−４−〔（１・１−ジメチル）エチ
ル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジ
オキシン−２−カルボン酸メチルの異性体Ａ 工程Ａ：６−クロル−４−〔（１・１−ジメチル）
エチル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸クロリド（ラセ
ミ体の混合物） 9.1ｇの例25に記載のように製造した６−クロ
ル−４−〔（１・１−ジメチル）エチル〕−４−フ
エニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
カルボン酸のジアステレオマーラセミ体の混合物
と100mlの無水ベンゼンを混合する。 次いで周囲温度に保ちながら3.7mlのトリエチ
ルアミンを徐々に加え、次いで6.2ｇの塩化チオ
ニルを25mlの無水ベンゼンに溶解してなる溶液を
滴下し、３時間還流させ、次いで周囲温度に冷却
し、沈殿を真空過し、無水ベンゼンで洗い、
液を回収し、その溶液を真空下に濃縮して30mlの
溶液を得る。 工程Ｂ：６−クロル−４−〔（１・１−ジメチル）
エチル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベン
ゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異性体
Ａ ３mlのメタノール、50mlの無水ベンゼン及び
3.7mlのトリエチルアミンをかきまぜながら混合
し、15〜20℃に冷却し、次いで前記工程Ａで得ら
れそして30mlの無水ベンゼンを加えた溶液をこの
温度で滴下し、周囲温度で16時間かきまぜ、沈殿
を真空過し、無水ベンゼンで洗浄する。 液を真空下に濃縮し、6.5ｇの粗生成物を
得、これをシリカカラムでクロマトグラフイー
し、エチルエーテルと石油エーテル（BP60〜80
℃）との混合物（20：80）で溶離し、分留し、溶
媒を蒸発させた後、粗製の所期化合物を得、これ
を20mlのメタノールから結晶化し、乾燥した後、
所期化合物を得る。MP＝85℃。 分析：（C₂₀H₂₁ClO₄） 計算：Ｃ％66.57 Ｈ％5.87 Cl％9.82 実測： 66.5 6.0 10.0 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） （１・１−ジメチル）エチル 62Hz COOCH₃ 117Hz ２位置の水素 338Hz 芳香族 412〜468Hzのピーク 例 27 ６−フルオル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（ジアステレオマーラセミ体の混合物） 25ｇの水素化ナトリウム、350c.c.の無水ジオキ
サン及び1.55ｇのジベンゾ−18−クラウン−６を
アルゴン雰囲気下に混合し、次いで16.5c.c.のジク
ロル酢酸を150c.c.のジオキサンに溶解してなる溶
液を１時間で加え、次いで反応終了後に、31ｇの
α−フエニル−α−メチル−（５−フルオル−２
−ヒドロキシ）フエニルメタノールを150c.c.の無
水ジオキサンに溶解してなる溶液を22℃で１時間
にわたり加え、約80℃に加熱し、80〜85℃で６時
間かきまぜ、冷却し、氷水混合物上に注ぎ、エー
テルで抽出し、水性相を酸性化し、水性相をエー
テルで抽出し、エーテル相を水洗し、エーテル相
を重炭酸ナトリウムで抽出し、塩化メチレンで洗
浄し、アルカリ相を酸性化し、塩化メチレンで抽
出し、水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空
下に乾燥する。29.5ｇの粗製の所期化合物（油状
物として）を得る。 NMRスペクトル ２位置の水素310Hz及びCH₃117Hz（得られた酸
の異性体Ａに相当するピーク） ２位置の水素339Hz及びCH₃126Hz（得られた酸
の異性体Ｂに相当するピーク） 芳香族 400〜450Hz OH 505Hz 前記の製造開始時で用いたα−フエニル−α−
メチル−（５−フルオル−２−ヒドロキシ）フエ
ニルメタノールは、次のように製造した。 13.3ｇのマグネシウム切削片、50c.c.の無水エー
テルをアルゴン雰囲気下にかきまぜながら混合
し、次いで34.7c.c.のよう化メチルを250c.c.の無水
エーテルに溶解してなる溶液をゆつくりと加え、
次いで１時間加熱還流する。次いで得られたマグ
ネシウム誘導体溶液22.0c.c.を、30ｇのα−フエニ
ル−（５−フルオル−２−ヒドロキシ）フエニル
メタノンを150c.c.の無水ベンゼンに溶解してなる
溶液に加え、エーテルを無水ベンゼンで置換しな
がら留去し、次いで約78℃で４時間かきまぜ、冷
却し、塩化アンモニウム溶液上に注ぎ、エーテル
で抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで脱水し、
真空下に乾固させる。32ｇの粗生成物を得る。 この化合物の一部をシクロヘキサンから再結晶
する。MP＝122℃。 分析：（C₁₄H₁₃FO₂） 計算：Ｃ％72.40 Ｈ％5.64 Ｆ％8.18 実測： 72.4 5.6 8.2 例 28 ６−フルオル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルの異性体Ａ 29.5ｇの例27で得られた６−フルオル−４−メ
チル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオ
キシン−２−カルボン酸のラセミ体の混合物、
300c.c.のメタノール及び130ｇの酸型樹脂をかきま
ぜながら混合し、次いで24時間還流させる。冷却
し、活性炭で処理し、過し、メタノールで洗い
乾固させ、エーテルで溶解し、エーテル相を200
c.c.の重炭酸塩溶液で３回洗浄し、次いで水洗し、
硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に乾固させ、
23.8ｇの粗生成物を得、これを200c.c.のメタノー
ルで溶解する。５ｇの化合物を得て20c.c.のメタノ
ールで再結晶する。4.4ｇの所期化合物を得る。
MP＝95℃。 分析：（C₁₇H₁₅FO₄） 計算：Ｃ％67.54 Ｈ％5.00 Ｆ％6.28 実測： 67.7 5.0 6.2 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、装
置の周波数90Mhz） CH₃ 171Hz COOCH₃ 345Hz ２位置の水素 463Hz 芳香族 615〜680Hzのピーク 例 29 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソ
ラン−４−イル）メチルの異性体Ａ 工程Ａ：６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸クロリドの異性体Ａ 4.9ｇの例３で得られた６−クロル−４−メチ
ル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキ
シン−２−カルボン酸の異性体Ａと50mlの無水ベ
ンゼンをかきまぜながら混合し、約10℃に冷却
し、この温度で1.66ｇのトリエチルアミンを滴下
する。次いで2.5ｇの塩化チオニルを25mlの無水
ベンゼンに溶解してなる溶液を上記温度で滴下
し、次いで２時間還流させる。その懸濁液を周囲
温度に冷却し、沈殿を真空過し、所期化合物を
含有する液を回収する。 工程Ｂ：６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソ
ラン−４−イル）メチルの異性体Ａ 2.25ｇの（２・２−ジメチル−１・３−ジオキ
ソラン−４−イル）メタノール、50mlの無水ベン
ゼン及び2.3mlのトリエチルアミンをかきまぜな
がら混合し、上記工程Ａで回収した液を周囲温
度で滴下する。周囲温度で20時間かきまぜる。
過し、液を10％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで中性PHまで水洗する。 ベンゼン相を塩化カルシウムで脱水し、活性炭
で処理し、溶媒を真空下に蒸発させ、4.5ｇの粗
生成物を得、これをシリカカラムでクロマトグラ
フイーし、塩化メチレンで溶離する。分別後、２
ｇの粗製の所期化合物を無色ガム状で得る。 分析：（C₂₂H₂₃O₆Cl） 計算：Ｃ％63.08 Ｈ％5.53 Cl％8.46 実測： 62.0 5.5 8.9 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、装
置の基本周波数60Mhz） ２・２−ジメチルジオキソランのCH₃ 81−
82Hz ４位置のCH₃ 115Hz

【式】 215〜260Hz 芳香族 411〜441Hz 例 30 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸２−（ジエチルアミノ）エチルの異性体
Ａの塩酸塩 6.2ｇの例16に示すようにして得られた６−ク
ロル−４−メチル−４−フエニル〔4H〕−１・３
−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチルの異
性体Ａ、100mlの無水トルエン、2.6ｇのジエチル
アミノエタノール及びごく少量の水素化ナトリウ
ムの混合物を窒素雰囲気下にかきまぜながら還流
させる。３時間還流し続け、次いで冷却し、５ml
の4N塩酸エーテル溶液を加え、次いで200mlの無
水エーテルを加え、過し、エーテルで洗浄し、
脱水し、3.7ｇの生成物を得、これを20mlの60℃
にあるイソプロパノールで溶解し、活性炭で処理
し、冷却し、50mlのエーテルを加え、過し、乾
燥し、2.7ｇの所期化合物を得る。MP＝110℃。 分析：（C₂₂H₂₇Cl₂NO₄） 計算：Ｃ％60.00 Ｈ％6.18 Cl％16.10 実測： 59.6 6.4 15.9 Ｎ％3.18 3.4 例 31 ６−クロル−４−エチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２個のジアステレオマーラセミ体の混
合物） 凝縮させた250c.c.の液体アンモニアを約100ｇの
硝酸第二鉄及び4.8ｇのナトリウムとかきまぜな
がら混合し、次いで26.2ｇの５−クロル−α−エ
チル−２−ヒドロキシ−α−フエニルベンゼンメ
タノールを200c.c.の無水トルエンに溶解してなる
溶液を28〜30℃で１時間30分で加え、温度を上昇
させて遊離するアンモニアを追出し、３時間加熱
還流し、100c.c.のトルエンを加え、次いで50℃で
18ｇのジクロル酢酸カリウムを加え、一夜還流
し、９ｇのジクロル酢酸カリウムを加え、さらに
２時間還流しながらかきまぜ、冷却し、水中に注
ぎ、有機相を除去し、水性相を酸性化し、エーテ
ルで抽出し、エーテル相を500c.c.の水で３回洗浄
し、エーテル相を300c.c.の重炭酸ナトリウム溶液
で３回抽出し、500c.c.のエーテルで２回洗い、水
性相を濃塩酸で酸性化し、500c.c.のエーテルで３
回抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで脱水、真
空下に乾固し、27ｇの粗製の所期化合物を得る。 上記の例31の化合物の製造開始時に用いた５−
クロル−α−エチル−２−ヒドロキシ−α−フエ
ニルベンゼンメタノールは、例23に記載のように
実施するが、ただし臭化イソプロピルの代りによ
う化エチルを用いて製造することができる。MP
＝85℃。 例 32 ６−クロル−４−エチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸メチルの異性体Ａ及びＢ ６−クロル−４−エチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸メチルの２個のジアステレオマーラセミ体Ａ
及びＢを対応する酸の異性体ＡとＢとの混合物よ
り出発して製造し単離するために、例31で得た混
合物と例20に記載のものと同じ方法を用いた。 しかして、26ｇの例31で得た異性体ＡとＢとの
混合物より、 (a) 4.5ｇの所期の異性体Ａを得、これを還流メ
タノールから再結晶する。3.5ｇの精製された
所期異性体Ａを得る。MP＝128℃。 分析：（C₁₈H₁₇ClO₄） 計算：Ｃ％64.96 Ｈ％5.15 Cl％10.65 実測： 65.0 5.2 10.4 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、
基本周波数60Mhz） ４位置のエチル 44−51−58Hz、110〜160Hz COOCH₃ 232Hz ２位置の水素 314Hz １・３−ベンゾジオキシン核の芳香族 415〜
450Hz ４位置のフエニル 445Hz (b) さらに４ｇの所期の異性体Ｂを得る。MP＝
108℃。 例 33 ６−クロル−４−（４−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸（２個のジアステレオマーラセミ
体の混合物） 250c.c.のジオキサン、1.6ｇのジベンゾ−18−ク
ラウン−６及び25ｇの水素化ナトリウムをかきま
ぜながら混合し、次いで16c.c.のジクロル酢酸を
100c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液を45分に
わたつて加え、さらに36.6ｇの５−クロル−２−
ヒドロキシ−α−メチル−α−（４−クロルフエ
ニル）ベンゼンメタノールを150c.c.のジオキサン
に溶解してなる溶液を30℃で１時間にわたつて加
え、80℃で５分加熱し、次いで冷却し、氷と水の
混合物上に注ぎ、500c.c.のエーテルで３回抽出
し、水性相を濃塩酸で酸性化し、500c.c.のエーテ
ルで３回抽出し、そのエーテル相を重炭酸ナトリ
ウム溶液で抽出し、水性相を酸性化し、300c.c.の
エーテルで４回抽出し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、真空下に乾固させ、40ｇの粗製の所
期化合物を得る。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） ２位置の水素 309Hz CH₃ 116Hz これは所期の異性体（異性体Ａ）に相当する。 ２位置の水素 340Hz CH₃ 124Hz これは他の所期異性体（異性体Ａ）に相当す
る。 芳香族 405〜445Hz OH 510Hz 前記の製造開始時で用いた５−クロル−２−ヒ
ドロキシ−α−メチル−α−（４−クロルフエニ
ル）ベンゼンメタノールは、次のように製造する
ことができる。 13.5ｇの２−ヒドロキシ−５−クロルアセトフ
エノンと130c.c.の無水エーテルをアルゴン雰囲気
下に磁気撹拌機でかきまぜながら混合し、氷水の
浴で外部冷却し、次いで１−クロル−４−ブロム
ベンゼンマグネシウム誘導体の新たに調製して
過したエーテル溶液（0.46モル／の濃度）330
c.c.を、内部温度を10〜20℃の間に保ちながら滴下
し、周囲温度で一夜かきまぜ続ける。黄色懸濁液
を冷却し、125c.c.の氷冷2N塩酸水溶液を滴下し、
デカンテーシヨンし、有機相を水洗し、硫酸ナト
リウムで脱水し、活性炭で処理し、真空過し、
真空下に乾固させ、その残留物を100c.c.のシクロ
ヘキサンに溶解し、かきまぜながら晶出させ、沈
殿を真空過し、これを少量のシクロヘキサンで
ペースト状となし、オーブンで乾燥し、19.3ｇの
所期化合物を得る。MP＝130℃。 分析：（C₁₄H₁₂O₂Cl₂） 計算：Ｃ％59.38 Ｈ％4.27 Cl％25.04 実測： 59.7 4.3 24.7 例 34 ６−クロル−４−（４−クロルフエニル）−４−
メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
−カルボン酸メチルの異性体Ａ 例33で得られた如き混合物である40ｇの６−ク
ロル−４−（４−クロルフエニル）−４−メチル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
ン酸のジアステレオマーラセミ体の混合物、400
c.c.のメタノール及び180ｇの強スルホン酸樹脂を
混合し、18時間還流かきまぜを行ない、冷却し、
真空過し、300c.c.のエーテルで４回洗浄し、真
空下に乾固させ、その残留物を500c.c.のエーテル
で溶解し、300c.c.の重炭酸ナトリウム溶液で３
回、次いで500c.c.の水で４回洗い、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、真空下に乾固させ、35.5ｇの生成
物を得る。得られた生成物を100c.c.のメタノール
で処理し、周囲温度で一夜放置し、真空過し、
氷冷メタノールで洗浄し、10ｇの生成物を得、こ
れを60c.c.のメタノールから再結晶し、周囲温度で
一夜放置し、9.1ｇの所期異性体Ａを得る。MP＝
108℃。 分析：（C₁₇H₁₄Cl₂O₄） 計算：Ｃ％57.81 Ｈ％4.0 Cl％20.0 実測： 58.0 4.0 19.9 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） CH₃ 115Hz COOCH₃ 231Hz ２位置の水素 308Hz 芳香族 412〜442Hz 例 35 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２個のジアステレオマーラセミ体の混
合物） ４ｇのナトリウムアミドと50mlの無水トルエン
を混合し、9.95ｇの５−クロル−２−ヒドロキシ
−α−メチル−α−フエニルベンゼンメタノール
を150mlの無水トルエンに溶解してなる溶液を周
囲温度で滴下する。その混合物を６時間還流さ
せ、次いで周囲温度に冷却し、10.25ｇのジブロ
ム酢酸カリウムを加え、再び６時間還流させる。
冷却し、200mlの水で溶解し、デカンテーシヨン
し、有機相を80mlの水で２回抽出し、水性相を80
mlのエーテルで２回洗い、水溶液を40mlの2N塩
酸で酸性化する。 沈殿が生じるので、これを100mlのエーテルで
３回抽出する。有機相を80mlの水で２回洗い、所
期の酸を50mlの５％重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で３回再抽出する。 有機抽出相を80mlのエーテルで３回洗い、アル
カリ性溶液を90mlの2N塩酸溶液で酸性化する。
所期の酸を100mlのエーテルで４回抽出する。有
機相を水洗し、活性炭の存在下に硫酸マグネシウ
ムで脱水し、溶媒を真空下に除去し、7.85ｇの粗
生成物を得、これをヘキサンで溶解する。得られ
た結果を真空過し、乾燥し、６ｇの所期化合物
を得る。MP＝144℃。 NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム、基
本周波数60Mhz） CH₃ 117Hz ２位置の水素 312Hz（異性体Ａに相当） CH₃ 125.5Hz ２位置の水素 342.5Hz（異性体Ｂに相当） 芳香族 405〜450Hz OH 350Hz 例 36 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸（２個のジアステレオマーラセミ体の混
合体） 10c.c.のジオキサンと1.35ｇの50％油中水素化ナ
トリウムを混合し、15℃で60mgのジベンゾ−18−
クラウン−６、次いで５分間で0.61c.c.のジクロル
酢酸と10c.c.のジオキサンを加える。 次いで約20℃で10分間にわたり1.25ｇの２−ヒ
ドロキシ−５−クロル−α−メチルベンズヒドロ
ールと５c.c.のジオキサンを加える。 次いで約80℃で６時間加熱し、次いで約20℃に
冷却し、２c.c.のメタノールを加え、氷水に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出し、氷冷0.1N水酸化ナト
リウムで５回洗う。水性相を一緒にし、2N塩酸
溶液でPH１まで酸性化し、塩化メチレンで３回抽
出し、脱水し、乾固させ、粗製の所期化合物を得
る。 例 37 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａのピペリジン塩 上記の例36で得た６−クロル−４−メチル−４
−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−
２−カルボン酸の２個のジアステレオマーラセミ
体の混合物を４c.c.の酢酸エチルに溶解し、10℃で
0.8c.c.のピペリジンを加える。かきまぜると、所
期のピペリジン塩が晶出する。15分後に真空過
し、酢酸エチル、次いでエーテルで洗い、20℃で
真空乾燥し、855mgの所期化合物を得る。 結晶化の母液を回収し、塩化メチレンで希釈
し、氷冷1N塩酸で洗い、脱水、乾固させ、その
残留物を12c.c.の塩化メチレンで溶解し、0.6c.c.の
三ふつ化ほう素エーテラートを加え、20℃で半時
間放置し、氷上に注ぎ、２回水洗し、塩化メチレ
ンで再抽出し、脱水し、乾固させ、２c.c.の酢酸エ
チルと0.4c.c.のピペリジンで溶解し、結晶化さ
せ、545mgの所期化合物を単離する。結晶化の母
液より出発して同じ方法で新たに実施し（三ふつ
化ほう素による異性化、ピペリジンの添加）、130
mgの所期化合物をさらに回収する。しかして、全
部で1.53ｇの所期化合物を得る。NP165℃。 例 38 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カル
ボン酸の異性体Ａ 上記の例37で得られた1.53ｇのピペリジン塩を
塩化メチレンと1N塩酸との混合物で溶解し、洗
浄し、脱水し、活性炭で処理し、３c.c.となるまで
シクロヘキサンを加え、真空過し、シクロヘキ
サンで洗い、40℃で真空乾燥し、1.1ｇの所期化
合物を得る。MP＝175℃。 この化合物は、例３で得た異性体Ａと同一であ
る。 例 39 下記の処方に相当する圧縮錠剤を製造した。 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル〔4H〕−
１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸（異
性体Ａとして） …………300mg 補助剤…………１錠500mgまでとするに十分な量
（補助剤の詳細：ラクトース、でん粉、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム） 例 40 下記の処方法に相当するゼラチンカプセルを製
造した。 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル〔4H〕−
１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチ
ル（異性体Ａとして） …………25mg 補助剤…………カプセル１個500mgまでとするに
十分な量（補助剤の詳細：タルク、ステア
リン酸マグネシウム、アエロジル） 例 41 下記の処方に相当する圧縮錠剤を製造した。 例21で得られたような異性体Ａ ………300mg 補助剤………１錠500mgまでとするに十分な量
（補助剤の詳細：タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アエロジル） 例 42 下記の一般的処方に相当するゼラチンカプセル
を製造した。 例18で得られたような異性体ｄ ………250mg 補助剤………カプセル１個500mgまでとするに十
分な量（補助剤の詳細：タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム、アエロジル） 薬理学的研究 (1) 急性毒性の決定 急性毒性は、体重18〜22ｇの５匹のマウスの
バツチについて決定した。化合物は、カルボキ
シメチルセルロース懸濁液として腹腔内経路で
投与した。 動物を１週間観察下に置いた。 致死量50（LD50）を決定し、下記の結果を
得た。

【表】 (2) 血中脂質減少活性の決定 この研究は、体重約200ｇのSprague
Dawley S.P.F.種の８匹の雄ラツトのバツチに
ついて行なつた。 動物には、50％のサツカロースを含有し且つ
コレステロールに富む（１％）食餌を与える。
そして10日間被検化合物で処理するが、これは
カルボキシメチルセルロースを添加した水懸濁
液としてプロバングにより投与する。 動物は、化合物の最後の投与から16時間後、
餌を与えないでおき、次いで腹部穿刺により出
血させ、そして血液試料をヘパリン酸ナトリウ
ム上に取出したならば、下記の方法によつてト
リグリセリド、コレステロール及び全脂質の定
量を行なう。 トリグリセリドの定量 G.Kessler及びH.Lederer両氏により
「Automation in Analytical Chemistry」ニユー
ヨーク、341（1965）に記載の半自動定量法、J.
R.Claude、F.Corre両氏により修正、「Ann.Biol.
Clin.26、３〜４、451（1968）。 コレステロールの定量 自動分析器系統に適合されたJ.Levine氏の技
術、「Symposium Technicon 1967、vol 、
25。 全脂質の比濁計定量 H.C.Girard、J.Canal、J.Delattre及びJ.Peynet
各氏による半自動定量法。「Symposium
Technicon」1970、パリ。 被検化合物の各種の量を投与した後に、処理動
物中のトリグリセリド、コレステロール及び全脂
質の量の変化（重量％で表わす）を対照動物と比
較して決定する。 下記の結果を得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式′ 〔ここでR′₁は水素原子、１〜５個の炭素原子を含
   有するアルキル基、（２・２−ジメチル−１・３
   −ジオキソラン−４−イル）メチル基又はジアル
   キルアミノアルキル基（ここでアルキル基は１〜
   ４個の炭素原子を含有する）を表わし、R₂は水
   素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキ
   ル基を表わし、R₃は水素原子、１〜５個の炭素
   原子を含有するアルキル基又はフエニル基を表わ
   し、R₄及びR₅は同一又は異なつていてよく、水
   素原子又はハロゲン原子を表わす〕 の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にある化合物、並びにR′₁が
   水素原子を表わす式′の化合物のアルカリ金
   属、アルカリ土金属、アルミニウム、アンモニウ
   ム及びアミン塩、並びにR′₁がジアルキルアミノ
   アルキル基を表わす式′の化合物の酸との付加
   塩。 ２ 次の一般式 （R₁及びR₂は同一又は異なつていてよく、水素原
   子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基
   を表わし、R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子
   を含有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
   R₄及びR₅は同一又は異なつていてよく、水素原
   子又はハロゲン原子を表わす） の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にある化合物並びにR₁が水
   素原子を表わす式の化合物のアルカリ金属、ア
   ルカリ土金属、アルミニウム、アンモニウム及び
   アミン塩である特許請求の範囲第１項記載の一般
   式（′）の化合物。 ３ 前記式においてR₁及びR₂が同一又は異な
   つていてよく、水素原子又はメチル基を表わし、
   R₃が水素原子、メチル基又はフエニル基を表わ
   し、R₄が水素原子を表わし、R₅が水素原子又は
   塩素原子を表わすことを特徴とする特許請求の範
   囲第２項記載の、ラセミ形若しくは光学活性形又
   はこれらの異性形の混合物の形態にある化合物並
   びにR₁が水素原子を表わす式の該化合物のア
   ルカリ金属、アルカリ土金属、アルミニウム、ア
   ンモニウム及びアミン塩。 ４ 前記式においてR₁が水素原子又はメチル
   基を表わし、R₂が水素原子を表わし、R₃が水素
   原子、メチル基又はフエニル基を表わし、R₄が
   水素原子を表わし、R₅が塩素原子を表わすこと
   を特徴とする特許請求の範囲第２項記載の、ラセ
   ミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性体の混
   合物の形態にある化合物並びにR₁が水素原子を
   表わす式の該化合物のアルカリ金属、アルカリ
   土金属、アルミニウム、アンモニウム及びアミン
   塩。 ５ ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にあり、そして下記の化合物
   名を有する特許請求の範囲第２項記載の式の化
   合物。 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸、 ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸、 ６−クロル−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベ
   ンゾジオキシン−２−カルボン酸、 ６−クロル−４・４−ジフエニル〔4H〕−１・
   ３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、 ４−メチル−４−フエニル−１・３−ベンゾジ
   オキシン−２−カルボン酸及び ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸メチル。 ６ ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にあり、そして下記の化合物
   名を有する特許請求の範囲第１項記載の式の化
   合物。 ６−クロル−４・４−ジフエニル〔4H〕−１・
   ３−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸メチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸エチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸ナトリウム、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸の２個のジアステレオマーラセミ体Ａ及びＢ
   のピペリジン塩、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸の２個のジアステレオマーラセミ体Ａ及びＢ
   の異性体ｄ及びｌ、 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
   メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
   カルボン酸メチル、 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
   メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
   カルボン酸、 ６−クロル−４−〔（１−メチル）エチル〕−４
   −フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−
   ２−カルボン酸メチル、 ６−クロル−４−〔（１・１−ジメチル）エチ
   ル〕−４−フエニル〔4H〕−１・３−ベンゾジオ
   キシン−２−カルボン酸メチル、 ６−フルオル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸メチル、 ６−クロル−４−エチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸メチル、 ６−クロル−４−（４−クロルフエニル）−４−
   メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
   カルボン酸メチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソラン
   −４−イル）メチル、 ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸２−（ジエチルアミノ）エチル及びその酸と
   の付加塩。 ７ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸メチルの異性体Ａである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物。 ８ ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４
   −メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２
   −カルボン酸メチルの異性体Ａである特許請求の
   範囲第６項記載の化合物。 ９ ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸エチルの異性体Ａである特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 １０ 化合物名が ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸の異性体Ａ及び ６−クロル−２・４−ジメチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸の異性体Ａ である特許請求の範囲第２項記載の式の化合
   物。 １１ 化合物名が ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸ナトリウムの異性体Ａ、 ６−クロル−４−（３−クロルフエニル）−４−
   メチル〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−
   カルボン酸の異性体Ａ及び ６−クロル−４−メチル−４−フエニル
   〔4H〕−１・３−ベンゾジオキシン−２−カルボ
   ン酸の異性体Ａ である特許請求の範囲第２項記載の式の化合
   物。 １２ 次の一般式 （R₁は水素原子を表わし、R₂は水素原子又は１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
   R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
   アルキル基又はフエニル基を表わし、R₄及びR₅
   は同一又は異なつていてよく、水素原子又はハロ
   ゲン原子を表わす） の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にある化合物並びに式の化
   合物のアルカリ金属、アルカリ土金属、アルミニ
   ウム、アンモニウム及びアミン塩を製造するにあ
   たり、次式 （ここでR₃、R₄及びR₅は上に記載の通りである） の化合物を塩基性縮合剤の存在下に次式 （ここでR₂は上に記載の通りであり、Ｘは塩素、
   臭素又はよう素原子を表わす） の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、相当する
   酸のアルカリ金属塩を得、必要ならばその塩を酸
   で処理して対応する式の酸を得、必要ならばそ
   の酸を塩形成して対応する塩を得、そしてさらに
   必要ならば式の化合物をラセミ形若しくは光学
   活性形又はこれらの異性体の混合物の形態で単離
   することを特徴とする一般式の化合物並びにそ
   の塩の製造法。 １３ 次の一般式′ 〔ここでR′₁は１〜５個の炭素原子を含有するアル
   キル基、（２・２−ジメチル−１・３−ジオキソ
   ラン−４−イル）メチル基又はジアルキルアミノ
   アルキル基（ここでアルキル基は１〜４個の炭素
   原子を含有する）を表わし、R₂は水素原子又は
   １〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
   し、R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有
   するアルキル基又はフエニル基を表わし、R₄及
   びR₅は同一又は異なつていてよく、水素原子又
   はハロゲン原子を表わす〕 ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性体
   の混合物の形態にある化合物並びにR′₁がジアル
   キルアミノアルキル基を表わす式′の化合物の
   酸との付加塩を製造するにあたり、次式 （ここでR₃、R₄及びR₅は上に記載の通りである） の化合物を塩基性縮合剤の存在下に次式 （ここでR₂は上に記載の通りであり、Ｘは塩素、
   臭素又はよう素原子を表わす） の化合物のアルカリ金属塩と反応させて次式 （ここでR₁は水素原子を表わし、R₂、R₃、R₄及び
   R₅は上に記載の通りである） の酸を得、必要ならばこの酸を官能性誘導体に変
   換し、次いで式の酸又はこの酸の官能性誘導体
   を式R′₁OH（ここでR′₁は１〜５個の炭素原子を
   含有するアルキル基、（２・２−ジメチル−１・
   ３−ジオキソラン−４−イル）メチル基又はジア
   ルキルアミノアルキル基（ここでアルキル基は１
   〜４個の炭素原子を含有する）を表わす）のアル
   コールで処理し、R′₁がジアルキルアミノアルキ
   ル基を表わす式′の得られた化合物を必要なら
   ば酸で処理してその塩を形成し、そしてさらに必
   要ならば式′の化合物又はその塩をラセミ形若
   しくは光学活性形又はこれらの異性体の混合物の
   形態で単離することを特徴とする一般式′の化
   合物並びにその塩の製造法。 １４ 次の一般式 （R₁は水素原子を表わし、R₂は水素原子又は１〜
   ５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
   R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子を含有する
   アルキル基又はフエニル基を表わし、R₄及びR₅
   は水素原子を表わす） の、ラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異
   性体の混合物の形態にある化合物並びに式の化
   合物のアルカリ金属、アルカリ土金属、アルミニ
   ウム、アンモニウム及びアミン塩を製造するにあ
   たり、次式 （ここでR₃は上に記載の通りであり、R₄又はR₅又
   はR₄及びR₅は塩素原子を表わす） の化合物を塩基性縮合剤の存在下に次式 （ここでＸは塩素、臭素又はよう素原子を表わ
   し、R₂は上に記載の意味を有する） の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、相当する
   酸のアルカリ金属塩を得、その塩を酸で処理して
   対応するR₄又はR₅又はR₄及びR₅が塩素原子を表
   わす式の化合物を得、この化合物に触媒の存在
   下で水素を作用させ、R₄及びR₅が水素原子を表
   わす対応する式の化合物を得、必要ならばその
   化合物を塩形成して対応する塩を得、そしてさら
   に必要ならば式の化合物をラセミ形若しくは光
   学活性形又はこれらの異性体の混合物の形態で単
   離することを特徴とする一般式の化合物並びに
   その塩の製造法。 １５ 次の一般式′ 〔ここでR′₁は水素原子又は１〜５個の炭素原子を
   含有するアルキル基を表わし、R₂は水素原子又
   は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表
   わし、R₃は水素原子、１〜５個の炭素原子を含
   有するアルキル基又はフエニル基を表わし、R₄
   及びR₅は同一又は異なつていてよく、水素原子
   又はハロゲン原子を表わす〕 のラセミ形若しくは光学活性形又はこれらの異性
   体の混合物の形態にある化合物の少なくとも１種
   又はその製薬上許容できる塩の少なくとも１種を
   活性成分として含有する血中脂質低下用組成物。