CH625517A5 - Processes for the preparation of new 1,3-benzodioxin derivatives - Google Patents
Processes for the preparation of new 1,3-benzodioxin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CH625517A5 CH625517A5 CH1345677A CH1345677A CH625517A5 CH 625517 A5 CH625517 A5 CH 625517A5 CH 1345677 A CH1345677 A CH 1345677A CH 1345677 A CH1345677 A CH 1345677A CH 625517 A5 CH625517 A5 CH 625517A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methyl
- chloro
- benzodioxin
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxine Chemical class C1=CC=C2OCOCC2=C1 TWSIYGATPWEKBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 103
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- -1 alkyl radical Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- UMBAPIWARGTVLV-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 UMBAPIWARGTVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- BKOZCSAXFAMFGZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-dimethyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 BKOZCSAXFAMFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUFBBGQWKAVCMF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(3-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 UUFBBGQWKAVCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(O)CO Chemical compound [CH2]C(O)CO SIIHCIXCQJPDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 239000000047 product Substances 0.000 description 151
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 57
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 50
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 43
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 39
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 38
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 28
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 24
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 5
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- KDGSZJXXQWMOKP-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dichloroacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(Cl)Cl KDGSZJXXQWMOKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 4
- FRDQBRUHJIBSMD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4,4-diphenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FRDQBRUHJIBSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- FORQJPGZFJPPMV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 3-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FORQJPGZFJPPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVSNASUZRUMJW-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxyphenyl)-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LRVSNASUZRUMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMWSZDODENFLSV-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-hydroxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OMWSZDODENFLSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)C(O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OCYJXSUPZMNXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWKJDAVEKUGNOJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 JWKJDAVEKUGNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFOVYAKJORRSIU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-4-propan-2-yl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(C)C)C1=CC=CC=C1 JFOVYAKJORRSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITWXOAINMITLF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-4h-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(C(=O)O)OC1C1=CC=CC=C1 MITWXOAINMITLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXUBHAYSLKWGQM-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-methyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(F)C=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 RXUBHAYSLKWGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIBUTDHCHAWAHZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC(Cl)=CC=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 IIBUTDHCHAWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ROTKCPXNSAQNCI-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=COC2=C1 ROTKCPXNSAQNCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XTGCUDZCCIRWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1 NHDODQWIKUYWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTGLDHLPQJTTA-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-4h-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(C(=O)O)OC1C1=CC=CC=C1 UYTGLDHLPQJTTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBAXWVNEGNVMN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-6-chloro-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 NIBAXWVNEGNVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICDZRZKGMHSATO-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)OCC2=C1 ICDZRZKGMHSATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYHBJWIJKVZJK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(4-chlorophenyl)-4-methyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SRYHBJWIJKVZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQYBWJBLCCRII-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-ethyl-4-phenyl-1,3-benzodioxine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)OC2=CC=C(Cl)C=C2C1(CC)C1=CC=CC=C1 ABQYBWJBLCCRII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N dicyclohexano-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2CCCCC2OCCOCCOC2CCCCC21 BBGKDYHZQOSNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PWNLNTSBWIDQAA-UHFFFAOYSA-M potassium;2,2-dibromoacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C(Br)Br PWNLNTSBWIDQAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
La présente invention a pour objet des procédés de préparation des produits de formule générale :
Formule en tête de la colonne suivante.
dans laquelle R'[ représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical 2,3-dihydroxypropanyle, un radical (2,2-diméthyl l,3-dioxolan-4-yl)méthyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle dont les radicaux
(!')
R
COOR
alcoyles renferment de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que des sels alcalins, alcaljno-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I', dans laquelle R', représente un atome d'hydrogène et des sels d'addition avec les acides des produits de formule I', dans laquelle R', représente un radical dialcoylaminoalcoyle.
L'invention a notamment pour objet des procédés de préparation des produits de formule générale:
R
COOR
dans laquelle R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, et R4 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène.
Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle.
L'expression atome d'halogène peut désigner, par exemple, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor.
Par l'expression mélanges de ces isomères, on entend mélange d'isomères racémiques ou mélange d'isomères optiquement actifs, en quelque proportion que ce soit.
Il peut s'agir notamment de mélanges en proportion quelconque de racémiques, de mélanges en proportion quelconque de deux antipodes optiques, de mélanges en proportion quelconque de deux produits optiquement actifs diastéréo-isomères.
Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule I, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule I, dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, sont de préférence les sels d'amines usuelles. Parmi les aminés usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
4
exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la Pyrrolidine.
Lés sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, les acides alcoyl-monosulfoniques, tels que, par exemple, l'acide méthanesulfo-nique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques, tels que, par exemple, l'acide oc,ß- éthanedisulfonique.
Parmi les produits obtenus par le procédé de l'invention, on peut citer en particulier:
- les produits tels que définis par la formule générale I ci-dessus, dans laquelle R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R, représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines desdits produits de formule I, dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène;
- les produits, tels que définis par la formule générale I ci-dessus, dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R, représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome de chlore, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines desdits produits de formule I, dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène, et notamment, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, les produits dénommés dans les exemples. Parmi ceux-ci, on peut citer notamment sous formes d'isomères A, tels qu'obtenus dans les exemples, les produits dont les noms se suivent :
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle;
- le 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle;
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle;
- l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;
- l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de sodium;
- l'acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique;
- les isomères d et /de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On peut citer également:
- les sels de pipéridine des deux racémates diastéréo-isomères A et B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;
- les isomères d et /des deux racémates diastéréo-isomères A et B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;
ainsi que, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives :
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de (2,2-diméthyl l,3-dioxolan-4-yl)méthyle;
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2,3-dihydroxypropanyle, et
- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-
carboxylate de 2-(diéthylamino)éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides.
On désigne par le terme isomère A l'une ou l'autre des deux formes racémiques diastéréo-isomères des produits de formule I 5 qui présentent deux atomes de carbone asymétriques.
Selon l'invention, le procédé de préparation des produits tels que définis par la formule générale I ci-dessus, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I dans laquelle R, représente un atome io d'hydrogène, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
.5 "B.
(II)
X/
25
dans laquelle R3, R, et Rs sont définis comme précédemment, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule:
\l£
\>CÛCH
V /
(III)
dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'un agent de condensation basique, et obtient un sel de métal alcalin 35 d'un acide correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R! représente de l'hydrogène, sel que l'on traite par un acide, pour obtenir l'acide de formule I correspondant, acide que, le cas échéant, l'on salifie.
Selon un second procédé, on estérifie l'acide obtenu ou l'un « de ses dérivés fonctionnels par un alcool R,OH, pour obtenir l'ester correspondant. Le cas échéant, on isole les produits de formule I sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'inven-45 tion, le procédé de préparation ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante:
- le sel de métal alcalin du produit de formule III peut être notamment un sel de sodium, de potassium, de lithium;
- l'agent de condensation basique peut être notamment un so alkylate alcalin, tel que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le terbutylate de sodium; un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin, tel que l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium, le sodium.
55 La réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther éthylique, le dioxanne, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, Phexaméthylphosphorotriamide ou au sein d'un mélange de ces 60 solvants.
On peut également opérer en présence d'un composé servant de catalyseur, de type éther-couronne, tel que, par exemple, le dibenzo-18 couronne-6, le dicyclohexyl-18 couronne-6 ou le 18-couronne-6, éventuellement en mélange avec un solvant 65 organique, tel que, par exemple, le dioxanne.
La réaction peut être réalisée à une température allant de —10 °C à la température de reflux du milieu réactionnel.
On fait réagir le produit de formule II avec l'agent de
5
625 517
condensation basique avant de le faire réagir avec le produit de formule III.
Les produits de formule générale I, dans laquelle R, représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sont préparés par estérification de l'acide correspondant, par action sur cet acide d'un alcool de formule R,OH dans laquelle R, représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence en milieu acide.
On peut opérer, par exemple, en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide paratoluènesulfonique, ou en présence d'une résine acide.
Les esters de formule générale I, dans laquelle R, représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sont également préparés par transestérifïcation.
Les produits de formule I, dans laquelle Ri représente un radical méthyle sont également préparés par action du diazomé-thane sur le produit de formule I, dans laquelle R] représente un atome d'hydrogène au sein d'un solvant organique.
Les esters de formule générale I sont également préparés de manière usuelle à partir d'un dérivé fonctionnel de l'acide correspondant de formule I, tel que, par exemple, le chlorure d'acide. Les dérivés fonctionnels des acides de formule I sont préparés selon les méthodes usuelles.
Les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines des produits de formule I ci-dessus, dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par réaction, sur lesdits produits de formule I, des bases correspondantes.
La base peut être une base minérale ou organique, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammoniac, ou une amine, telle que, par exemple, la méthylamine, Péthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la Pyrrolidine.
La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que Peau, l'éther éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle.
Il a été décrit ci-dessus un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, correspondant à un produit de formule I', dans laquelle R't a la valeur de Ri ci-dessus.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I', tels que définis ci-dessus, dans laquelle R'i représente un radical 2,3-dihydroxypropanyle, un radical (2,2-diméthyl l,3-dioxolan-4-yl)méthyle ou un radical dialcoylaminoalcoyle, dont les radicaux alcoyles renferment de 1 à 4 atomes de carbone, R2, R3, R, et R5 étant définis comme précédemment, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que des sels d'addition avec les acides des produits de formule I' dans laquelle R'i représente un radical dialcoylaminoalcoyle, caractérisé en ce que l'on traite un acide de formule I dans laquelle R] représente un atome d'hydrogène, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, par un alcool de formule RjOH dans laquelle Rj représente un radical (2,2-diméthyl l,3-dioxolan-4-yl)méthyle, ou un radical dialcoylaminoalcoyle, dont les radicaux alcoyles contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et traite, le cas échéant, le produit obtenu de formule I', dans laquelle R'i représente un radical dialcoylaminoalcoyle, par un acide pour en former le sel.
Le cas échéant, on peut traiter le produit obtenu de formule I', dans laquelle Ri représente un radical (2,2-diméthyl 1,3-dioxo-lan-4-yl)méthyle, par un agent d'hydrolyse pour obtenir le produit correspondant de formule I', dans laquelle R'j représente un radical 2,3-dihydroxypropanyle. Le cas échéant, on isole les produits de formule I' ou leurs sels sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères.
Dans des conditions préférées de réalisation dudit procédé, on opère de la manière suivante :
- le dérivé fonctionnel de l'acide de formule I peut être, par exemple un ester ou un halogénure d'acide (le dérivé fonctionnel est préparé à partir de l'acide de formule I de manière usuelle);
- la réaction est réalisée de préférence au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylène, l'éther éthylique;
- la réaction de salification des produits de formule I', dans laquelle R'i représente un radical dialcoylaminoalcoyle, est réalisée de manière usuelle.
La réaction d'hydrolyse peut être réalisée par hydrolyse acide, l'acide utilisé peut être, par exemple, l'acide chlorhydrique.
Egalement selon l'invention, les acides de formule générale I ci-dessus, dans laquelle Rb R, et R5 représentent un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par un procédé, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule I, dans laquelle R, = H et R, ou R5 ou R, et R5 représentent un atome de chlore, à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, et obtient le produit correspondant de formule I, dans laquelle R, et R5 représentent un atome d'hydrogène.
Dans des conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé qui vient d'être décrit est réalisé de la manière suivante ;
- le catalyseur peut être notamment le palladium;
- on opère en milieu alcalin; la base utilisée peut être, par exemple, la triéthylamine, la triméthylamine, la diméthyla-niline, la pyridine.
On opère au sein d'un solvant organique, tel que, par exemple, l'éthanol, le méthanol, l'isopropanol.
Les produits de formule I ou I' ci-dessus présentent au moins un carbone asymétrique (carbone en position 2) et peuvent en présenter un second (carbone en position 4) pour certaines valeurs des substituants R3 et R4.
Le produit de formule II utilisé au départ de la préparation des produits de formule I ou I' selon l'invention peut ne pas présenter de carbone asymétrique pour certaines valeurs des substituants R3 et R4.
La réaction d'un tel produit de formule II avec un produit de formule III ou III' ci-dessus, selon l'invention, conduit à l'obtention d'un produit de formule I ou I' comportant un seul atome de carbone asymétrique sous forme racémique, que l'on peut ensuite dédoubler en ses antipodes optiques par des méthodes connues dans la technique, comme par exemple la formation de sels au moyen de bases optiquement actives.
Le produit de formule II utilisé peut comporter un atome de carbone asymétrique. Il peut être utilisé sous sa forme racémique ou sous une forme optiquement active.
Le produit de formule I ou I' obtenu à partir d'un tel produit de formule II comporte deux atomes de carbone asymétriques. Il existe, en conséquence, sous différentes formes isomères qui peuvent être obtenues séparément par des méthodes connues dans la technique.
Les racémates ou les produits optiquement actifs diastéréo-isomères (qui pourraient être dénommés par les préfixes eis et trans) peuvent être obtenus séparément, par exemple par cristallisation sélective, par répartition à contre-courant ou par Chromatographie sur colonne.
Ces racémates peuvent, de plus, être résolus en leurs énantio-mères optiques par des méthodes connues dans la technique, comme par exemple la formation de sels au moyen de bases optiquement actives.
Les différentes formes isomères ainsi obtenues peuvent également, si désiré, être mélangées afin de constituer le mélange souhaité.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
6
Les produits, tels que définis par la formule générale I' et notamment I, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium, d'amines et, le cas échéant, leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifestent notamment une activité hypolipémiante marquée; ils réduisent les taux plasmatiques des lipides : triglycérides et cholestérol.
Etude pharmacologique
1) Détermination de l'action hypolipémiante:
L'étude a été pratiquée sur des lots de 8 rats mâles de souche Sprague Dawley SPF, pesant 200 g. environ.
Les animaux reçoivent un régime qui contient 50% de saccharose et qui est enrichi en cholestérol (1%). Ils sont traités pendant 10 j. avec le produit à tester qui est administré en suspension dans l'eau additionnée de carboxyméthylcellulose, par sonde oesophagienne.
Les animaux sont maintenus à jeun 16 h. après la dernière administration de produit, puis exsanguinés par ponction abdominale et, sur le sang prélevé sur héparinate de sodium, on réalise des dosages de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux selon les méthodes suivantes :
- dosage des triglycérides
Détermination semi-automatique; technique de G. Kessler et
H. Lederer, «Automation in Analytical Chemistry», New York, 341 (1965), modifiée par J.R. Claude et F. Corre, «Ann. Biol. Clin.», 26, 3-4, 451 (1968);
- dosage du cholestérol
Technique de J. Levine, «Symposium Technicon», 1967, vol.
I, 25, adaptée au système auto-analyseur I;
- dosage néphélémétrique des lipides totaux Détermination semi-automatique par H. C. Girard, J. Canal,
J. Delattre et J. Peynet, «Symposium Technicon», 1970, Paris.
On a déterminé les variations (exprimées en pourcentage) des taux de triglycérides, de cholestérol et de lipides totaux après administration de différentes doses de produit à tester, chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins.
On a obtenu les résultats suivants:
Produit de l'exemple
Doses (mg/kg/j.)
Variation (%) du taux de triglycérides cholestérol lipides totaux
41
5
-43
-40
-49
2) Détermination de la toxicité aiguë:
La toxicité aiguë a été déterminée sur des lots de 10 souris pesant de 18 à 22 g. Le produit a été administré en suspension dans la carboxyméthylcellulose par voie intrapéritonéale.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
On a déterminé la dose létale 50 (DL 50) et obtenu les résultats suivants:
Produit de l'exemple
DL 50 (mg/kg)
41
= 200
Ces propriétés justifient l'utilisation en thérapeutique, à titre de médicaments, des produits, tels que définis par la formule I' et notamment I ci-dessus, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines pharmaceutiquement acceptables, dans le cas où R] ou R, représentent un atome d'hydrogène, ainsi que des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I', dans laquelle R', représente un radical dialcoylaminoalcoyle.
Parmi lesdits produits de formule I' et notamment I et lesdits sels, on peut citer notamment, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, les produits de formule I, dans laquelle R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R, représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, ainsi que les produits de formule I, dans laquelle R! représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 et R, représentent un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle et R5 représente un atome de chlore, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines desdits produits de formule I, dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de formules I' et I ci-dessus, on peut citer notamment ceux décrits dans les exemples et plus particulièrement leurs isomères A décrits et définis précédemment.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment dans le traitement de l'hyperlipémie aiguë ou chronique, des insuffisances cardiaques d'origine athéromateuse, des états angineux chroniques.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 1 g/j. chez l'adulte, par voie orale.
Les produits de formules I' et notamment I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis ci-dessus, peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou sels.
Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Au cours du procédé, on obtient les produits intermédiaires nouveaux suivants, sous leurs formes racémiques ou optiquement actives :
- le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol,
- les produits de formules II'A:
OH
OH
.C
»
5
dans laquelle Ri représente un atome de chlore ou un atome de fluor, R'5 représente un atome de chlore, R'3 représente un radical alcoyle contenant de 2 à 4 atomes de carbone, R3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
625517
pouvant également représenter un radical méthyle lorsque R'4 représente un atome de fluor.
Les produits de formule II sont pour la plupart connus.
Les produits de formule II qui ne sont pas connus, - formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène - peuvent s être préparés par réduction des dérivés de benzophénone correspondants de formule A:
au moyen, par exemple, d'un hydrure mixte, en opérant au sein d'un solvant organique. 20
Les produits de formule II qui ne sont pas connus - formule dans laquelle R3 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle - peuvent être préparés par action sur un dérivé de benzophénone correspondant de formule A ci-dessus, au sein d'un solvant organique, 25 d'un dérivé organomagnésien de formule R3-Mg~Hal dans laquelle Hai représente un atome de chlore ou de brome, et R3 a la valeur qui vient d'être indiquée ci-dessus. Un tel procédé est illustré ci-après dans la partie expérimentale.
Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. 30
Exemple 1 : Acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange en agitant 8,1 g d'amidure de sodium et 100 ml de toluène, ajoute, goutte à goutte en agitant, une solution 35 obtenue par dissolution de 24,9 g de 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol dans 250 ml de toluène, porte le mélange au reflux pendant 4Vi h, amène le mélange à température ambiante, ajoute, par petites fractions en agitant, 18 g de dichloracétate de potassium, ajoute 20 ml d'hexaméthyl- 40
phosphorotriamide, porte au reflux pendant 5 h, refroidit le mélange jusqu'à ce qu'il soit à la température ambiante, ajoute lentement 10 ml d'acétate d'éthyle, puis, goutte à goutte, 250 ml d'eau. On recueille la phase aqueuse, extrait à nouveau la phase organique par 3 fois 100 ml d'eau et réunit les différents extraits 45 aqueux que l'on lave par 3 fois 100 ml d'éther. On acidifie la phase aqueuse d'extraction qui contient le sel de potassium du produit attendu par barbotage d'anhydride sulfureux et l'on extrait par 4 fois 100 ml d'éther. On lave la phase éthérée d'extraction par 3 fois 50 ml d'eau. On sèche la phase organique so sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide. On obtient 24 g de produit brut que l'on cristallise dans 100 ml d'un mélange cyclohexane/benzène 90/10,
sèche les cristaux obtenus et obtient 15,2 g d'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. 55
F - 142 °C.
Analyse: (C]6HI3C104)
Calculé: C% 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63 Trouvé: 63,3 4,4 11,5
Le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol, «> utilisé au départ de la préparation de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique, peut être préparé de la manière suivante:
On disperse en agitant 14 g de magnésium en tournures dans 100 ml d'éther anhydre, ajoute, goutte à goutte et sous agitation, 65 une solution obtenue par dissolution de 76 g d'iodure de méthyle dans 200 ml d'éther anhydre, porte au reflux pendant 1 h, refroidit jusqu'à la température de 15-20°C, puis ajoute, à
cette température, une solution obtenue par dissolution de 59 g de 5-chloro 2-hydroxybenzophénone dans 250 ml de benzène anhydre, distille en partie l'éther, puis porte à nouveau au reflux pendant 2 h. On refroidit alors le mélange jusqu'à une température de 5-10°C et ajoute, goutte à goutte, 250 ml d'acide chlorhydrique 3N.
On décante et recueille la phase organique, lave la phase aqueuse par 2 fois 100 ml de benzène.
On lave la phase organique d'extraction à l'eau, puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis finalement par 2 fois 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis évapore le solvant sous vide, obtient 58,9 g de cristaux que l'on reprend par de l'éther de pétrole (Eb. 60-80 °C) et obtient 53 g de 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzène-méthanol. F = 106 °C.
Analyse: (CI4H13C102)
Calculé: C % 67,61 H % 5,27 Cl % 14,26 Trouvé: 67,8 5,4 14,2
Exemple 2: Isomères A et B du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On prépare une solution de 2,25 g de diazométhane dans 150 ml de chlorure de méthylène, refroidit cette solution à 5°C, y ajoute, goutte à goutte à 5 °C, une solution obtenue par dissolution de 3,3 g d'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréo-isomères obtenu à l'exemple 1, dans 75 ml de chlorure de. méthylène. On agite 1 h à température ambiante, puis abandonne la solution au repos pendant 24 h. On ajoute alors 10 ml d'acide acétique, puis on évapore le solvant sous vide. On récupère 4,2 g de 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, sous forme de mélange des deux racémates diastéréo-isomères.
On soumet le résidu obtenu à une Chromatographie sur colonne de silice, en éluant par un mélange éther éthylique/ éther de pétrole (20/80) (Eb. = 60-80 °C), et obtient 1 g d'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle. F = 114-115 °C.
Analyse: (CnH15C104)
Calculé: C% 64,06 H % 4,74 Cl % 11,12 Trouvé: 63,9 4,7 11,4
Spectre JRMN (fréquence de base de l'appareil utilisé : 60 Hz).
- CH3 à 117 Hz;
- COOCH3 à 232 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 311 Hz;
- Aromatiques de 410 à 445 Hz;
On obtient aussi 0,6 g d'isomère B du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle. F = 102 °C.
Analyse: (C17H15C104)
Calculé: C % 64,06 H % 4,74 Cl % 11,12
Trouvé: 64,0 4,8 11,3
Spectre RMN (fréquence de base de l'appareil utilisé : 60 Hz).
- CH3 à 125 Hz;
- COOCH3 à 228 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 341 Hz;
- Aromatiques de 405 à 455 Hz.
Exemple 3: Isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 14 g d'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 2 et à l'issue d'une seconde mise en œuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 2, 2,8 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 32 ml d'eau et 160 ml de méthanol, agite pendant 22 h à température ambiante, ajoute 320 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 160 ml d'éther, acidifie ensuite la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait le
625517
8
précipité obtenu par 3 fois 320 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 2 fois 160 ml d'eau, la sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec. On obtient 13 g de cristaux. On en recristallise 3,9 g dans 100 ml d'un mélange acétate éthyle/cyclo-hexane (20/80) et sèche. On obtient 3,3 g d'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 175-176°C.
Analyse: (C16H13C104)
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63 Trouvé: 63,3 4,6 11,3
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- CH3 à 117 Hz;
- COOCHj à 468 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 313 Hz;
- Aromatiques de 412 à 443 Hz.
Exemple 4: Isomère B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-I,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 5,3 g d'isomère B du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 2 et à l'issue d'une seconde mise en œuvre du mode opératoire décrit à l'exemple 2, 10 ml d'eau, 1,2 g d'hydroxyde de potassium en pastilles et 50 ml de méthanol, agite 20 h à température ambiante, ajoute 200 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 80 ml d'éther, puis acidifie la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml d'éther, réunit les extraits, lave l'extrait par 2 fois 80 ml d'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, évapore le solvant sous vide et obtient 4,8 g de cristaux que l'on recristallise dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20), sèche et obtient 4,4 g d'isomère B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 171 °C.
Analyse: (C16H1304C1)
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63 Trouvé: 63,1 4,4 11,7
Spectre RMN (fréquence de base: 60 Hz)
- CH3 à 124 Hz;
- COOCH3 à 329 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 341 Hz;
- Aromatiques de 408 à 445 Hz.
Exemple 5: Acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange en agitant 8 g d'amidure de sodium et 100 ml de toluène, ajoute, goutte à goutte à la température ambiante, une suspension obtenue par dispersion de 24,9 g de 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol dans 250 ml de toluène, porte le mélange au reflux pendant 6 h, refroidit le mélange jusqu'à ce qu'il soit à la température ambiante, ajoute par petites portions 17 g de dichloro 2,2-propionate de sodium, porte à nouveau au reflux pendant 6 h, refroidit jusqu'à température ambiante et ajoute 700 ml d'eau. On acidifie par addition d'une solution d'acide chlorhydrique N, réalcalinise par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On recueille la phase aqueuse d'extraction que l'on lave par 3 fois 100 ml d'éther, acidifie l'extrait aqueux par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait par 3 fois 100 ml d'éther, réunit les extraits organiques que l'on lave par 3 fois 80 ml d'eau et sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore le solvant sous vide et obtient 23 g d'acide 6-chloro, 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 181 °C.
Analyse: (C17H1SC104)
Calculé: C% 64,06 H % 4,74 Cl % 11,12
Trouvé: 64,0 4,8 11,2
Exemple 6: Isomères A et B du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On mélange 23 g d'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréo-isomères A et B obtenus à l'exemple 5, 100 g de résine Redex CF (résine cationique forte sulfonique acide), 250 ml de méthanol, porte au reflux pendant 20 h, refroidit jusqu'à la température ambiante, essore la résine, la rince avec du solvant et concentre le filtrat sous vide. On obtient 20 g de produit brut que l'on Chromatographie sur une colonne de silice sous pression de 1,5 kg, en éluant au mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80°C) et obtient 1,7 g d'isomère A du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle. F = 134 °C.
Analyse: (CIgHI7C104)
Calculé: C % 64,96 H % 5,15 Cl % 10,65 Trouvé: 65,2 5,2 10,9
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Les CH3 à 103 et 113 Hz;
- COOCH3 à 172 Hz;
- Aromatiques de 419 à 447 Hz.
On obtient aussi 8,2 g d'isomère B (sous la forme d'une huile) du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyl.
Analyse: (C18H17C104)
Calculé: C % 64,96 H % 5,15 Cl % 10,65 Trouvé: 65,8 5,1 10,8
Spectre RMN (fréquence de base: 60 Hz)
- Les CH3 à 106 et 117 Hz;
- COOCH3 à 224 Hz;
- Aromatiques de 415 à 455 Hz.
Exemple 7: Isomère A de l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-I,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 1,6 g d'isomère A du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 6, 20 ml de méthanol, 2 ml d'eau et 0,56 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, agite le mélange 48 h à la température ambiante, ajoute 100 ml d'eau, recueille la phase aqueuse que l'on lave par 3 fois 50 ml d'éther, acidifie la solution aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, et extrait par 4 fois 50 ml d'éther, réunit les extraits éthérés que l'on lave par 3 fois 50 ml d'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide et obtient 1,5 g de produit que l'on recristallise dans 80 ml de cyclohexane et obtient 1,2 g d'isomère A de l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 184 °C. Analyse: (C17H15C104)
Calculé: C % 64,06 H % 4,74 Cl % 11,12 Trouvé: 64,1 4,8 11,1
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Les CH3 à 101,5 Hz et 113 Hz;
- COOCH3 à 342 Hz;
- Aromatiques de 412 à 442 Hz.
Exemple 8: Isomère B de l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 8 g d'isomère B du 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 6, 80 ml de méthanol, 8 ml d'eau et 2,8 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, agite 24 h à la température ambiante, ajoute 150 ml d'eau, recueille la phase aqueuse que l'on lave par 3 fois 60 ml d'éther. On acidifie la solution aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N et extrait par 4 fois 60 ml d'éther éthylique. On réunit les extraits éthérés et les lave par 2 fois 80 ml d'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide et obtient 7,2 g de produit que l'on recristallise dans 80 ml de cyclohexane. On sèche et obtient 4,5 g
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
625517
d'isomère B de l'acide 6-chloro
2,4-diméthyle 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 125 °C.
Analyse: (Ci7H1504C1)
Calculé: C % 64,06 H % 4,74 Cl % 11,12 Trouvé: 64,2 5,0 11,2
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Les CH3 à 104 et 119 Hz;
- COOCH3 à ^ 540 Hz;
- Aromatiques de 417 à 455 Hz.
Exemple 9: Acide 6-chloro 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 10,35 g d'amidure de sodium et 100 ml de toluène, introduit, goutte à goutte à la température ambiante et sous agitation, une solution obtenue par dissolution de 30,1 g de 5-chloro 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol dans 200 ml de toluène anhydre, agite 2 h à température ambiante, porte le mélange au reflux pendant 6 h, refroidit le mélange à température ambiante et ajoute par petites portions 22,3 g de dichloracé-tate de potassium, ajoute 20 ml d'hexaméthylphosphoramide, agite 20 h à température ambiante, porte le mélange au reflux du toluène pendant 4 h, laisse revenir à la température ambiante, ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle, puis lentement 250 ml d'eau. On recueille la phase aqueuse, extrait à nouveau la phase organique par 3 fois 100 ml d'eau et réunit les différents extraits aqueux que l'on lave par 3 fois 100 ml d'éther. On acidifie la phase aqueuse d'extraction qui contient le sel de potassium du produit attendu par barbotage d'anhydride sulfureux, extrait par 3 fois 100 ml d'éther, réunit les extraits, lave par 3 fois 100 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide et obtient 24 g de produit brut que l'on délite dans du cyclohexane, obtient des cristaux que l'on recristallise dans 520 ml d'un mélange benzène/cyclohexane (7/3) et obtient 5,3 g d'acide 6-chloro 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F — 194 °C.
Analyse: (C15HnC104)
Calculé: C % 61,97 H % 3,81 Cl % 12,20 Trouvé: 62,2 3,9 12,1
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Les hydrogènes en positions 2 et 4 à 343,5 Hz et 364 Hz;
- COOH à = 514 Hz;
- Aromatiques de 398 à 442,5 Hz.
Exemple 10: Acide 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange 12,4 g de 5-chloro 2-hydroxy a,a-diphénylbenzè-neméthanol, 150 ml de toluène, 3,2 g d'amidure de sodium,
porte le mélange au reflux pendant 6 h, refroidit jusqu'à la température ambiante et ajoute 6,8 g de dichloracétate de potassium, porte à nouveau au reflux pendant 6 h, refroidit jusqu:à la température ambiante et ajoute 300 ml d'eau. On acidifie légèrement par addition d'une solution d'acide chlorhydrique N, puis alcalinise par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave par 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène,
puis acidifie par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml d'éther, réunit les extraits éthérés, lave par 2 fois 80 ml d'eau, puis sèche sur sulfate de magnésium et traite au charbon actif. Après évaporation du solvant sous vide, on obtient 7 g de produit que l'on recristallise dans 300 ml de benzène. On obtient 4,6 g d'acide 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 226°C.
Analyse: (C2]HI504C1)
Calculé: C % 68,76 H % 4,12 Cl % 9,67 Trouvé: 69,1 4,3 9,5
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Hydrogène en position 2 à 325 Hz;
- COOH à = 313 Hz;
- Aromatiques de 405 à 443 Hz.
Exemple 11 : Isomère A du 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On peut préparer de manière analogue à ce qui précède le composé mentionné dans le titre.
Un échantillon du produit a été recristallisé dans le méthanol. F — 124°C.
Analyse: (C,7H1604)
Calculé: C °Xf"71,82 H % 5,67 Trouvé: 72,1 5,8
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz;
- COOCH3 à 231 Hz;
- CH3 géminé à phényle: 117 Hz;
- Aromatiques de 410 à 450 Hz.
Exemple 12: Isomère A de l'acide 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange sous agitation 9,7 g d'isomère A du 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 11, 4 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 10 ml d'eau, 90 ml de méthanol, maintient sous agitation 16 h à température ambiante, ajoute 400 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 100 ml de chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 150 ml de chlorure de méthylène, réunit les extraits, lave par deux fois 80 ml d'eau, sèche sur chlorure de calcium, évapore le solvant sous vide, récupère 8 g de produit que l'on recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane (20/80) et obtient 5,1 g d'isomère A de l'acide 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique. F = 163 °C.
Analyse: (C16Hl404)
Calculé: C% 71,10 H % 5,22 Trouvé: 71,1 5,3
Spectre RMN (fréquence de base: 60 Hz)
- CHj à 119 Hz;
- COOH3 à 534 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 316 Hz;
- Aromatiques de 418 à 450 Hz.
Exemple 13: Isomère B du 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On peut préparer de manière analogue à ce qui précède le composé mentionné dans le titre.
Un échantillon du produit est recristallisé dans le méthanol. F = 137 °C.
Analyse: (C]7H,604)
Calculé: C % 71,82 H % 5,67 Trouvé: 71,8 5,8
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- CH3 à 128 Hz;
- COOCH3 à 234 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 347 Hz;
- Aromatiques de 410 à 465 Hz.
Exemple 14: Isomère B de l'acide 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange sous agitation 10,2 g de l'isomère B du 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 13, 4 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 10 ml d'eau et 90 ml de méthanol, maintient sous agitation pendant 16 h à température ambiante, ajoute 500 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 80 ml de chlorure de méthylène, acidifie la phase aqueuse par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 80 ml d'eau, sèche sur chlorure de calcium, évapore le solvant sous vide, obtient 9 g de produit que l'on recristallise dans un mélange acétate éthyle/cyclohexane (20/80) et obtient 6,7 g de produit attendu. F = 153 °C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
10
Analyse: (C,6H1404)
Calculé: C % 71,10 H % 5,22 Trouvé: 71,1 5,3
Spectre RMN (fréquence de base : 60 Hz)
- CH3 à 128 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 348 Hz;
- Aromatiques de 410 à 460 Hz.
Exemple 15: 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
On mélange par agitation 11 g d'acide 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 10, 50 g de résine Redex CF (résine cationique forte sulfonique acide), 200 ml de méthanol, porte au reflux pendant 16 h, refroidit jusqu'à température ambiante, essore la résine, la lave à l'éther et concentre le filtrat sous vide.
On reprend le produit brut obtenu dans 200 ml d'éther, lave la phase organique par 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%, puis par (Jeux fois 100 ml d'eau. On sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif,
évapore le solvant et obtient 6,3 g de produit que l'on recristallise dans 140 ml de cyclohexane. On sèche et obtient 5,1 g de produit attendu. F — 172°C.
Analyse: (C22H1704C1)
Calculé: C % 69,38 H % 4,50 Cl % 9,31 Trouvé: 69,7 4,6 9,3
Spectre RMN (fréquence de base 60 MHz) (deutérochloroforme)
- COOCHj à 230 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 324 Hz;
- Aromatiques de 406 à 443 Hz.
Exemple 16: Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle.
Stade A : Isomère du chlorure de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On mélange par agitation 4,9 g de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 3, 50 ml de benzène anhydre, refroidit la suspension jusqu'à la température de 10 °C, puis ajoute goutte à goutte 2,3 ml de triéthylamine, ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température, une solution de 1,5 ml de chlorure de thionyle dans 25 ml de benzène anhydre, porte la solution 2 h au reflux, refroidit à température ambiante, essore le précipité et recueille le produit attendu en solution.
Stade B: Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxyIate d'éthyle.
On mélange 3 ml d'éthanol absolu, 50 ml de benzène anhydre, 2,3 ml de triéthylamine, ajoute goutte à goutte à température ambiante la solution de chlorure d'acide obtenue au stade A, maintient sous agitation pendant 20 h à température ambiante, essore et lave le précipité de chlorhydrate de triéthylamine au benzène froid, lave le filtrat par deux fois 40 ml d'eau, sèche la phase organique sur chlorure de calcium, traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide, obtient 9 g de produit brut que l'on recristallise dans 30 ml d'hexane et obtient après séchage 4 g de produit attendu. F = 92 °C.
Analyse: (C18H,704C1)
Calculé: C % 64,97 H % 5,15 Cl % 10,65
Trouvé: 65,1 5,3 10,8
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- CHj de C2H5 à 72,5-79,5-87 Hz;
- CH3 en position 4 à 116 Hz;
- CH2 de C2H5 à 247,5-255-262-269 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 308 Hz;
- Aromatiques de 412 à 441 Hz.
Exemple 17: Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de sodium
On mélange 0,6 g d'hydroxyde de sodium, 250 ml d'éthanol absolu, ajoute à température ambiante, 4,6 g de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 3, on porte 5 mn à ébullition, filtre, refroidit jusqu'à la température ambiante, ajoute au filtrat 500 ml d'éther et maintient sous agitation pendant 16 h à température ambiante. On filtre et obtient après séchage 3,8 g de produit attendu. F — 160 °C.
Analyse: (C16HI204ClNa)
Calculé: C % 58,82 H % 3,70 Cl % 10,85
Trouvé: 58,5 3,8 10,7
Exemple 18: Isomères d et f de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4HJ-1,3-benzodioxin-2-carboxylique
1) Isomère /
Stade A : Sel de /l-p-nitrophènyl 2-amino 1,3-propanediol de l'isomère /'de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On mélange 15,2 g d'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 3, 16,2 g de f1-p-nitrophényl 2-amino 1,3-propanediol et 800 ml d'acétate d'éthyle.
On porte le mélange au reflux, on maintient le reflux après précipitation du sel formé pendant 5 mn. On amène à température ambiante, essore le précipité obtenu, le rince à l'acétate d'éthyle, sèche sous vide et récupère 10 g de produit brut. (On conserve les eaux mères pour la séparation de l'isomère d brut (voir plus loin).)
On recristallise les 10 g de produit brut obtenu dans l'isopro-panol et obtient finalement 6,4 g de produit attendu. F = 218 °C Md = —84° ± 2° (c = 1 %, éthanol).
Un échantillon de ce produit est recristallisé dans un peu d'isopropanol. F — 218 °C.
[a]2D° = -84,5° ± 2° (c = 1%, éthanol).
Stade B: Isomère /'de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-I,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On met en suspension le sel ainsi purifié obtenu au.stade A ci-dessus, dans 150 ml d'acide chlorhydrique N, puis on extrait par 3 fois 75 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 3 fois 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide, obtient 3,5 g de produit brut que l'on cristallise dans le cyclohexane, obtient 2,7 g de cristaux que l'on purifie par recristallisation dans le cyclohexane, obtient 2,3 g de cristaux fondant à 113-114°C puis recristallisant et fondant à 128 °C. On re'cristallise à nouveau dans 80 ml de cyclohexane et obtient 1,8 g de produit attendu fondant à 113°C.
On obtient, à partir des eaux mères de recristallisations précédentes, 0,5 g de produit attendu. On rassemble ces 0,5 g de produit et le 1,8 g de produit obtenu précédemment, recristallise les 2,3 g de produit dans 50 ml de cyclohexane en maintenant le reflux du solvant pendant 20 mn et obtient alors 2 g de produit attendu. F — 140 °C.
(Les variations dans les différents points de fusion relevés pour le produit attendu sont probablement dues à des variations de structure cristalline.)
Analyse: (C16H,3C104)
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63
Trouvé: 63,2 4,4 11,6
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- ÇH3 à 116,5 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 313 Hz;
- Aromatiques de 415 à 443 Hz;
- OH à environ 540 Hz.
Pouvoir rotatoire
[a]o = -157° ± 2,5° (c = 1%, éthanol 95°).
2) Isomère d
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
625517
Stade A : Isomère d de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-ben2odioxin-2-carboxylique brut.
On reprend les eaux mères d'acétate d'éthyle, de salification de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique par 10 f1-p-nitrophényl 2-amino 1,3-propanediol. ■
On concentre la solution sous vide, récupère 17,8 g de produit brut que l'on traite par 200 ml d'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 100 ml d'éther, lave la phase organique par 2 fois 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient 8,4 g de résidu que l'on reprend par 150 ml d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30) et porte au reflux, laisse refroidir, essore l'acide racémique de départ résiduel qui cristallise, concentre le filtrat sous vide, et obtient 7 g de produit attendu brut.
Stade B: Sel de d 1-p-nitrophényl 2-amino 1,3-propanediol de l'isomère d de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On reprend le résidu obtenu précédemment dans 300 ml d'acétate d'éthyle et ajoute à la solution 7,4 g de d 1-p-nitro-phényl 2-amino 1,3-propanediol.
On porte la suspension au reflux, laisse refroidir, après précipitation du sel formé jusqu'à la température ambiante, essore le précipité, rince avec un peu d'acétate d'éthyle. On obtient après séchage 11,4 g de produit attendu fondant à 200 °C.
On recristallise dans 1,1 1 d'isopropanol, obtient 6,2 g de produit attendu, F = 218°C, que l'on recristallise dans 800 ml d'isopropanol et obtient 5 g de produit attendu. F = 218 °C environ.
Stade C: Isomère d de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phènyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On reprend le sel obtenu précédemment dans 150 ml d'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait par 2 fois 100 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 2 fois 50 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous vide; on obtient 2,9 g de produit brut que l'on reprend dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80 °C).
On obtient finalement, après séparation, 2,4 g de produit attendu. F = 128 °C.
Md = + 153° ± 2,5° (c = 1%, éthanol).
On recristallise ce produit dans 100 ml de cyclohexane,
obtient 2 g de produit attendu. F = 128 °C.
Md = + 153° ± 2,5° (c = 1%, éthanol).
On recristallise à nouveau dans 60 ml de cyclohexane et obtient finalement 1,7 g de produit attendu. F = 140 °C.
(Comme pour l'isomère l'isomère d présente plusieurs points de fusion. Cela est dû probablement à des variations de structure cristalline.)
Analyse: (C,6H|3C104)
Calculé: C % 63,06 H % 4,30 Cl % 11,63
Trouvé: 63,2 4,3 11,6
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- CH3 à 117 Hz;
- Phényle monosubstitué à 440 Hz;
- Aromatiques 413 à 440 Hz;
- OH à 485 Hz;
- Hydrogène en 2 à 312,5 Hz.
Pouvoir rotatoire
[a]2D°= + 154,5° ± 2,5° (c = 1%, éthanol).
Exempte 19: Acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des racémates diastéréo-isomères)
On mélange en agitant 10 g d'amidure de sodium et 200 ml de toluène anhydre, ajoute ensuite, à température ambiante et par petites portions, une suspension obtenue par dissolution de 28,3 g de l-[5-chloro 2-hydroxyphényl] l-[3-chloro phényljéthanol dans 250 ml de toluène, puis on porte le mélange au reflux pendant 6 h (on ajoute encore 1 g d'amidure de sodium au mélange). Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute, par petites portions en agitant, 25 g de dichloracétate de potassium, et porte à nouveau le mélange au reflux pendant 6 h. Après retour à la température ambiante, on ajoute lentement 150 ml d'eau, puis 150 ml d'HCl 2N. On recueille la phase organique, puis on extrait de nouveau la phase aqueuse par 2 fois 100 ml d'éther. On lave la phase organique d'extraction par 2 fois 100 ml d'eau. On extrait la phase organique par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 2 fois 100 ml d'eau. On lave la phase aqueuse d'extraction par 3 fois 100 ml d'éther, puis on acidifie lentement la phase aqueuse, par une solution d'HCl 2N. On extrait alors la phase aqueuse par 3 fois 150 ml d'éther. On lave la phase organique d'extraction par 2 fois 75 ml d'eau. On la traite au charbon actif et la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous vide, et l'on obtient finalement 29,3 g de produit attendu.
Spectre RMN (deutérochloroforme)
(fréquence de base : 60 MHz)
- CH3 à 117 et 125,5 Hz;
- COOH à 588 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 315,5 et 346 Hz;
- Aromatiques de 412 à 455 Hz.
Le l-[5-chloro 2-hydroxyphényl] l-[3-chlorophényl]éthanol utilisé au départ de la préparation de l'acide 6-chloro 4-(3-chloro-phényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
On disperse en agitant 11 g de magnésium en tournures dans 100 ml d'éther anhydre, ajoute, goutte à goutte à température ambiante et sous agitation, une solution obtenue par dissolution de 64 g d'iodure de méthyle dans 100 ml d'éther anhydre. On maintient un léger reflux du solvant pendant l'addition et poursuit le reflux pendant 1 h, ramène à température ambiante, puis ajoute goutte à goutte en 25 mn une solution de 31,7 g de (5-chloro 2-hydroxyphényl) (3-chlorophényl)méthanone dans 100 ml d'éther anhydre et 150 ml de benzène anhydre.
On distille l'éther, ajoute 250 ml de benzène anhydre, puis porte la solution au reflux pendant 4 h.
On refroidit le mélange jusqu'à température ambiante et, en maintenant à cette température au moyen d'un bain de glace, on hydrolyse au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique N.
On recueille la phase organique, extrait de nouveau la phase aqueuse par 2 fois 80 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 3 fois 80 ml d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis évapore le solvant sous vide.
On obtient alors 31,5 g de produit attendu, que l'on recristallise dans 750 ml de cyclohexane.
On obtient finalement 25,5 g de produit attendu. F = 125°C.
Analyse: (Ci4H1202Cl2)
Calculé: C % 59,38 H % 4,27 Cl % 25,04
Trouvé: 59,2 4,3 24,9
La [5-chloro 2-hydroxyphényl] [3-chlorophényl]méthanone utilisée au départ de la préparation de l-[5-chloro 2-hydroxyphényl] l-[3-chlorophényl]éthanol ci-dessus peut être préparé ainsi:
Stade A : 3-chlorobenzoate de 4-chlorophényle.
On mélange en agitant 5,87 g de 4-chlorophénol, 46,1 g de triéthylamine et 250 ml de benzène anhydre, refroidit à 10 °C, ajoute goutte à goutte une solution de 80 g de chlorure de l'acide 3-chlorophénylcarboxylique dans 100 ml de benzène anhydre, maintient sous agitation à température ambiante pendant une nuit, filtre, essore le précipité de chlorhydrate de triéthylamine, recueille le filtrat et amène à sec. On obtient 122 g de produit brut que l'on cristallise dans 200 ml d'un mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80 °C).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
12
On obtient 116 g de produit attendu. F — 72 °C.
Analyse: (C,3H8C1202)
Calculé: C % 58,45 H % 3,02 Cl % 26,55 Trouvé: 58,5 3,0 26,2
Stade B: [5-Chloro 2-hydroxyphényl]
[3-chlorophényl]méthanone.
On mélange sous agitation 64,5 g de 3-chlorobenzoate de 4-chlorophényl obtenu au stade précédent et 32 g de chlorure d'aluminium, chauffe progressivement, sous agitation, le mélange à 160 °C, maintient à cette température pendant 30 mn, ramène à la température ambiante, reprend le produit brut obtenu par du chlorure de méthylène, hydrolyse la solution organique lentement au début, par 250 ml d'acide chlorhydrique N, décante la phase organique, extrait ensuite la phase aqueuse par 2 fois 70 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique d'extraction par 3 fois 70 ml d'eau, sèche la phase organique sur chlorure de calcium, puis évapore le solvant sous vide.
On obtient finalement 60 g de produit brut que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80 °C).
On essore, sèche et obtient 41,3 g de produit attendu. On recristallise un échantillon de ce produit dans le cyclohexane. F — 72 °C.
Analyse: (C,3H8C1202)
Calculé: C % 58,45 H % 3,02 Cl % 26,55 Trouvé: 58,4 3,2 26,6
Exemple 20: Isomères A et B de 6-chloro 4-(3-chlorophènyl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
On mélange en agitant 29,3 g d'acide 6-chloro 4-(3-chloro-phényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique sous forme de mélange des deux racémates diastéréo-isomères obtenus à l'exemple 19, 300 ml de méthanol et 30 g de résine cationique forte sulfonique acide, porte au reflux pendant 20 h, sous agitation, refroidit jusqu'à température ambiante, essore la résine, la rince avec du méthanol et concentre le filtrat sous vide. On obtient 20 g de produit brut que l'on Chromatographie sur une colonne de silice sous pression en éluant au mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80 °C) et obtient, après fractionnement et évaporation du solvant 9,5 g d'isomère A attendu, dont on purifie 4 g par recristallisation dans le méthanol : on obtient 3,2 g d'isomère A attendu purifié. F - 112°C.
Analyse: (C17H,304C12)
Calculé: C % 57,97 H % 3,72 Cl % 20,13 Trouvé: 57,9 4,0 19,8
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base: 90 MHz)
- CH3 à 172 Hz;
- COOCH3 à 345 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 461,5 Hz;
- Aromatiques de 623 à 660 Hz et 8,4 g d'isomère B attendu, sous forme de produit brut. Analyse: (C]7H,304C12)
Calculé: C % 57,97 H % 3,72 Cl % 20,13 Trouvé: 58,2 4,0 20,1
Spectre RMN (deutérochloroforme)
(fréquence de base: 90 MHz)
- CHj à 184 Hz;
- COOCHj à 343,5 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 509 Hz;
- Aromatiques de 612 à 674 Hz.
Exemple 21 : Isomère A de l'acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On mélange en agitant 6,5 g d'isomère A de 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-1,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 20, 2,8 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 10 ml d'eau et 100 ml de méthanol, agite le mélange 16 h à la température ambiante, ajoute 200 ml d'eau, lave la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait la phase aqueuse par 3 fois 80 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 2 fois 50 ml d'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, évapore le solvant sous vide, obtient 6,1 g de produit que l'on recristallise dans 100 ml de cyclohexane. On obtient 3,6 g de produit attendu.
F = 131 °C.
Analyse: (C16H1204C12)
Calculé: C % 56,66 H % 3,57 Cl % 20,90
Trouvé: 56,7 3,7 20,6
Spectre RMN (deutérochloroforme)
(fréquence de base: 60 MHz)
- CHj à 174,5 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 466,5 Hz;
- Aromatiques — pics de 625 à 665 Hz.
Exemple 22: Isomère B de l'acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-mèthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On mélange en agitant 5,3 g d'isomère B de 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 20, 2,4 g d'hydroxyde de potassium en pastilles, 10 ml d'eau, 100 ml de méthanol, agite le mélange une nuit à température ambiante, ajoute 250 ml d'eau, lave ensuite la phase aqueuse par 2 fois 80 ml d'éther, acidifie la solution aqueuse par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait la phase aqueuse par 3 fois 80 ml d'éther, lave la phase organique par 2 fois 50 ml d'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, concentre sous vide et obtient 5,3 g de produit attendu que l'on recristallise dans 110 ml d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/30). On obtient 4 g de produit attendu purifié. F — 177 °C.
Analyse: (Cl6Hi204Cl2)
Calculé: C % 56,66 H % 3,87 Cl % 20,90
Trouvé: 56,8 3,8 20,9
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base 90 MHz)
- CH3 à 185,5 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 510 Hz;
- Aromatiques de 610 à 673 Hz.
Exemple 23: Acide 6-chloro 4[(l-mèthyl)èthyl] 4-phènyl-[4H]-I,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange en agitant 8,1 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, 60 ml de dioxanne anhydre et 360 mg de dibenzo-18 couronne-6, du type décrit dans «Synthesis», 1976, p. 168, ajoute en maintenant la solution à température ambiante, en 10 mn en agitant, une solution de 3,66 ml d'acide dichloracétique dans 60 ml de dioxanne anhydre, ajoute ensuite, à température ambiante, une solution de 8,7 g de 5-chloro a-[(l-méthyl)éthyl] 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol dans 30 ml de dioxanne anhydre, chauffe la suspension pendant 10 h à 90-100°C, amène à température ambiante, ajoute goutte à goutte en refroidissant par un bain d'eau glacée, 500 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 200 ml d'éther, extrait la phase éthérée par 3 fois 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N et on extrait l'acide libéré par 3 fois 150 ml d'éther, lave la phase éthérée par 3 fois 100 ml d'eau, extrait l'acide formé sous forme de sel de sodium par extraction de la phase éthérée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 3 fois 100 ml d'eau, lave la phase aqueuse d'extraction par 2 fois 80 ml d'éther, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N, extrait l'acide ainsi libéré, par 3 fois 150 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 3 fois 80 ml d'eau, sèche et traite au charbon actif, amène à sec et obtient 8,8 g de produit attendu, sous la forme d'une huile.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
625517
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base de l'appareil 60 MHz)
- Hydrogène en position 2 à 323 Hz (pic correspondant à l'isomère A),
- Hydrogène en position 2 à 335 Hz (pic correspondant à l'isomère B),
CH3
les deux CH3 du radical ^CH— de 49 à 69 Hz,
/
CH3
l'hydrogène du radical NCH— de 100 à 190 Hz ^H3
- Aromatiques de 410 à 465 Hz;
- OH à 490 Hz.
Le 5-chloro a-[(l-méthyl)éthyl] 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol, utilisé au départ de la préparation ci-dessus, a été préparé comme suit:
On mélange par agitation 21,4 g de magnésium en tournures, 200 ml d'éther anhydre et 2 ml de bromure d'isopropyle.
On agite jusqu'à ce que se forme le magnésien attendu, puis ajoute goutte à goutte, de façon à maintenir un léger reflux et à la température ambiante, une solution de 110,8 g de bromure d'isopropyle dans 400 ml d'éther anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit le reflux pendant 2 h. Par ailleurs, on mélange 58,'2 g de [(5-chloro 2-hydroxy)phényl]phénylmétha-none, 600 ml de benzène anhydre, ajoute ensuite, goutte à goutte à température ambiante, 520 ml de la solution de magnésien préparée ci-dessus.
On distille l'éther en le remplaçant progressivement par du benzène. On poursuit le reflux pendant 6 h.
Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur 11 d'une solution glacée de chlorure d'ammonium à 10%. On décante la phase organique, extrait la phase aqueuse par 2 fois 150 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, les lave par 3 fois 100 ml d'eau, sèche, traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide. On obtient 74 g de produit brut que l'on Chromatographie sur une colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène; on obtient, après fractionnement, 18 g de produit brut que l'on reprend par 50 ml de cyclohexane. On obtient 8,7 g de produit attendu. F = 114°C.
On purifie un échantillon de ce produit, par recristallisation dans le cyclohexane. F = 118°C.
Analyse: (C18H1702C1)
Calculé: C % 69,43 H % 6,19 Cl % 12,81
Trouvé: 69,7 6,2 12,8
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base de l'appareil utilisé = 60 MHz)
- les 2 CH3 du radical (l-méthyl)éthyl à 48-55 Hz et 63-70 Hz,
- CH— à = 165 Hz (multiplet);
- OH du méthanol à 165 Hz;
- OH du 2-hydroxy à 537 Hz;
- Aromatiques de 395 à 455 Hz.
Exemple 24: Isomère A du 6-chloro 4-[(l-mèthyl)êthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
Stade A : Chlorure de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-[(l-méthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On mélange en agitant 8,8 g d'acide 6-chloro 4-[(l-méthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 22, 100 ml de benzène anhydre, ajoute en maintenant à température ambiante 3,7 ml de triéthylamine, 3,8 ml de chlorure de thionyle, 25 ml de benzène anhydre, porte le mélange au reflux pendant 3 h, refroidit jusqu'à température ambiante, essore et lave le précipité par un peu de benzène anhydre et recueille le filtrat qui contient le produit attendu.
Stade B : Isomère A du 6-chloro 4-[(l-méthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
On mélange, en agitant, 50 ml de benzène anhydre, 4 ml de méthanol anhydre et 3,7 ml de triéthylamine, ajoute goutte à goutte à température ambiante le filtrat obtenu au stade A ci-dessus, agite le mélange 50 h à température ambiante, essore et lave avec un peu de benzène le précipité, recueille le filtrat, lave avec de l'hydroxyde de sodium 2N, puis à l'eau jusqu'à pH neutre. On sèche la phase organique, traite au charbon actif, amène à sec, obtient 7,3 g de produit brut que l'on cristallise dans le méthanol, essore, sèche les cristaux obtenus et recueille 4,5 g de produit attendu que l'on purifie par deux recristallisations dans le méthanol. On obtient 1,8 g de produit attendu purifié. F =114-115°C.
Analyse: (C19H1904)
Calculé: C % 65,80 H % 5,52 Cl % 10,22
Trouvé: 65,8 5,6 10,2
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 90 MHz)
- les deux CH3 du radical (l-méthyl)éthyl à 74 et 77 Hz;
- le —CH— du radical (l-méthyl)éthyl de 187 à 239 Hz
I
- COOCHj à 351 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 479 Hz;
- Aromatiques: pics de 616 à 681 Hz.
Exemple 25: Acide 6-chloro 4[(l,I-dimêthyl)éthyl] 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange en agitant 12,8 g d'hydrure de sodium à 50%
dans de l'huile, 100 ml de dioxanne anhydre, 600 mg de dibenzo 18-couronne-6, ajoute ensuite goutte à goutte en maintenant la solution à température ambiante, une solution de 5,82 ml d'acide dichloracétique dans 100 ml de dioxanne, maintient la suspension à température ambiante, ajoute goutte à goutte une solution de 14,1 g de 5-chloro a-(l,l-diméthyl)éthyl 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol dans 100 ml de dioxanne, puis chauffe le mélange à 80 °C pendant 6 h, refroidit jusqu'à la température ambiante et en maintenant à cette température par un bain d'eau glacée, on ajoute 400 ml d'eau, extrait la phase aqueuse par 600 ml d'éther, extrait par 3 fois 100 ml d'hydroxyde de sodium 0,1N, acidifie la phase aqueuse d'extraction par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait par 3 fois 150 ml d'éther, lave la phase organique d'extraction par 3 fois 100 ml d'eau, extrait l'acide sous forme de sel de sodium au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 3 fois 100 ml d'eau et rassemble les extraits aqueux.
On lave la phase aqueuse par 3 fois 100 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait par 4 fois 150 ml d'éther, lave la phase éthérée par 3 fois 100 ml d'eau, sèche la phase éthérée sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, amène à sec, obtient 9,1 g de produit attendu brut.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base de l'appareil : 60 MHz)
- Hydrogène en position 2 à 317 Hz (isomère A);
- Hydrogène en position 2 à 340 Hz (isomère B);
- (l,l-Diméthyl)éthyl à 63 et 65 Hz;
- Aromatiques de 415 à 472 Hz;
- OH à 527 Hz.
Le 5-chloro a-(l,l-diméthyl)éthyl 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol, utilisé au départ de la préparation ci-dessus, a été préparé comme suit:
On mélange 40,2 g de (5-chloro 2-hydroxyphényl)phényl-méthanone, 400 ml d'éther anhydre, ajoute, goutte à goutte à température ambiante, 192 g d'une solution de terbutyllithium dans le pentane, agite pendant 2 h à température ambiante,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
14
distille l'éther en le remplaçant progressivement par 600 ml de benzène anhydre, porte la solution au reflux du benzène pendant 16 h, refroidit jusqu'à la température ambiante, verse sur 11 d'une solution glacée de chlorure d'ammonium à 10%, élimine par décantation la phase organique, extrait la phase aqueuse par 2 fois 100 ml d'éther, lave la phase organique par 2 fois 70 ml d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, amène à sec, obtient 50 g de produit brut (sous la forme d'une huile), que l'on Chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène, obtient par fractionnement 14,1 g de produit, dont on recristallise un échantillon dans le cyclohexane. F — 146 °C.
Analyse: (C17H1902C1)
Calculé: C % 70,22 H % 6,59 Cl % 12,19 Trouvé: 70,5 6,7 11,9
Spectre RMN (deutérochloroforme)
(fréquence de base : 60 MHz)
- OH du radical 2-hydroxy à 530 Hz;
- OH du méthanol à 175 Hz;
- Radical [(l,l-diméthyl)éthyl] à 75 Hz;
- Aromatiques du radical phényl en a du méthanol de 420 à 455 Hz;
- Autres aromatiques de 400 à 455 Hz.
Exemple 26: Isomère A du 6-chloro 4-[(l,l-diméthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
Stade A: Chlorure de l'acide 6-chloro 4-[(l,I-diméthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des racémates).
On mélange 9,1 g du mélange des racémates diastéréo-isomères de l'acide 6-chloro 4-[l,l-diméthyl)éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique préparé comme indiqué à l'exemple 25 et 100 ml de benzène anhydre.
On ajoute ensuite progressivement, en maintenant à température ambiante, 3,7 ml de triéthylamine puis, goutte à goutte, une solution de 6,2 g de chlorure de thionyle dans 25 ml de benzène anhydre, porte au reflux pendant 3 h, refroidit jusqu'à température ambiante, essore et lave le précipité au benzène anhydre, recueille le filtrat et concentre la solution sous vide jusqu'à obtenir un volume de solution de 30 ml.
Stade B: Isomère A du 6-chloro 4-[(l,l-diméthyl)éthyl] 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
On mélange en agitant 3 ml de méthanol, 50 ml de benzène anhydre, 3,7 ml de triéthylamine, refroidit jusqu'à 15-20 °C,
ajoute goutte à goutte, à cette température, la solution obtenue au stade A ci-dessus à laquelle on a ajouté 30 ml de benzène anhydre, agite pendant 16 h à température ambiante, essore et lave le précipité avec du benzène anhydre.
On concentre le filtrat sous vide et obtient 6,5 g de produit brut que l'on Chromatographie sur une colonne de silice en éluant au mélange éther éthylique/éther de pétrole (20/80) (Eb. 60-80 °C) et obtient, après fractionnement puis évaporation du solvant, le produit brut attendu que l'on cristallise dans 20 ml de méthanol et obtient, après séchage, le produit attendu. F - 85 °C.
Analyse: (C20H21C104)
Calculé: C % 66,57 H % 5,87 CL % 9,82 Trouvé: 66,5 6,0 10,00
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- (l,l-Diméthyl)éthyl à 62 Hz;
- COOCH3 à 117 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 338 Hz;
- Aromatiques : pics de 412 à 468 Hz.
Exemple 27: Acide 6-fluoro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique (mélange des racémates diastéréo-isomères) On mélange, sous atmosphère d'argon, 25 g d'hydrure de sodium, 350 cm3 de dioxanne anhydre, 1,55 g de dibenzo-18 couronne-6, ajoute, en 1 h, une solution de 16,5 cm3 d'acide dichloracétique dans 150 cm3 de dioxanne puis, à la fin de la réaction, ajoute, en 1 h à 22 °C, une solution de 31 g de a-phényl a-méthyl (5-fluoro 2-hydroxy)phénylméthanol dans 150 cm3 de dioxanne anhydre, on chauffe vers 80°C, agite 6 h à 80-85°C, refroidit, verse sur un mélange glace/eau, extrait à l'éther, acidifie la phase aqueuse, extrait la phase aqueuse à l'éther, lave la phase éthérée à l'eau, extrait au bicarbonade de sodium la phase éthérée, lave au chlorure de méthylène, acidifie les phases alcalines, lave au chlorure de méthylène, acidifie les phases alcalines, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous vide. On obtient 29,5 g de produit attendu brut (sous la forme d'une huile).
Spectre RMN
- Hydrogène en position 2 à 310 Hz et CH3 à 117 Hz (pic correspondant à l'isomère A de l'acide obtenu);
- Hydrogène en position 2 à 339 Hz et CH3 à 126 Hz (pic correspondant à l'isomère B de l'acide obtenu);
- Aromatiques de 400 à 450 Hz;
- OH à 505 Hz.
L'a-phényl a-méthyl (5-fluoro 2-hydroxy)phénylméthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus a été préparée comme suit:
On mélange, sous atmosphère d'argon, en agitant, 13,3 g de magnésium en tournures, 50 cm3 d'éther anhydre puis, lentement, une solution de 34,7 cm3 d'iodure de méthyle dans 250 cm3 d'éther anhydre, puis chauffe 1 h au reflux. On ajoute ensuite 220 cm3 de cette solution de magnésien obtenue à une solution de 30 g d'a-phényl (5-fluoro 2-hydroxy)phényl métha-none dans 150 cm3 de benzène anhydre, distille l'éther tout en le remplaçant par du benzène anhydre, agite ensuite 4 h à environ 78 °C, refroidit, verse sur une solution de chlorure d'ammonium, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et amène à sec sous vide. On obtient 32 g de produit attendu brut.
On recristallise un échantillon de ce produit dans le cyclohexane. F = 122 °C.
Analyse: (C14H13F02)
Calculé: C % 72,40 H % 5,64 F % 8,18
Trouvé: 72,4 5,6 8,2.
Exemple 28: Isomère A du 6-fluoro 4-méthyl 4-phènyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On mélange en agitant 29,5 g du mélange de racémates de l'acide 6-fluoro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 27, 300 cm3 de méthanol, 130 g de réside acide, porte et maintient au reflux pendant 24 h. On refroidit, traite au charbon actif, filtre, rince au méthanol, amène à sec, reprend à l'éther, lave la pase éthérée par 3 fois 200 cm3 de bicarbonate puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, amène à sec sous vide et obtient 23,8 g de produit brut que l'on reprend par 200 cm3 de méthanol. On obtient 5 g de produit que l'on recristallise dans 20 cm3 de méthanol. On obtient 4,4 g de produit attendu. F = 95 °C.
Analyse: (CI7H|5F04)
Calculé: C % 67,54 H % 5,00 F % 6,28
Trouvé: 67,7 5,0 6,2.
Spectre RMN (deutérochloroforme) fréquence de l'appareil : 90 MHz)
- CH, à 171 Hz;
- COOCH3 à 345 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 463 Hz;
- Aromatiques: pics de 615 à 680 Hz.
Exemple 29: Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
15
625517
Stade A : Chlorure de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
On mélange par agitation 4,9 g d'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 3, 50 ml de benzène anhydre, refroidit vers 10 °C, ajoute goutte à goutte à cette température 1,66 g de triéthylamine. On ajoute ensuite à cette température et goutte à goutte une solution de 2,5 g de chlorure de thionyle dans 25 ml de benzène anhydre, puis on porte au reflux pendant 2 h. On refroidit la suspension à température ambiante, essore le précipité et recueille le filtrat qui contient le produit attendu.
Stade B : Isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1,3-dioxolan-4-yl)méthyle.
On mélange par agitation 2,25 g de (2,2-diméthyl 1,3-dioxo-lan-4-yl)méthanol, 50 ml de benzène anhydre, 2,3 ml de triéthylamine, ajoute goutte à goutte à température ambiante le filtrat recueilli au stade A ci-dessus. On agite 20 h à température ambiante. On filtre, lave le filtrat par une solution de carbonate de sodium à 10%, puis lave à l'eau jusqu'à pH neutre.
On sèche la phase benzénique sur chlorure de calcium et traite au charbon actif, évapore le solvant sous vide, obtient 4,5 g de produit brut que l'on Chromatographie sur une colonne de silice, en éluant au chlorure de méthylène. On obtient, après fractionnement, 2 g de produit attendu brut, sous la forme d'une gomme incolore.
Analyse: (C22H2306CI)
Calculé: C % 63,08 H % 5,53 Cl % 8,46
Trouvé: 62,0 5,5 8,9.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base de l'appareil: 60 MHz)
- Les CH3 du 2,2-diméthyldioxolan à = 81-82 Hz;
- CH3 en position 4 à 115 Hz;
- COO-CH2-CH-CH2 de 215 à 260 Hz.
I I
O 0
- Aromatiques de 411 à 441 Hz.
Exemple 30: Chlorhydrate de l'isomère A de 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2-(diéthyl-amino)éthyle
On porte au reflux sous atmosphère d'azote, en agitant, un mélange de 6,2 g d'isomère A de 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu comme indiqué à l'exemple 16,100 ml de toluène anhydre et 2,6 g de diéthylaminoéthanol et d'une infime quantité d'hydrure de sodium. On maintient au reflux pendant 3 h, refroidit, ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans l'éther, ajoute 200 ml d'éther anhydre, filtre, lave à l'éther, sèche et obtient 3,7 g de produit que l'on reprend par 20 ml d'isopropanol à 60 °C, traite au charbon actif, refroidit, ajoute 50 ml d'éther,
filtre, sèche et obtient 2,7 g de produit attendu. F = 110 °C.
Analyse: Q2H27CI2NO4
Calculé: C % 60,00 H % 6,18 Cl % 16,10 N % 3,18
Trouvé: 59,6 6,4 15,9 3,4.
Exemple 31: Acide 6-chloro 4-éthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange sous agitation 250 cm3 d'ammoniac liquide, que l'on a condensé, avec 100 mg environ de nitrate ferrique, 4,8 g de sodium que l'on ajoute par petites fractions, ajoute ensuite en IV2 h à —28-30 °C une solution de 26,2 g de 5-chloro a-éthyl 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol dans 200 cm3 de toluène anhydre, augmente la température et chasse l'ammoniac dégagé, chauffe au reflux pendant 3 h, ajoute 100 cm3 de toluène et, à 50 °C, 18 g de dichloroacétate de potassium, maintient une nuit au reflux et ajoute 9 g de dichloroacétate de potassium, agite encore 2 h au reflux, refroidit, verse dans l'eau, élimine la phase organique, acidifie la phase aqueuse et l'extrait à l'éther, lave la phase éthérée par 3 fois 500 cm3 d'eau, extrait la phase éthérée par 3 fois 300 cm3 de bicarbonate de sodium, lave par 2 fois 500 cm3 d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré, extrait par 3 fois 500 cm3 d'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, amène à sec sous vide et obtient 27 g de produit attendu brut.
Le 5-chloro a-éthyl 2-hydroxy a-phénylbenzèneméthanol, utilisé au départ de la préparation du produit de l'exemple 31 ci-dessus, peut être préparé comme indiqué à l'exemple 23, mais en utilisant, au lieu du bromure d'isopropyle, de l'iodure d'éthyle. F = 85 °C.
Exemple 32: Isomères A et B de 6-chloro 4-éthyl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle
On a utilisé, pour la préparation et l'isolement des deux racémates diastéréo-isomères A et B de 6-chloro 4-éthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle, à partir du mélange des isomères A et B des acides correspondants,
mélange obtenu à l'exemple 31, la même technique que celle décrite à l'exemple 20.
On a ainsi obtenu, à partir de 26 g du mélange des isomères A et B obtenu à l'exemple 31:
4,5 g d'isomère A attendu, que l'on recristallise dans le méthanol au reflux. On obtient 3,5 g d'isomère A attendu purifié. F = 128 °C.
Analyse: (CI8H17C104)
Calculé: C % 64,96 H % 5,15 Cl % 10,65
Trouvé: 65,0 5,2 10,4.
Spectre RMN (deutérochloroforme) fréquence de base : 60 MHz)
- Ethyle en 4 à 44-51-58 Hz
110 à 160 Hz;
- COOCH3 à 232 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 314 Hz;
- Aromatiques du noyau 1,3-benzodioxine de 415 à 450 Hz;
- Phényle en 4 à 445 Hz,
et 4 g d'isomère B attendu. F = 108 °C.
Exemple 33: Acide 6-chloro 5-(4-chlorophényl)4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange, sous agitation, 250 cm3 de dioxanne, 1,6 g de dibenzo-18 couronne-6, 25 g d'hydrure de sodium puis, en 45 mn, on ajoute une solution de 16 cm3 d'acide dichloro-acétique dans 100 cm3 de dioxanne puis, en 1 h, on ajoute, à 30 °C, une solution de 36,6 g de 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-(4-chlorophényl)benzèneméthanol dans 150 cm3 de dioxanne, chauffe à 80 °C pendant 5 h, refroidit, verse sur un mélange de glace et d'eau, extrait par 3 fois 500 cm3 d'éther, acidifie la phase aqueuse par de l'acide chlorhydrique concentré, extrait par 3 fois 500 cm3 d'éther, extrait la phase éthérée au bicarbonate de sodium, acifïdie la phase aqueuse et extrait par 4 fois 300 cm3 d'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, amène à sec sous vide, et obtient 40 g de produit attendu brut.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- Hydrogène en position 2 à 309 Hz;
- CHj à 116 Hz,
cela correspond à l'un des isomères attendus (isomère A)
- Hydrogène en position 2 à 340 Hz;
- CH3 à 124 Hz,
cela correspond à l'autre isomère attendu (isomère B)
- Aromatiques de 405 à 445 Hz;
- OH à 510 Hz.
Le 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-(4-chlorophényl)benzène-méthanol utilisé au départ de la préparation ci-dessus peut être préparé comme suit:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625517
16
On mélange, sous agitation magnétique et sous atmosphère d'argon, 13,5 g de 2-hydroxy 5-chloroacétophénone, 130 cm3 d'éther anhydre, refroidit extérieurement par un bain d'eau glacée, introduit, goutte à goutte en maintenant la température intérieure entre 10 à 20 °C, 330 cm3 d'une solution éthérée, fraîchement préparée et filtrée au magnésien du 1-chloro 4-bromobenzène titrant 0,46 mol/1, maintient sous agitation une nuit à température ambiante. On glace la suspension jaune et introduit goutte à goutte 125 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 2N glacé, décante, lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif, essore et amène à sec, sous vide, on dissout le résidu dans 100 cm3 de cyclohexane et laisse cristalliser sous agitation, essore le précipité, l'empâte par un peu de cyclohexane, le sèche en étuve et obtient 19,3 g de produit attendu. F — 130 °C.
Analyse: (C14H1202C12)
Calculé: C% 59,38 H % 4,27 Cl % 25,04
Trouvé: 59,7 4,3 24,7.
Exemple 34: Isomère A du 6-chloro 4-(4-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On mélange 40 g du mélange des racémates diastéréo-isomères de l'acide 6-chloro 4-(4-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique, mélange tel qu'obtenu à l'exemple 33, 400 cm3 de méthanol, 180 g de résine sulfonique forte, agite au reflux pendant 18 h, refroidit, essore, lave 4 fois par 300 cm3 d'éther, amène à sec sous vide, reprend le résidu par 500 cm3 d'éther, lave par 3 fois 300 cm3 de bicarbonate de sodium, puis par 4 fois 500 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, amène à sec sous vide et obtient 35,5 g de produit. On traite le produit obtenu par 100 cm3 de méthanol, laisse une nuit à température ambiante, essore, lave au méthanol glacé, obtient 10 g de produit que l'on recristallise dans 60 cm3 de méthanol, laisse une nuit à température ambiante, et obtient 9,1 g d'isomère A attendu. F = 108 °C.
Analyse: (C^HhC^O.,)
Calculé: C % 57,81 H % 4,0 Cl % 20,0
Trouvé: 58,0 4,0 19,9.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base : 60 MHz)
- CHj à 115 Hz;
- COOCH3 à 231 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 308 Hz;
- Aromatiques de 412 à 442 Hz.
Exemple 35: Acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-Il,3-benzo-dioxin-2-carboxyIique (mélange des deux récémates diastéréo-isomères).
On mélange 4 g d'amidure de sodium, 50 ml de toluène anhydre, ajoute, goutte à goutte à température ambiante, une solution de 9,95 g de 5-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol dans 150 ml de toluène anhydre. On porte le mélange au reflux pendant 6 h, refroidit jusqu'à température ambiante, introduit 10,25 g de dibromoacétate de potassium, porte à nouveau au reflux pendant 6 h. On refroidit et on reprend par 200 ml d'eau, décante, extrait la phase organique par 2 fois 80 ml d'eau, lave la phase aqueuse par 2 fois 80 ml d'éther, acidifie la solution aqueuse par 40 ml d'acide chlorhydrique 2N.
Il se forme un précipité qu'on extrait par 3 fois 100 ml d'éther. On lave les phases organiques par 2 fois 80 ml d'eau, réextrait l'acide attendu 3 fois par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium à 5%.
On lave la phase aqueuse d'extraction par 3 fois 80 ml d'éther, on acidifie la solution alcaline par 90 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On extrait l'acide attendu par 4 fois 100 ml d'éther. On lave la phase organique à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium en présence de charbon actif, élimine le solvant sous vide, obtient 7,85 g de produit brut que l'on reprend dans de l'hoxane. On essore et sèche les cristaux obtenus, et obtient 6 g de produit attendu. F — 144 °C.
Spectre RMN (deutérochloroforme) (fréquence de base: 60 MHz)
- CH3 à 117 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz (correspondant à l'isomère A);
- CH3 à 125,5 Hz;
- Hydrogène en position 2 à 342,5 Hz (correspondant à l'isomère B);
- Aromatiques de 405 à 450 Hz;
- OH à = 350 Hz.
Exemple 36: Acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
On mélange 10 cm3 de dioxanne, 1,35 g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile; à 15 °C, on ajoute 60 mg de dibenzo-18 couronne-6 puis, en 5 mm, 0,61 cm3 d'acide dichloracétique et 10 cm3 de dioxanne.
On introduit en 10 mm, vers 20 °C, 1,25 g de 2-hydroxy 5-chloro a-méthylbenzhydrol et 5 cm3 de dioxanne.
On chauffe alors pendant 6 h vers 80 °C, puis refroidit vers 20 °C, ajoute 2 cm3 de méthanol, verse dans l'eau glacée extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, lave 5 fois avec de l'hydroxyde de sodium 0,1N glacée. On réunit les phases aqueuses, les acidifie jusqu'à pH 1 par une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait 3 fois au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec et recueille le produit attendu brut.
Exemple 37: Sel de pipéridine de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On dissout le mélange des deux racémates diastéréo-isomères de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique obtenu à l'exemple 36 précédant dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute à 10 °C 0,8 cm3 de pipéridine. Le sel de pipéridine attendu cristallise par grattage. On essore après 15 mm, lave à l'acétate d'éthyle, à l'éther, sèche à 20 °C sous vide et obtient 855 mg de produit attendu.
On recueille la liqueur mère de cristallisation et la dilue au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique N glacé, sèche et amène à sec, reprend le résidu par 12 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,6 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, laisse reposer Vi h à 20 °C, verse sur de la glace, lave 2 fois à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec, reprend par 2 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,4 cm3 de pipéridine, laisse cristalliser et isole 545 mg de produit attendu. Une nouvelle opération effectuée de la même manière, à partir de la liqueur mère de cristallisation (isomérisation par le trifluorure de bore, addition de pipéridine), permet de recueillir encore 130 mg de produit attendu. On a donc obtenu au total 1,53 g de produit attendu. F = ~ 165 °C.
Exemple 38: Isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique
On reprend les 1,53 g du sel de pipéridine obtenu à l'exemple 37 précédent, par un mélange de chlorure de méthylène et d'acide chlohydrique N, lave, sèche, traite au charbon actif, concentre en ajoutant du cyclohexane jusqu'à un volume de 3 cm3, essore, lave au cyclohoxane, sèche à 40 °C sous vide et obtient 1,1 g de produit attendu. F = 175 °C.
Ce produit est identique à l'isomère A tel qu'obtenu à l'exemple 3.
Exemple 39: Acide 7-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique (mélange des deux racémates diastéréo-isomères)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
On mélange 9,85 g d'hydrure de sodium en suspension à 50% dans l'huile, 100 ml de dioxanne, 0,73 g d'éther de 18-couronne-6, ajoute, à température ambiante, sous agitation, une solution de 11,31 g d'acide dichloroacétique dans 120 ml de dioxanne, ajoute ensuite, goutte à goutte, une solution de 14,550 g de 4-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol dans 200 ml de dioxanne et porte le mélange 6 h à 95 °C, laisse refroidir le mélange, le verse sur de la glace, ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N, lave la phase aqueuse avec 300 ml d'éther, acidifie la phase aqueuse avec 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait l'acide avec 3 fois 250 ml d'éther,
lave la phase éthérée avec 2 fois 100 ml d'eau, extrait l'acide de la phase organique par 2 fois 250 ml de bicarbonate de sodium en solution aqueuse à 5%, lave la phase aqueuse alcaline avec 100 ml d'éther, réacidifie avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait de nouveau l'acide avec 4 fois 250 ml d'éther, décante, lave la phase organique à l'eau par 3 fois 100 ml, sèche sur sulfate de magnésium en présence de charbon actif, filtre, élimine le solvant sous vide, obtient 19,5 g de produit attendu.
Spectre RMN CDC13 60 MHz_
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz et hydrogènes de CH3 en position 4 à 116 Hz (correspondant à l'isomère A);
- Hydrogène en position 2 à 343 Hz et hydrogènes de CH3 en position 4 à 125 Hz (correspondant à l'isomère B).
Le 4-chloro 2-hydroxy a-méthyl a-phénylbenzèneméthanol, utilisé au départ de-la préparation ci-dessus peut être préparé comme suit:
On mélange sous agitation 16,2 g de 2-hydroxy 4-(chloro-phényl)éthanone dans 170 ml d'éther puis introduit, goutte à goutte, à 20 °C, 315 ml d'une solution de bromure de phényl-magnésium dans l'éther titrant 0,8 mol/1, laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante, verse le mélange sur de la glace, acidifie par 40 ml d'acide chlorhydrique, extrait par 4 fois 250 ml d'éther, décante, lave les phases organiques par 4 fois 150 ml d'eau, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium en présence de charbon actif, disperse dans 50 ml de cyclohexane, passe à l'étuve sous vide pendant 24 h et obtient 14,45 g de produit attendu dont on recristallise 0,200 g dans le cyclohexane. F — 82 °C.
Analyse: (C14H13C1 02)
Calculé: C % 67,61 H % 5,27 Cl % 14,25
Trouvé: 67,3 5,1 14,3
Exemple 40: Isomère A du 7-chloro 4-méthyl 4-phênyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle
On dissout 19,5 g du mélange des racémates diastéréo-
625517
isomères de l'acide 7-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique (obtenu à l'exemple 39) dans 300 ml de chlorure de méthylène, refroidit à 15 °C, ajoute, goutte à goutte, 9,1 g d'éthérate de trifluorure de bore, laisse sous agitation à température ambiante pendant 2 h, ajoute ensuite 300 ml de méthanol, laisse de nouveau sous agitation pendant une nuit, verse sur 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, extrait par 3 fois 200 ml de chlorure de méthylène, lave la phase organique par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois 50 ml d'eau, (jusqu'à neutralité), sèche la phase organique sur sulfate de magnésium en présence de charbon actif, filtre,
élimine le solvant sous vide et obtient 17,1 g de produit attendu brut dont on recristallise 16,6 g dans le méthanol, sèche et obtient 10,35 g de produit attendu. F — 144 °C.
Analyse: (C17HiSC1 04)
Calculé: C % 64,05 H % 4,74 Cl % 11,12 Trouvé: 63,8 4,7 11,1
Spectre RMN CDC13 60 MHz
- Hydrogène en position 2 à 310 Hz;
- Hydrogène du CH3 en position 4 à 115 Hz;
- Hydrogènes de COOCH3 à 230 Hz.
Exemple 41: Chlorhydrate de l'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4HJ-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de 3-(dimëthyl-amino)éthyle.
On méiange 7,1 g d'isomère A de 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle obtenu comme indiqué à l'exemple 2, 2,5 g de diméthylaminoéthanol, 100 ml de toluène anhydre et des traces d'hydrure de sodium et porte au reflux pendant 5 h, refroidit, traite au charbon actif, filtre, recueille le filtrat, y ajoute 7 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5N dans l'éther, filtre, essore le précipité obtenu que l'on recristallise dans 40 ml d'isopropanol. On obtient 4,8 g du chlorhydrate attendu. F = 185 °C.
Analyse: (C20H22C1N04)
Calculé: C% 58,26 H % 5,62 Cl % 17,20 N% 3,40 Trouvé: 58,1 5,9 17,0 3,5 '
Spectre RMN CDC13 60 MHz
- Hydrogène en position 2 à 312 Hz;
- Hydrogènes de COO—CH2—CH2— à 285 et 235 Hz;
. CH3
- Hydrogènes de—NC^ à 172 Hz;
^ CH3
- Hydrogènes de CH3 en position 4 à 115 Hz;
- Hydrogènes aromatiques de 411 à 441 Hz.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R
Claims (14)
- 625517REVENDICATIONS1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de 1,3-benzodioxine de formule générale:RCOOHdans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, et R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium ou d'amines, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule:dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, avec un sel de métal alcalin d'un produit de formule :\Î2y COOH (III)Ydans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, en présence d'un agent de condensation basique, et obtient un sel de métal alcalin d'un acide, que l'on traite par un acide pour obtenir l'acide de formule I ci-dessus.
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare les produits de formule I, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare les produits de formule I, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome de chlore sous formes racémiques ou optiquement actives, ou sous forme de mélanges de ces isomères, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'aluminium, d'ammonium et d'amines.
- 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule I, sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, dont les noms suivent:- l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique, son sel de sodium;- les sels de pipéridine des deux racémates diastéréo-isomères A et B, et- les isomères d et /des deux racémates diastéréo-isomères A et B de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényI-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;- l'acide 6-chloro 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;- l'acide 6-chloro 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;- l'acide 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique;- l'acide 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxy-lique;- l'acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylique.
- 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique ou l'isomère A de l'acide 6-chloro, 2,4-diméthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
- 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare- l'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de sodium,- l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-1,3-benzodioxin-2-carboxylique, ou- les isomères d et /de l'isomère A de l'acide 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylique.
- 7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation de produits de formule I dans laquelle R2 et R3 sont définis comme à la revendication 1 et R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet les produits obtenus de formule I, dans laquelle R4 ou R5 ou Iti et R5 représentent un atome de chlore, à l'action de l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
- 8. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de 1,3-benzodioxine de formule générale :COORdans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont définis comme à la revendication 1 et R, représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical 2,3-dihydroxypropyle, un radical (2,2-diméthyl l,3-dioxo!an-4-yl)méthyle, un radical dialcoylami-noalcoyle dont les radicaux alcoyles comportent de 1 à 4 atomes de carbone ou ce dit radical sous la forme d'un sel avec un acide, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I et que l'on estérifie lesdits composés par un alcool de formule R^H, dans laquelle R! a la signification ci-dessus.
- 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule I', sous formes racémiques ou251015202530354045505560653625517optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, dont les noms suivent:- le 6-chloro 4,4-diphényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle;- les 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle et d'éthyle;- le 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-(4H)-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle;- le 6-chloro 4-[(l-méthyl) éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle;- le 6-chloro 4[(l,l-diméthyl) éthyl] 4-phényl-[4H]-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle;- le 6-fluoro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle;- le 6-chloro 4-éthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carbo-xylate de méthyle;- le 6-chloro 4-(4-chlorophényl) 4-méthyl-[4H-l,3-benzo-dioxin-2-carboxylate de méthyle.
- 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare l'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
- 11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare l'isomère A du 6-chloro 4-(3-chlorophényl) 4-méthyl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de méthyle.
- 12. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare l'isomère A du 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle.
- 13. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare les produits de formule I', sous formes racémiques ou optiquement actives ou sous forme de mélanges de ces isomères, dont les noms suivent:- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de (2,2-diméthyl l,3-dioxolan-4-yl)méthyle;- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle;- le 6-chloro 4-méthyl 4-phényl-[4H]-l,3-benzodioxin-2-carboxylate de 2-(diéthylamino)éthyle et ses sels d'addition avec les acides.
- 14. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de 1,3-benzodioxine de formule générale:00 CHdans laquelle R2, R3, R, et R5 sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare, par le procédé selon la revendication 1, des composés de formule I et que l'on méthyle lesdits composés par action du diazométhane au sein d'un solvant organique.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH428279A CH629200A5 (en) | 1977-11-04 | 1979-05-07 | 1,3-Benzodioxin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7633409A FR2369838A1 (fr) | 1976-11-05 | 1976-11-05 | Nouveaux derives de (1-3) benzodioxine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH625517A5 true CH625517A5 (en) | 1981-09-30 |
Family
ID=9179584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1345677A CH625517A5 (en) | 1976-11-05 | 1977-11-04 | Processes for the preparation of new 1,3-benzodioxin derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5359676A (fr) |
| AT (1) | AT360986B (fr) |
| AU (1) | AU515307B2 (fr) |
| BE (1) | BE860500A (fr) |
| CH (1) | CH625517A5 (fr) |
| DE (1) | DE2749279C2 (fr) |
| DK (1) | DK152429C (fr) |
| ES (1) | ES463842A1 (fr) |
| FR (1) | FR2369838A1 (fr) |
| GB (1) | GB1590169A (fr) |
| HU (1) | HU179057B (fr) |
| IE (1) | IE46172B1 (fr) |
| IL (1) | IL53232A (fr) |
| LU (1) | LU78456A1 (fr) |
| NL (1) | NL7712172A (fr) |
| SE (1) | SE436879B (fr) |
| ZA (1) | ZA776529B (fr) |
-
1976
- 1976-11-05 FR FR7633409A patent/FR2369838A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-17 SE SE7711669A patent/SE436879B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-10-26 IL IL53232A patent/IL53232A/xx unknown
- 1977-11-02 ZA ZA00776529A patent/ZA776529B/xx unknown
- 1977-11-03 HU HU77RO948A patent/HU179057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1977-11-03 DE DE2749279A patent/DE2749279C2/de not_active Expired
- 1977-11-04 ES ES463842A patent/ES463842A1/es not_active Expired
- 1977-11-04 AU AU30329/77A patent/AU515307B2/en not_active Expired
- 1977-11-04 JP JP13163977A patent/JPS5359676A/ja active Granted
- 1977-11-04 BE BE182360A patent/BE860500A/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-11-04 DK DK490477A patent/DK152429C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-11-04 CH CH1345677A patent/CH625517A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-11-04 LU LU78456A patent/LU78456A1/xx unknown
- 1977-11-04 NL NL7712172A patent/NL7712172A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-11-07 IE IE2268/77A patent/IE46172B1/en unknown
- 1977-11-07 GB GB46192/77A patent/GB1590169A/en not_active Expired
- 1977-11-07 AT AT793377A patent/AT360986B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL7712172A (nl) | 1978-05-09 |
| DK490477A (da) | 1978-05-06 |
| FR2369838B1 (fr) | 1979-06-29 |
| DK152429C (da) | 1988-07-25 |
| FR2369838A1 (fr) | 1978-06-02 |
| AT360986B (de) | 1981-02-10 |
| IL53232A0 (en) | 1977-12-30 |
| ATA793377A (de) | 1980-07-15 |
| HU179057B (en) | 1982-08-28 |
| BE860500A (fr) | 1978-05-05 |
| ES463842A1 (es) | 1978-06-16 |
| JPS6113473B2 (fr) | 1986-04-14 |
| AU3032977A (en) | 1979-06-14 |
| GB1590169A (en) | 1981-05-28 |
| SE7711669L (sv) | 1978-05-06 |
| DE2749279C2 (de) | 1985-11-14 |
| IL53232A (en) | 1982-05-31 |
| JPS5359676A (en) | 1978-05-29 |
| DK152429B (da) | 1988-02-29 |
| LU78456A1 (fr) | 1978-07-14 |
| IE46172B1 (en) | 1983-03-23 |
| DE2749279A1 (de) | 1978-05-11 |
| SE436879B (sv) | 1985-01-28 |
| IE46172L (en) | 1978-05-05 |
| ZA776529B (en) | 1978-12-27 |
| AU515307B2 (en) | 1981-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH620437A5 (fr) | ||
| FR2619109A1 (fr) | Acides sulfonamidothienylcarboxyliques a action therapeutique | |
| EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0022408A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'alpha-phényl 2-pyrrolidineméthanol et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0139584A2 (fr) | Dérivés d'imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH619935A5 (fr) | ||
| EP0275742B1 (fr) | Dérivés 5-hydroxyéthylés de l'oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| LU82335A1 (fr) | Composes de pyranone substitues en position 6 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques | |
| CH625517A5 (en) | Processes for the preparation of new 1,3-benzodioxin derivatives | |
| FR2520739A1 (fr) | Nouveaux derives d'ester indoleacetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CA1146531A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives 2,2- dimethyl 19-nor steroides | |
| EP0172041B1 (fr) | Acides dihydro-5,6-4H-cyclopenta [b] thiophènecarboxyliques-6, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| CH629200A5 (en) | 1,3-Benzodioxin derivatives | |
| JPH0314818B2 (fr) | ||
| CA1103685A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de (1-3) benzodioxine | |
| EP0183584B1 (fr) | Nouveaux esters dérivés de l'acide 4-hydroxy 3-quinoléine carboxylique substitué en 2 par une chaîne alpha-hydroxylée, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0198762A1 (fr) | Dérivés d'acide dibenzo[be]oxépinne-acétique, leur préparation, et des médicaments les contenant | |
| CH640233A5 (fr) | Acides (4h) 1,3-benzodioxine 2-carboxyliques substitues et leurs esters, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0194945B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide thiophène acétique, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
| EP0078765A1 (fr) | Dérivés de p-acylaminophénol à effet thérapeutique, procédé pour leur préparation, et composition à effet thérapeutique contenant lesdits dérivés à titre d'ingrédients pharmacologiquement actifs | |
| BE776316R (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl-acetiques substitues et procede pour leur | |
| CH615171A5 (fr) | ||
| MC1806A1 (fr) | Naphtothiazocinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |