DK152429B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4h-1,3-benzodioxinderivater - Google Patents

Description

DK 152429 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-benzodi-oxinderivater med den i krav l's indledning angivne almene formel I', og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved det 5 i krav l's kendetegnende del angivne.

Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til fremstilling af produkterne med den almene formel I som angivet i krav 2's indledning.

Udtrykket alkyl med 1-5 carbonatomer kan f.eks. be-0 tegne methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso- butyl, tert.-butyl og pentyl.

Udtrykket blandinger af disse isomere skal betegne blanding af racemiske isomere eller blanding af optisk aktive isomere i vilkårlige forhold.

5 Det kan især dreje sig om blandinger i vilkårlige for hold af racemiske forbindelser, blandinger i vilkårlige forhold af to optiske antipoder, blandinger i vilkårlige forhold af to optisk aktive diastereoisomere produkter.

Alkalimetal- eller jordalkalimetalsaltene af produkt-0 erne med formlen I, hvor betegner et hydrogenatom, kan f.eks. være natriumsaltene, kaliumsaltene, lithiumsaltene eller calciumsaltene.

Aminsaltene af produkterne med formlen I, hvor E1 betegner et bydrogenatom, er de sædvanlige aminsalte, Blandt de sædvanlige 5 aminsalte skal nævnes monoalkylaminerne såsom f.eks. methylamin, ethyiarain, propylamin, dialkylaminer såsom f.eks. dimethylamin, di-ethylamin, di-n-propylamin, trialkylaminer såsom triethylamin. Man kan ligeledes nævne piperidin, morpholin, piperazin og pyrrolidin.

Additionssaltene med syrer kan f.eks, være de salte, som 0 dannes med saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, alkylmonosulfonsyrerne såsom f.eks. methansulfon-syre, ethansulfonsyre, propansulfonsyre, alkyldisulfonsyrer såsom f.eks, α,β-ethandisulfonsyre.

DK 152429 B

2

Med udtrykket isomer A betegnes den ene eller den anden af de to diastereoisomere racemiske former af produkterne med formlen I, som har to assymetriske carbonatomer.

Ifølge opfindelsen er fremgangsmåden til fremstillin-5 gen af produkterne defineret ved formlen I samt alkalime tal-, jordalkalimetal-, aluminium-, ammonium- og aminsalte af produkterne med formlen I ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del anførte.

Under foretrukne betingelser for iværksættelse af fremgangs -10 måden ifølge opfindelsen udføres denne som følger: - Alkalimetalsaltefc af produktet med formlen III kan især være et natrium-, kalium- eller lithiumsalt.

- Det basiske kondensationsmiddel kan især være et alkali-metalalkylat såsom natriummethylat, natriumethylat eller natrium- 15 -tert.-butylat, et alkalimetalhydrid såsom natrium·-yd rid eller kali-umhydrid eller et alkalimetalamid såsom natriumamid, kaliumamid, lithiumamid, natrium.

- Omsætningen af produktet med formlen II med produktet med formlen III udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom f.eks. ben- 20 zen, toluen, xylen, ethylether, dioxan, dimethylfornamid, tetra- hydrofuran, hexanethylphosphorotriamid eller i en blanding af disse opløsningsmidler.

Man kan ligeledes arbejde i nærværelse af en forbindelse, der tjener som katalysator af typen crov^nethere såsom f.eks. dibenzo-25 -18-crown-6-, dicyclohexyl-18-erown-6- eller 18-crown-6-ethere evt , i blanding med et organisk opløsningsmiddel som f.eks. dioxan.

Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra -10°0 til tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsmilieuet.

- Man lader produktet med formlen II reagere med det basi-30 ske kondensationsmiddel, før man lader det reagere med produktet med formlen III.

η

Produkterne med den almene formel I, hvor R betegner en alky lgruppe med 1-5 carbonatomer, fremstilles, når de fremstilles ved esterificering af den tilsvarende syre, ved indvirkning på denne 35 syre af en alkohol med formlen

R10H

3

DK 152429B

hvor R1 betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis i surt milieu.

Man kan f.eks, arbejde i nærværelse af en syre såsom saltsyre eller p-toluensulfonsyre eller i nærværelse af en sur harpiks.

5 Esterne med den almene formel I, hvor R1 betegner en alkyl gruppe med 1-5 carbonatomer, kan ligeledes fremstilles ved trans-esterificering.

Produkterne med formlen I, hvor R·3· betegner en methylgruppe, kan ligeledes fremstilles ved indvirkning af diazomethan på produk-LO tet med formlen I, hvor '??" betegner et hydrogenatom, i et organisk opløsningsmiddel.

Esterne med den almene formel I kan ligeledes fremstilles på gængs måde ud fra et funktionelt derivat af den tilsvarende syre med formlen I såsom f.eks, syrechloridet. De funktionelle deriva-15 ter af syrerne med formlen I fremstilles efter gængse metoder.

Alkalimetal-, jordalkalimetal-, aluminium-, ammonium- og aminsaltene af produkterne med formlen I ovenfor, hvor R·3, betegner et hydrogenatom, kan fremstilles ved indvirkning på produkterne med formlen I af de tilsvarende baser.

20 Basen kan være en mineralsk eller organisk base såsom f.eks, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, calciumhydroxid, aluminiumhydroxid, natriumethylat, kaliumethylat, ammoniak eller en amin såsom f.eks, methylamin, ethylamin, propylamin, dimethylamin, diethylamin, di-n-propylamin, triethylamin, piperidin, morpholin, 25 piperazin elder pyrrolidin.

Reaktionen udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler såsom vand, ethylether, ethanol, acetone eller ethylacetat.

Under foretrukne betingelser for udførelsen af den 30 omhandlede fremgangsmåde arbejder man som følger: - Det funktionelle derivat af syren med formlen I kan f.eks. være en ester eller et syrehalogenid.

Det funktionelle derivat fremstilles ud fra syren med formlen I på gængs måde.

35 - Reaktionen udføres fortrinsvis i et organisk opløs ningsmiddel såsom f.eks. benzen, toluen, xylen eller ethyl-

DK 152429 B

4 - Omdannelsen -til salt af produkterne med formlen I', hvor R·*· betegner dialkylaminoalkyl, udføres på gængs måde.

- Hydrolysereaktionen udføres ved sur hydrolyse.

5 Den benyttede syre kan f.eks. være saltsyre.

Produkterne med formlen I eller 1' ovenfor har i det mindste ét asymetrisk carbonatom (carbon i 4-stil-1ingen).

Omsætningen af et sådant produkt med formlen II 10 med et produkt med formlen III ovenfor ifølge opfindel sen fører til opnåelsen af et produkt med formlen I eller 1' med et asymmetrisk carbonatom i racemisk form, som man derpå kan spalte i dets optiske antipoder ved i teknikken kendte metoder som f.eks. dannelsen af salte ved hjælp af 15 optisk aktive baser.

Det benyttede produkt med formlen II har et asymmetrisk carbonatom. Det kan benyttes i sin racemiske form eller i en optisk aktiv form. Produktet med formlen I eller I', som fås ud fra et sådant produkt med formlen II, 20 omfatter to asymmetriske carbonatomer. Det eksisterer alt så i forskellige isomere former, som kan fås separat ved i teknikken kendte metoder.

5

DK 152429B

Racemanerne eller de diastereoisomere optisk aktive produkter (som kan betegnes ved forstavelserne cis og trans), kan fås separat ved f.eks, selektiv krystallisation, ved modstrømsfordeling eller ved søjlechromatografi.

5 Disse racemater kan desuden spaltes i deres optiske enanti- omorfe ved i teknikken kendte metoder som f.eks. dannelse af salte ved hjælp af optisk aktive baser.

De forskellige således opnåede isomere former kan ligeledes om ønsket blandes til opnåelse af en ønsket blanding.

10 P:>odukterne defineret ved den almene formel 1' og navnlig I i racemisk eller optisk aktiv form eller i form af blandinger af disse isomere samt deres alkalimetal-, jordalkalimetal-, aluminium-, ammonium- og aminsalte og eventuelt deres additionssalte med syrer frembyd er interessante farmakologiske egenskaber. De udviser især 15 en kraftig hypolipemisk virkning. De reducerer plasmaets indhold af lipider: triglycerider og cholesterol.

Disse egenskaber retfærdiggør anvendelsen i terapien som medikamenter af produkterne defineret ved formlen 1' og navnlig I ovenfor i racemisk eller optisk aktiv form eller i form af blan-20 dinger af disse isomere samt deres alkalimetal-, jordalkali.metal-, aluminium-, ammonium- og aminsalte, som er farmaceutisk acceptable, i det tilfælde, hvor R1 eller R1 betegner et hydrogenatom, samt additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer af disse produkter med formlen 1’, hvor R1 betegner dialkylaninoalkyl.

25 Alle ovenfor definerede produkter udgør medikamenter, som er meget nyttige i den humane terapi, især til behandling af akut eller kronisk hyperlipemi, hjerteinsufficiens af atheromatøs oprindelse og kroniske anginøse tilstande.

6

DK 152429B

Den sædvanlige dosis, som varierer efter det benyttede produkt, den behandlede patient og den pågældende lidelse, kan f.eks. være fra 0,05 til 1 g om dagen hos voksne ad oral vej.

Produkterne med formlen 1' og navnlig I samt deres farmaceu-5 tisk acceptable salte defineret som ovenfor kan benyttes til fremstilling af farmaceutiske præparater, der som aktiv bestanddel indeholder i det mindste et af disse produkter eller salte.

Disse præparater fremstilles, så at de kan indgives ad fordøjelsesvejen eller parenteralt. De kan være faste eller flydende 10 og foreligge i de i den humane medicin gængs benyttede farmaceutiske former såsom f.eks. uoversukrede eller oversukrede tabletter, gelatinekapsler, granulater, stikpiller eller injektionspræparater. De fremstilles efter de gængse metoder.

Den eller de aktive bestanddele kan inkorporeres deri sammen 15 med i disse farmaceutiske præparater normalt benyttede tilsætningsstoffer såsom talkum, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesium-stearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærestoffer, fedtstoffer af animalsk eller vegetabilsk oprindelse, paraffinderivater, glycoler, diverse fugte-, dispergerinrs- eller emulgeringsmidler 20 samt konserveringsmidler.

Produkterne med formlen II er for størstedelen kendte.

Produkterne med formlen II, som er hidtil ukendte, kan fremstilles ved indvirkning af et benzophenonderivat 25 svarende dertil i et organisk opløsningsmiddel af et or- ganomagnesiumderivat med formlen CH^-Mg-Hal hvor Hal betegner et chlor- eller bromatom. En sådan fremgangsmåde er illustreret nedenfor i den eksperimentelle 30 del.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

7

DK 152429B

Eksempel 1.

6-ohlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre (blanding af to diastereoisomere racemater).

Man blander under omrøring 8,1 g natriumamid og 100 ml toluen, tilsætter dråbevis under omrøring en opløsning fremstillet ved opløsning af 24,9 g 5-chlor-2-hydroxy-a-methyl-a-phenylbenzen-methanol i 250 ml toluen, opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 4 timer 30 minutter, bringer blandingen på stuetemperatur, tilsætter i småportioner under omrøring 18 g kaliumdichloracetat, til-i sætter 20 ml hexamethylphosphortriamid, opvarmer til tilbagesvaling i 5 timer, afkøler blandingen indtil stuetemperatur, tilsætter langsomt 10 ml ethylacetat og derefter dråbevis 250 ml vand. Man samler den vandige fase, ekstraherer atter den organiske fase med 3 x 100 ml vand og forener de forskellige vandige ekstrakter, som man vasker > med 3 x 100 ml ether. Man syrner den vandige ekstraktionsfase, som indeholder kaliumsaltet af det forventede produkt, ved gennembob-ling af svovlsyrlinganhydrid, og man ekstraherer med 4 x 100 ml ether. Man vasker etherekstraktionsfasen med. 3 x 50 ml vand. Man tørrer den organiske fase over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul ) og afdamper opløsningsmidlet under vakuum. Der fås 24 g råprodukt, som man k'rystalliserer af 100 ml af en blanding af cyclohexan og benzen (90:10), og man tørrer de opnåede krystaller og får 15,2 g 6-chlor-4-methyl-4-phenyi-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre. Smp. 142°C.

5 Analyse: C16H1^C104 beregnet: C fo 6 3,06 Efo 4,30 Cl$ 11,63 fundet: 63,3 4,4 11,5 5“Chlcr-2-hydroxy-a-methyl-a-phenylbenzenmethanol, der benyttes som udgangsprodukt ved fremstillingen af 6-chlcr-4-methyl- 3 -4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-earboxylsyre, kan fremstilles på føl gende måde:

Man dispergerer under omrøring 14 g magnesiumdrejespåner i 100 ml vandfri ether, tilsætter dråbevis og under omrøring en opløsning opnået ved opløsning af 76 g methyliodid i 200 ml vandfri 5 ether, opvarmer til tilbagesvaling i 1 time, afkøler til 15-20°C og tilsætter derpå ved denne temperatur en opløsning opnået ved opløsning af 59 g 5-chlor-2-hydroxybenzophenon i 250 ml vandfrit benzen, afdestillerer etheren delvis og opvarmer derpå atter til tilbagesvaling i 2 timer. Derpå afkøler man blandingen til en temperatur på 0 5-10°C og tilsætter dråbevis 250 ml 3 N saltsyre.

8

DK 152429B

Man dekanterer og samler den organiske fase og vasker den vandige fase med 2 x 100 ml benzen.

Man vasker den organiske ekstraktionsfase med vand og derefter med en mættet opløsning af natriumbicarbonat og endelig med 5 2 x 50 ml vand. Man tørrer den organiske fase over magnesiumsulfat, afdamper derpå' opløsningsmidlet under vakuum og får 58,9 g krystaller, som man optager i petroleumsetfcer (kp. 60-80°0) og får 53 g 5-chlor-2-hydroxy-a-methyl-a-phenylbenzenmetfcanol, Smp. 106°C. Analyse: C14H13C102 10 beregnet: <# 67,61 H,i 5*27 Cl 1» 14,26 fundet: 67,8 5,4 14,2

Eksempel 2.

Isomer A og B af 6-chlor-4-methyl-4-Phenyl-4H-l45-benzodioxin-2-15 -carboxylsyrernethylester.

Man fremstiller en opløsning af 2,25 g diazomethan i 150 ml methylenchlorid, afkøler denne opløsning til 5°C og tilsætter dråbevis ved 5°C en opløsning fremstillet ved opløsning af 5,5 g 6-chlor--4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodicxin-2-carboxylsyre i form af en 20 blanding af de to diastereoisomere racemater fremstillet i eksempel 1 i 75 ml methylenchlorid. Man omrører 1 time ved stuetemperatur og lader derpå opløsningen henstå i 24 timer. Man tilsætter derpå 10 ml eddikesyre og inddamper derefter opløsningsmidlet under vakuum. Der fås 4,2 g 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carbox-25 ylsyremethylester i form af en blanding af de to diastereoisomere • racemater.

Man underkaster den opnåede rest chromatografi på silicagel-søjle, idet man eluererr med en blanding af ethylether og petroleums-ether (kp. 60-80°C) (20:80) og får 1 g isomer A af 6-chlor-4-methyl-30 -4-phenyl-4H-l,3-befezodioxin-2-carboxylsyremethylester. Smp.

114·-115'°C.

Analy s e: C10^ beregnet: C fo 64,06 Ef 4,74 Cl f> 11,12 fundet: 63,9 4,7 11,4 35 H.M.R.spektrum (basisfrekvens for det benyttede apparat: 60 Hz): - CH3 ved 117 Hz, - C00CH3 ved 232 Hz, - Hydrogen i 2-stillingen ved 311 Hz, - Aromatiske grupper fra 410 til 445 Hz, 40 Man får også 0,6 g isomer B af 6-chlor-4-methy1-4-phenyl- 9

DK 152429B

-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester. Smp. 102°C,

Analyse: ci7Hi5G104 beregnet: Cfo 64,06 H$ 4,74 Cl# 11,12 fundet: 64,0 4,8 11,3 5 H.M.R,spektrum (basisfrekvens for det benyttede apparat: 60 Hz): - CH5 ved 125 Hz, - C00CH3 ved 228 Hz, - Hydrogen i 2-stillingen ved 341 Hz, - aromatiske grupper fra 405 til 455 Hz.

10 Isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans

Isomer B = (2 RS, 4 RS) eller cis.

Eksempel 5.

Isomer A af 6-chlor-4-methyl-4“-Phenyl-4H-1.3-benzodioxin-2-carb-oxylsyre.

15 Man blander 14 g isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H- -l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester fremstillet i eksempel 2 og som resultat af en anden iværksættelse af arbejdsmåden beskrevet i eksempel 2, 2,8 g kaliumhydroxidtabletter, 32 ml vand og 160 ml methanol, omrører i 22 timer ved stuetemperatur, tilsætter 320 ml 20 vand, vasker den vandige fase med 2 x 160 ml ether, syrner derpå den vandige opløsning med 2 N saltsyre, ekstraherer den opnåede udfældning med 3 x 320 ml ether, vasker den organiske ekstraktionsfase med 2 x 160 ml vand, tørrer den over magnesiumsulfat og inddamper til tørhed. Her fås 13 g krystaller. Man omkrystalliserer 3,9 g 25 deraf 100 ml af en blanding af ethylacetat og cyclohexan (20:80) og tørrer. Der fås 3,3 g isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H--l,3-benzodioxin~2-carboxylsyre, Smp, 175-176°C.

Analyse: C-^H-^CIO^ beregnet: C# 63,06 H# 4,30 Cl# 11,63 30 fundet: 63,3 4,6 11,3 H.M.R,spektrum (basisfrekvens: 60 Hz): - CH3 ved 117 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 313 Hz, - COOH ved 468 Hz, 35 - aromatiske grupper fra 412 til 443 Hz.

Isomer A = (2 RS, 4 SR) eller cis.

Eksempel 4.

Isomer B af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-1.5-benzodioxin-2-oarb-oxylsyre.

40 Man blander 5,3 g isomer B af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H- -l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester fremstillet i eksempel 2

DK 152429B

ίο og som resultat af en anden gennemførelse af arbejdsmåden i eksempel 2, 10 ml vand, 1,2 g kaliumhydroxidtabletter og 50 ml methanol, omrører 20 timer ved stuetemperatur, tilsætter 200 ml vand, vasker den vandige fase.med 2 x 80 ml ether og syrner derpå den vandige 5 opløsning med 2 I saltsyre, ekstraherer med 5 x 100 ml ether, forener ekstrakterne, vasker ekstrakten med 2 x 80 ml vand, tørrer etherfasen over magnesiumsulfat, afdamper opløsningsmidlet under vakuum og får 4,8 g krystaller, som man omkrystalliserer af en blanding af cyclohexan og ethylacetat (80:20), tørrer og får 4,4 g iso-10 mer B af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl syre. Smp. 171°C.

Analyse: C16H13°4C1 beregnet: C$ 63,06 E$ 4,30 Clf 11,63 fundet: 63,1 4,4 11,7 15 H.M.R.spektrum (basisfrekvens: 60 Hz): - CH^ ved 124 Hz, - C00H ved 329 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 341 Hz, - aromatiske grupper fra 408 til 445 Hz.

20 Isomer B = (2 RS, 4RS) eller trans

Eksempel 16.

Isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-Phenyl-4H-l«5-benzodicxin-2-carb-oxylsyreethylester.

Trin A: Isomer A af 6-chlor-4-meth.vl-4-Phenyl-4H-l«3--benzoGioxin-25 -2-carboxyls.vrechlorid.

Man blander ved omrøring 4,9 g isomer A af 6-chlor-4-methyl--4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre fremstillet i eksempel 3 og 50 ml vandfrit benzen, afkøler suspensionen til 10°C og tilsætter derpå dråbevis 2,3 ml triethylamin og derefter ligeledes dråbe-30 vis og ved samme temperatur en opløsning af 1,5 ml thionylchlorid 1 25 ml vandfrit benzen, opvarmer opløsningen til tilbagesvaling i 2 timer, afkøler til stuetemperatur, frasuger udfældningen og samler det forventede produkt i opløsning.

11

DK 152429B

Trin B: Isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-Phenyl-4H-l,5-benzodioxin--2-carboxylsyreethylester.

Han "blander 3 ml absolut ethanol, 50 ml vandfrit benzen og 2,5 ml triethylamin og tilsætter dråbevis ved stuetemperatur 5 opløsningen af syrechlorid fremstillet i trin A, holder under omrøring i 20 timer ved stuetemperatur, suger fra og vasker udfældningen af triethylamin-hydrochlorid med koldt benzen, vasker filtratet med 2 x 40 ml vand, tørrer den organiske fase med calcium-chlorid, behandler med aktivkul, afdamper opløsningsmidlet under 10 vakuum og får 9 g råprodukt, som man omkrystalliserer af 30 ml hexan. Efter tørring får man 4 g af det forventede produkt. Smp·. 92°C.

.Analyse: ^18^17^4^^" beregnet: C# 64,97 H# 5,15 Cl# 10,65 15 fundet: 65,1 5,3 10,8 N.M.R. spektrum (basisfrekvens: 60 MHz)(deuterochloroform): - CH5 i C2H5 ved 72,5 - 79,5 - 87 Hz, - CH^ i 4-stillingen ved 116 Hz, - CH2 i C2H5 ved 247,5 - 255 - 262 - 269 Hz, 20 - hydrogen i 2-stillingen ved 308 Hz, - aromatiske grupper fra 412 til 441 Hz,

Isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans.

Eksempel 17.

Isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phen.yl-4H-l,5-benzodioxin-2-oarb-25 oxylsyrenatriumsalt,

Man blander 0,6 g natriumhydroxid og 250 ml absolut ethanol og tilsætter ved stuetemperatur 4,6 g isomer A af 6-chlor-4--methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre fremstillet i eksempel 3, og man opvarmer 5 minutter til kogning, filtrerer, af-30 køler til stuetemperatur, sætter 500 ml ether til filtratet og holder under omrøring i 16 timer ved stuetemperatur, lan filtrerer og får efter tørring 3,8 g af det forventede produkt. Smp, 160°C.

Analyse: °16Η12°401^ beregnet: C# 58,82 H# 3,70 Cl# 10,85 35 fundet: 58,5 3,8 10,7

Isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans 12

DK 152429B

Eksempel 18, d- og 1-isomer af isomer A af 6-chlor~4-metbyl-l-phenyl-4H-1.3--benzodioxin-2-carboxylsyre.

l) 1-isomer.

5 Trin Å: Salt af l-i-p-nitrophenyl-2-amino-1.5-propandiol af 1-iao- meren af isomer Å af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,5-benzo-dioxin-2-carboxylsyre.

Man blander 15,2 g isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl--4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre fremstillet i eksempel 3, 16,2 g 10 l-l-p-nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol og 800 ml ethylacetat.

Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling og opretholder tilbagesvalingen efter udfældning af det dannede salt i 5 minutter. Man bringer på stuetemperatur, frasuger den fremkomne udfældning, skyller den med ethylacetat, tørrer under vakuum og får 10 g rå-15 produkt. Man opbevarer moderludene til fraskillelse af den rå d-isomer (se senere).

Man omkrystalliserer de opnåede 10 g råprodukt af isopropa-nol og får endelig 6,4 g af det forventede produkt. Smp. 218°0, ΠΛ a 5 = -84° +2° (c = 1 få, ethanol).

20 En prøve af dette produkt omkrystalliseres i lidt iso- propanol, Smp. 218°C. oc2° =-64,5° +2° (c * 1fo, ethanol).

Trin B: l-isomeren af A-isomeren af 6-chlor-4-methyl-4-Phenyl--4H-1.3-benzodioxin-2-oarboxylsyre,

Man suspenderer det således rensede i trin A opnåede salt 25 i 150 ml 1 U saltsyre og ekstraherer derefter med 3 x 75 ml ether, vasker den organiske ekstraktionsfase med 3 x 50 ml vand og tørrer over magnesiumsulfat. Man afdamper opløsningsmidlet under vakuum og får 3,5 g råprodukt, som man krystalliserer af cyclo-hexan, hvorved man får 2,7 g krystaller, som man renser ved omkry-30 stallisation af cyclohexan. Der fås 2,3 g krystaller med smp.

113-114°C og efter omkrystallisation 128°C. Man omkrystalliserer atter af 50 ml cyclohexan og får 1,8 g af det forventede produkt. Smp. 113°C.

13

DK 152429B

i i!

Ud fra de foregående krystallisationsmoderlude får man 0,5 g af det forventede produkt. Man samler disse 0,5 g produkt og de 1,8 g i forvejen opnåede krystaller og omkrystalliserer de 2,3 g af 50 ml cyelohexan under opretholdelse af tilbagesvaling af 5 opløsningsmidlet i 20 minutter. Man får da 2 g af det forventede produkt. Smp. 140°C.

(Variationerne i de forskellige smeltepunkter for det forventede produkt skyldes sandsynligvis variationer i krystalstrukturen. ) 10 Analyse: C^gH-j^ClO^ beregnet: C$ 63,06 H$ 4,30 01$ 11,63 fundet: 63,2 4,4 11,6 N.M.E. spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvens: 60 MHz): - CH^ ved 116,5 Hz, 15 - hydrogen i 2-stillingen ved 313 Hz, - aromatiske grupper fra 415 til 443 Hz, - OH ved oa, 540 Hz.

a2^ * -157° +2,5° (c = 1$, 95$’s ethanol).

2) d-isomer.

2° Trin A: d-isomer af A-isomeren af 6-ohlor-4-meth.yl-4~phenyl-4H- -1.5-benzodioxin-2-carboxylsyre i rå tilstand.

Μπ.η optager ethylacetatmoderludene fra saltdannelsen af A-isomeren af 6-chlor-4-methy1-4-pheny1-4H-1,3-benzodioxin-2--carboxylsyre i l-i-p-nitrophenyl-2-amino-l,3-propandiol.

25 Man inddamper opløsningen under vakuum og får 17,8 g rå produkt, som man behandler med 200 ml 2 I saltsyre, hvorpå man eks-traherer med 3 x 100 ml ether, vasker den organiske fase med 2 x 50 ml vand, tørrer over magnesiumsulfat og inddamper under vakuum.

Der fås 8,4 g rest, som man optager i 150 ml af en blanding af 30 cyelohexan og ethylaeetat (70:30) og tilbagesvaler og lader afkøle, hvorpå man frasuger den resterende racemiske udgangssyre, som krystalliserer, og man inddamper filtratet under vakuum og får 7 g af det forventede produkt i rå tilstand.

14

DK 152429B

grin B: d -1-p-nitronh en.y 1-2-amino-l. 5 -propand iolsalt af ά »i some ren af 6-ohlor~4-methyl-4-phenyl-45~l.5-benzodioxin-2-carboxylsyre »

Man optager den ovenfor opnåede rest i 300 ml ethylacetat 5 og sætter 7*4 g d-i-p-nitrophenyl«2-amino-l,3-propandiol til opløsningen.

Man opvarmer suspensionen til tilbagesvaling og lader den afkøle, . efter udfældning af det dannede salt, indtil stuetemperatur, suger udfældningen fra og skyller med lidt ethylacetat. Ef-10 ter tørring får man 11,4 g af det forventede produkt. Smp. 200°C.

Man omkrystalliserer af 1,1 liter isopropanol og får 6,2 g af det forventede produkt med smp. 218°C, som man omkrystalliserer af 800 ml isopropanol, hvorved man får 5 g af det forventede produkt. Smp. ca. 218°C.

15 Trin C; d-isomeren af A-isomeren af 6-chlor-4-methvl-4-phenvl-4H--1,3-benzod ioxin-2-carboxylsyre.

Man optager det ovenfor opnåede salt i 150 ml vand, syrner med 2 ΪΓ saltsyre, ekstraherer med 2 x 100 ml ether, vasker den organiske ekstraktionsfase med 2 x 50 ml vand, tørrer over magnesium-20 sulfat og afdamper opløsningsmidlet under vakuum. Der fås 2,9 g råprodukt, som man optager i en blanding af ethylether og petrole-umsether (kp. 60-80°C)(20:80).

Der fås endelig efter fraskillelse 2,4 g af det forventede produkt. Smp. 128°C. a2° = +153° +2,5° (c = 1$, ethanol).

25 Man omkrystalliserer dette produkt af 100 ml cyclohexan og får 2 g af det forventede produkt. Smp. 128°C, a2^ +153° +2,5° (c = 1$, ethanol).

Man omkrystalliserer atter af 60 ml cyclohexan og får endelig 1,7 g af det forventede produkt. Smp. = 140°0, 30 (Som i tilfældet med 1-isomeren fremviser d-isomeren flere smeltepunkter. Detxe skyldes sandsynligvis variationer i krystalstrukturen).

Analyse: °16H130104 beregnet: 0$ 63,06 H# 4,30 Cl$ 11,63 35 fundet: 63,2 4,3 11,6 15 DK 152429B * H.M.R.spektrum (deuteroehloroform)(basisfrekvens: 60 MHz): - CH5 ved 117 Hz, - monosubstitueret phenyl ved 440 Hz, - aromatiske grupper 413-440 Hz, 5 - OH ved 485 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 312,5 Hz.

a2p = +154,5° +2,5° (c = 1#, ethanol).

Isoxneren er ikke blevet fastslået.

Eksempel 19.

LO 6-chlor-4-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H -1.3-benzod i oxin-2-carboxyl syre (blanding af de diaatereoisomere racemater).

Man blander under omrøring 10 g natriumamid og 200 ml vand-frit toluen og tilsætter derpå ved stuetemperatur i småportioner en suspension opnået ved opløsning af 28,3 g l-(5-chlor-2-hydroxy-15 phenyl)-1-(3-chlorphenyl)-ethanol i 250 ml toluen, og derpå opvar mer man blandingen til tilbagesvaling i 6 timer, idet man yderligere sætter 1 g natriumamid til opløsningen. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes i småportioner og under omrøring 25 g kalium-diohloracetat, og man opvarmer atter blandingen til tilbagesvaling 20 16 timer. Efter tilbagevenden til stuetemperatur tilsætter man langsomt 150 ml vand og derpå 150 ml 2 N saltsyre. Man samler den organiske fase og ekstraherer atter den vandige fase med 2 x 100 ml ether. Man vasker den organiske ekstraktionsfase med 2 x 100 ml vand.

Man ekstraherer den organiske fase med en mættet natriumbicarbonat-25 opløsning og derefter med 2 x 100 ml vand. Man vasker den vandige ekstraktionsfase med 3 x 100 ml ether og gør derpå langsomt surt i den vandige fase med 2 H saltsyre. Derpå ekstraherer man den vandige fase med 3 x 150 ml ether. Man vasker den organiske ekstraktionsfase med 2 x 75 ml vand. Man behandler den med aktivkul og 30 tørrer den over magnesiumsulfat. Man afdamper opløsningsmidlet under vakuum og får endelig 29,3 g af det forventede produkt.

N.M.R.spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvensi 60 MHz): - CH5 ved 117 og 125,5 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 315,5 og 346 Hz,' 35 - aromatiske grupper 412-455 Hz, - C00H ved 588 Hz.

1-(5-chlor-2-hydroxypheny1)-1-(3-chlorphenyl)-ethanol, der benyttes som udgangsprodukt til fremstilling af 6-chlor-4-(3--chlorphenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre, kan frem-40 stilles på følgende mådes 16

DK 152429B

Man dispergerer under omrøring 11 g magneaiumdrejespåner i 100 ml vandfri ether og tilsætter dråbevis ved stuetemperatur og under omrøring en opløsning fremkommet ved opløsning af 64 g methyliodid i 100 ml vandfri ether. Man opretholder en let tilba-5 gesvaling af opløsningsmidlet under tilsætningen og fortsætter tilbagesvalingen i 1 time, hvorpå man bringer på stuetemperatur og dråbevis i løbet af 25 minutter tilsætter en opløsning af 31,T g (5-chlor-2~hydroxyphenyl)-(3-chlorphenyl)-methanon i 100 ml vandfri ether og 150 ml vandfrit benzen.

10 Man afdestillerer etheren, tilsætter 250 ml vandfrit benzen og opvarmer derpå opløsningen til tilbagesvaling i 4 timer.

Man afkøler blandingen til stuetemperatur og holder på denne temperatur ved hjælp af et isbad, idet man hydrolyserer ved hjælp af 1 N saltsyre.

15 Man samler den organiske fase, ekstraherer atter den vandi ge fase med 2 x 80 ml ether, vasker den organiske ekstraktionsfase med 3 x 80 ml vand, tørrer den organiske fase over magnesiumsulfat og afdamper opløsningsmidlet under vakuum.

Der fås da 31,5 g af det forventede produkt, som man om-20 krystalliserer af 750 ml cyclohexan.

Der fås endelig 25,5 g af det forventede produkt. Smp, 125°C,

Analyse: C14H12°2C1 beregnet: C# 59,38 H# 4,27 Cl# 25,04 fundet: 59,2 4,3 24,9 25 (5-chlor-2-hydroxyphenylM3-chlorphenyl)-methanon, der be nyttes som udgangsprodukt ved fremstillingen af l-(5-chlor-2-hy-droxyphenyl)-1-(3-chlorphenyl)-ethanol ovenfor, kan fremstilles således:

Trin A: 3-chlorbenzoesyre-4-chlorphenylester.

30 Man blander under omrøring 5,87 g 4-chlorphenol, 46,1 g triethylamin og 250 ml vandfrit benzen, afkøler til 10°C, tilsætter dråbevis en opløsning af 80 g 3-chlorphenylcarboxylsyreehlorid i 100 ml vandfrit benzen, holder under omrøring ved stuetemperatur natten over, filtrerer, frasuger udfældningen af triethylamin-35 -hydrochlorid, samler filtratet og inddamper til tørhed. Der fås 122 g råprodukt, som man krystalliserer af 200 ml blanding af ethylether og petroleumsether (kp. 60-80°C) (20:80).

Der fås 116 g af det forventede produkt. Smp. 72°C.

17

DK 152429B

Analyse: C^HgClgOg beregnet: C$ 58,45 3,02 Cl$ 26,55 fundet: 58,5 3,0 26,2

Trin B: (5-chlor-2-hydroxyphenyl)-(3-ohlorphenyl)-methanon.

5 Man blander under omrøring 64,5 g 3-ehlorbenzoesyre-4-chlor- phenylester fra forrige trin og 32 g aluminiumchlorid, opvarmer gradvis blandingen til 160°C under omrøring, holder ved denne temperatur i 30 minutter, bringer atter på stuetemperatur, optager det opnåede råprodukt i methylenchlorid, hydrolyserer den organi-10 ske opløsning, i begyndelsen langsomt, med 250 ml 1 N saltsyre, fradekanterer den organiske fase, ekstraherer derpå den vandige fase med 2 x 70 ml methylenchlorid, vasker den organiske ekstraktionsfase med 3 x 70 ml vand, tørrer den organiske fase over cal-ciumchlorid og afdamper derpå opløsningsmidlet under vakuum. Der fås 15 endelig 60 g råprodukt, som man krystalliserer af en blanding af ethylether og petroleumsether (kp. 60-80°C) (20:80). Man suger fra, tørrer og får 41,3 g af det forventede produkt.

Man omkrystalliserer en prøve af dette produkt af cyclo-hexan smp, 72°C.

20 Analyse: g13H8C12°2 beregnet: G</° 58,45 3,02 Cl fo 26,55 fundet: 58,4 3,2 26,6

Eksempel 20.

25 Isomer A og B af 6-chlor-4-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H-1.3-benzo- dioxin-2-carboxylsyremethylester.

Man blander under omrøring 29,3 g 6-chlor-4-(3-ehlorphenyl)--4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre i form af en blanding af de to diastereoisomere racemater opnået i eksempel 19, 300 ml 30 methanol og 30 g stærk kationisk sulfonsyreharpiks, opvarmer til tilbagesvaling i 20 timer under omrøring, afkøler til stuetemperatur, frasuger harpiksen, skyller den med methanol og inddamper filtratet under vakuum. Der fås 20 g råprodukt, som man chromatogra-ferer på en silicagelsøjle under tryk under eluering med en blan-35 ding af ethylether og petroleumsether (kp. 60-80°C) (20:80), og man får efter fraktionering og afdampning af opløsningsmidlet: 9.5 g af den forventede isomer A. hvoraf man renser 4 g ved omkrystallisation af methanol. Der fås 3,2 g isomer A i renset tilstand. Smp. 112°C.

DK 152429 Β

Analyse: C17H13°4012 18 beregnet: C$ 57,97 H$ 3,72 Cl$ 20,13 fundet: 57,9 4,0 19,8 H, M. R.spektrum (deuterochloroform) (basisfrekvens: 90 MHz): 5 - CH5 ved 172 Hz, - COOCH^ ved 345 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 461,5 Hz, - aromatiske grupper fra 623 til 660 Hz, og 8,4 g af den forventede isomer B som råprodukt, 10 Analyse: G17H13°4C12 beregnet: C$ 57,97 H$ 3,72 Cl$ 20,13 fundet: 58,2 4,0 20,1 Η. M, R.spektrum (deuterochloroform) (basisfrekvens: 90 MHz): - CHj ved 184 Hz, 15 - 000CH3 ved 343,5 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 509 Hz, - aromatiske grupper fra 612 til 674 Hz,

Isomer A — SR, 4 RS) eller trans

Eksempel 21, 20 Isomer A af 6-chlor-4-(5-ohlorphenvl)-4-methyl-4H-1.3-benzodioxin- -2-carboxylsyre,

Man blander under omrøring 6,5 g isomer A af 6-chlor-4--(3-chlorphenyl )-4-methyl-4H-l, 3-benzodioxin~2-carboxylsyremethyl-ester fremstillet i eksempel 20, 2,8 g kaliumhydroxidtabletter og 25 10 ml vand og 100 ml methanol og omrører blandingen 16 timer ved stuetemperatur, tilsætter 200 ml vand, vasker den vandige opløsning med 2 x 50 ml ether, syrner den vandige opløsning med 2 H saltsyre, ekstraherer den vandige fase med 3 x 80 ml ether, vasker den organiske ekstraktionsfase med 2 x 50 ml vand, tørrer etherfasen 30 over magnesiumsulfat, afdamper opløsningsmidlet under vakuum og får 6,1 g produkt, som man omkrystalliserer af 100 ml cyclohexan.

Der fås 3,6 g af det forventede produkt. Smp. 131°C,

Analyse: C16H12°4C12 beregnet: C# 56,66 H$ 3,57 01$ 20,90 35 fundet: 56,7 3,7 20,6 H.M.R.spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvens: 60 MHz): - CH^ ved 174,5 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 466,5 Hz, - aromatiske grupper: toppe fra 625 til 665 Hz.

40 Isomer A = (2SR, 4 RS) eller trans 19

DK 152429B

Eksempel 22«

Isomer B af 6-ehlor-4-(5“Chlorphenyl)-4-methyl-4H-1.3-benzodioxin--2 -carboxylsyre.

Man blander under omrøring 5,3 g isomer B af 6-chlor-4-5 -(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethyl- ester fremstillet i eksempel 20, 2,4 g kaliumhydroxidtabletter, 10 ml vand og 100 ml methanol, omrører blandingen natten over ved stuetemperatur, tilsætter 250 ml vand, vasker derpå den vandige fase med 2 x 80 ml ether, symer den vandige opløsning med 2 Έ salt-10 syre, ekstraherer den vandige fase med 3 x 80 ml ether, vasker den organiske fase med 2 x 50 ml vand, tørrer etherfasen over magnesiumsulfat, inddamper under vakuum og får 5,3 g af det forventede produkt, som man omkrystalliserer af 110 ml af en blanding af cyclo-hexan og ethylacetat (80:30). Der fås 4 g af det forventede produkt 15 i renset tilstand. Smp. 177°G.

Analyse: C16H12°4C12 beregnet: C# 56,66 H# 3,87 Cl$ 20,90 fundet: 56,8 3,8 20,9 H.M.R.spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvens: 90 MHz): 20 - CH5 ved 185,5 Hz, - hydrogen i 2-stillingen, - aromatiske grupper fra 610 til 673 Hz.

Isomer B = (2 SR, 4 SR) eller cis.

Eksempel 30.

25 Hvdrochloridet af isomer A af 6-ohlor-4-meth.vl-4-phenvl-4H-l.3--benzodioxiP-2-oarbox.vlsyre-2-(dieth.vlamino)-eth.vlester.

Man opvarmer til tilbagesvaling under nitrogenatmosfære og under omrøring en blanding af 6,2 g isomer A af 6-chlor-4-methyl--4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester fremstil-30 let som angivet i eksempel 16, 100 ml vandfrit toluen og 2,6 g di-ethylaminoethanol og en ganske ringe mængde natriumhydrid. Man opretholder tilbagesvalingen i 3 timer, afkøler, tilsætter 5 ml af en opløsning af hydrogenchlorid i ether (4 N), tilsætter 200 ml vandfri ether, filtrerer, vasker med ether, tørrer og får 3,7 g 35 produkt, som man optager i 20 ml isopropanol ved 60°C, behandler med aktivkul, afkøler, tilsætter 50 ml ether, filtrerer og tørrer.

Der fås 2,7 g af det forventede produkt. Smp. 110°C.

20

DK 152429B

Analyses C22H27C12N04 beregnet: C# 60,00 H# 6,18 Cl# 16,10 B# 3,18 fundet: 59,6 6,4 15,9 3,4

Samme konfiguration som i eksempel 2: Isomer A.

5 Eksempel 31.

6-chlor-4-ethyl-4-phenyl-4H-1.3-benzodioxin-2-carboxylsyre (blanding af de to diastereoisomere racemater).

Man blander under omrøring 250 ml flydende ammoniak, som man har kondenseret, med ca. 100 mg ferrinitrat og 4,8 g natrium, L0 som man tilsætter i småportioner, og man tilsætter derpå i løbet af 1 time 30 minutter yed-28-30°0 en opløsning af 26,2 g 5-chlor-a-ethyl-2-hydroxy-a-phenylbenzenmethanol i 200 ml vandfrit toluen, og man hasver temperaturen og uddriver den frigjorte ammoniak, opvarmer til tilbagesvaling i 3 timer, tilsætter 100 ml toluen og L5 ved 50°C 18 g kaliumdichloraeetat, opretholder tilbageavalingen natten over og tilsætter 9 g kaliumdichloraeetat, omrører yderligere 2 timer under tilbagesvaling, afkøler, hælder i vand, eliminerer den organiske fase, symer den vandige fase og ekstraherer den med ether, vasker etherfasen med 3 x 500 ml vand, ekstraherer ether-20 fasen med 3 x 300 ml natriumbicarbonat, vasker med 2 x 500 ml ether, syrner den vandige fase med koncentreret saltsyre, ekstraherer med 3 x 500 ml ether, vasker med vand, tørrer over magnesiumsulfat, inddamper til tørhed under vakuum og får 27 g af det forventede råprodukt.

25 30

Eksempel 32.

Isomer A og B af 6-ohlor-4-eth.vl-4-Phen.vl-4H-1.5-benzodioxin-2--carbox.vlsyremeth.y lester.

Man benytter til fremstilling og isolering af de to dia-35 stereoisomere racemater A og B af 6-chlorr4-ethyl-4.-phenyl-4H-l,3--benzodioxin-2-carboxylsyremethylester ud fra blandingen af isomer 21

DK 152429B

A og B af de tilsvarende syrer - blanding opnået i eksempel 31 -den samme teknik som i eksempel 20.

Man får således ud fra 26 g af blandingen af de isomere A og B fremstillet i eksempel 31: 5 4.5 g forventet isomer A, som man omkrystalliserer af metha nol under tilbagesvaling. Der fås 3,5 g af den forventede isomer A i renset tilstand. Smp. 128°C.

Analyse: °18H170104 beregnet: QJÉ 64,96 B# 5,15 GI/. 10,65 10 fundet: 65,0 5,2 10,4 N.M.R. spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvens: 60 MHz): - ethyl i 4-stillingen ved 44 - 51 - 58 Hz 110 til 160 Hz, - C00CH3 ved 252 Hz, 15 - hydrogen i 2-stillingen ved 314 Hz, - aromatiske grupper i 1,3-benzodioxin ved 415 til 550 Hz, - phenyl i 4-stillingen ved 445 Hz, og 4 g af den forventede isomer B. Smp. 108°0.

Isomer A = (2 RSf 4 SR) eller trans, 20 Eksempel 55.

6-ohlor-4-methyl-4-Phenyl-4H-1.5-benzodioxin-2-oarboxylsyre (blanding af de to diastereoisomere racemater).

Man blander 4 g natriumamid og 50 ml vandfrit toluen og tilsætter dråbevis ved stuetemperatur en opløsning af 9,95 g 5-25 -chlor-2-hydroxy-a-methyl-a-phenylbenzenmethanol i 150 ml vandfrit toluen. Man opvarmer blandingen til tilbagesvaling i 6 timer, afkøler til stuetemperatur, indfører 10,25 g kaliumdibromacetat, opvarmer atter til tilbagesvaling i 6 timer, afkøler og optager i 200 ml vand, dekanterer, ekstraherer den organiske fase med 2 x 80 ml 30 vand, vasker den vandige fase med 2 x 80 ml ether og syrner den vandige opløsning med 40 ml 2 I saltsyre.

Der dannes en udfældning, som man ekstraherer med 3 x 100 ml ether. Man vasker de organiske faser med 2 x 80 ml vand, gen-ekstraherer den forventede syre med 3 x 50 ml 5f°’s mættet vandig 35 natriumbicarbonatopløsning.

22

DK 152429B

Man vasker den vandige ekstraktionsfase med 3 x 80 il ether og syrner den alkaliske opløsning med 90 ml 2 I saltsyre. Man ekstraherer den forventede syre med 4 x 100 ml ether. Man vasker den organiske fase med vand, tørrer over magnesiumsulfat i 5 nærværelse af aktivkul, eliminerer opløsningsmidlet under vakuum og får 7,85 g råprodukt, som man optager i hexan. Man suger fra og tørrer de opnåede krystaller og får 6 g af det forventede produkt. Smp. 144°C.

H.M.E. spektrum (deuterochloroform)(basisfrekvens: 60 MHz): 10 - CH5 ved 117 Hz, - hydrogen i 2-stillingen ved 312 Hz (svarende til isomer A), - CH5 ved 125,5 Hz , - hydrogen i 2-stillingen ved 342,5 Hz (svarende til Isomer B), - aromatiske grupper fra 405 til 450 Hz, 15 - OH ved ca. 350 Hz.

Eksempel 36.

6-ohlor-4-methv1-4-phenyl-4H-1«3-benzod ioxin-2-carboxylsyre (bian-ding af de to diastereoisomere racemater).

20 Man blander 10 ml dioxan og 1,35 g natriumhydrid (50# i olie). Ved 15°C tilsætter man 60 mg dibenzo-18-crown-6-ether og derefter i løbet af 5 minutter 0,61 ml dichloreddikesyre og 10 ml dioxan.

Man indfører i løbet af 10 minutter ved ca. 20°C 1,25 g 25 2-hydroxy-5-chlor-a-methylbenzhydrol og 5 ml dioxan.

Man opvarmer derpå i 6 timer til ca. 80°C, afkøler derpå til ca. 20°C, tilsætter 2 ml methanol, hælder i iskoldt vand, ekstraherer 3 gange med ethylacetat, vasker 5 gange med iskold 0,1 I natriumhydroxid, forener de vandige faser, aymer dem til en 30 pH-værdi på 1 ved hjælp af 2 H saltsyre, ekstraherer 3 gange med methylenchlorid, tørrer, inddamper til tørhed og får det forventede råprodukt.

DK 152429 B

23

Eksempel 37.

Piperidinsaltet af isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-Phenyl-4H-1.5--benzodioxin-2-carboxylsyre.

Man opløser den blanding af de to diastereoisomere racema-5 ter af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre, som fås i eksempel 36 ovenfor, i 4 ml ethylaeetat, tilsætter ved 10°C 0,8 ml piperidin. Eet forventede piperidinsalt krystalliserer ved skrabning. Man frasuger efter 15 minutters forløb, vasker med ethylaeetat og med ether, tørrer ved 20°0 under vakuum og får 10 855 mg af det forventede produkt.

Man samler krystallisationsmoderluden og fortynder den med methylenchlorid, vasker med iskold 1 N saltsyre, tørrer og inddamper til tørhed, optager resten i 12 ml methylenchlorid og tilsætter 0,6 ml bortrifluorid-etherat, lader henstå 30 minutter 15 ved 20°C, hælder på is, vasker to gange med vand, genekstraherer med methylenchlorid, tørrer og inddamper til tørhed, optager i 2 ml ethylaeetat og 0,4 ml piperidin, lader krystallisere og isolerer 545 mg af det forventede produkt. En ny operation udført på samme måde ud fra krystallisationsmoderluden (isomerisation ved 20 hjælp af bortrifluorid, tilsætning af piperidin) gør det muligt at opnå yderligere 130 mg af det forventede produkt. Der fås altså i alt 1,53 g af det forventede produkt. Smp. ca. 165°C.

Eksempel 38.

25 Isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-1.3-benzodioxin-2-carb oxylsyre .

Man optager de 1,53 g piperidinsalt fra eksempel 37 ovenfor i en blanding af methylenchlorid og 1 N saltsyre, vasker, tørrer, behandler med aktivkul, inddamper under tilsætning af cyclo-30 hexan til et rumfang på 3 ml, suger fra, vasker med cyclohexan, tørrer ved 40°C under vakuum og får 1,1 g af det forventede produkt. Smp. 175°C.

' Dette produkt er identisk med isomer A i eksempel 3.

35 Eksempel 39.

Man fremstiller tabletter efter recepten: - 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2- -carboxylsyre (i form af isomer A) 300 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 500 mg 40 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstofs 24

DK 152429B

Eksempel 40»

Man fremstiller gelatinekapsler efter receptens - 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2- -carboxylsyremethylester (i form af isomer A) 25 mg 5 - tilsætningsstof til dannelse af en gelatinekapsel på 500 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil)

Eksempel 41« .0 Man fremstiller tabletter efter recepten: - isomer A fremstillet i eksempel 21 300 mg - tilsætningsstof til dannelse af en tablet på 500 mg (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil) L5

Eksempel 42.

Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - d-isomer fremstillet i eksempel 18 250 mg - tilsætningsstof til dannelse af en gelatinekapsel på 500 mg 20 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil)

Farmakologisk undersøgelse, l) Bestemmelse af den akutte toksicitet.

25 Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 5 mus på 18-22 g.

Produktet indgives i suspension i carboxymethylcellulose ad intra-peritoneal vej.

Dyrene iagttages i 1 uge.

Man bestemmer den letale dosis 50, DI^q, og man får føl-30 gende resultater:

Produkt ifølge eksempel -°^50» 1 130 3 150 16 isomer A ca. 800 35 17 isomer A ca. 200

18 isomer A

1-form ca. 250 20 isomer A ^ 1000 21 isomer A ca. 150 25

DK 152429B

2) Bestemmelse af hypolipemisk virkning.

Undersøgelsen udføres på hold på 8 hanrotter af stammen Sprague Dawley S. P. F. med en vægt på ca. 200 g.

Dyrene modtager en diæt, som indeholder 50fo saccharose, og som er beriget med cholesterol (1$). De behandles i 10 dage med 5 det produkt, som skal undersøges, og som indgives i suspension i vand tilsat carboxymethylcellulose, gennem spiserørssonde.

Dyrene holdes fastende 16 timer efter den sidste indgift af produktet og årelades derpå ved abdominal punktur, og på det udtagne blod på natriumheparinat foretager man bestemmelse af tri-10 glycerider, cholesterol og totale lipider efter følgende metoder: - Bestemmelse af triglycerider;

Halvautomatisk bestemmelse ifølge G. Kessler og H. lederer, Automation in Analytical Chemistry, New York, 341, (1965), modificeret af J, R. Claude og I. Corre, Ann. Biol. Clin. 26., 3-4, 451 15 (1968).

- Bestemmelse af cholesterol.

Teknik ifølge J. Levine, Symposium Technieon 1967* bd, I, 25, tilpasset autoanalysatorsystem I.

- Nefelometrisk bestemmelse af totale lipider.

20 Halvautomatisk bestemmelse efter H. C# Girard, J. Canal, J* Delattre og J. Peynet, Symposium Technieon 1970, Paris.

Man bestemmer variationerne (udtrykt i $>) af indholdet af triglycerider, cholesterol og totale lipider efter indgift af forskellige doser af det produkt, som skal undersøges, på dyr, som 25 behandles, sammenlignet med kontroiayr.

Der fås følgende resultater:

Produkt ifølge Dosis, Variation i $ i indholdet af........

eksempel mg/kg/dg. Triglyce- Cholesterol Totale _ _ rider __ lipider 30 1 5 -11 -22 -26 3 2 -12 -36 -38 16 isomer A 2 -52 -17 -25 17 isomer A 2 -57 -43 -47

18 isomer A

35 1-form 2 -53 -57 -53 20 isomer A 1 -13 -36 -32 21 isomer A 1 -62 -11 -25 26

DK 152429B

Eksempel 45«

Hydrochloric! af isomer A af 6-ohlor-4-meth.vl-4-Phenyl-4H-1.3--benzodioxin-2-carboxylsyre-2-(dimethylamino)-ethylester.

Man blander 7*1 g af isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phe-5 nyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester fremstillet som angivet nedenfor, 2,5 g dimethylaminoethanol, 100 ml vandfrit toluen og spor af natriumhydrid og opvarmer til tilbagesvaling i 5 timer, afkøler, behandler med aktivkul, filtrerer, samler filtratet, tilsætter 7 ml 5 N saltsur ether, filtrerer og frasuger .0 den opnåede udfældning, som man omkrystalliserer af 40 ml isopro- panol« Her fås 4*8 g af det forventede hydrochlorid. Smp. 185°C. Analyse i c20h22ciho4 beregneti 58,26 H1° 5,62 Cl* 17,20 H# 3,40 fundet: 58,1 5,9 17,0 3,5 -5 H.M.E,spektrum (CHCl^, 60 MHz):

Hydrogen i 2-stillingen ved 312 Hz,

Hydrogenatomer i C00-CH2-0H2- ved 285 og 235 Hz.

Hydrogenatomer i -H(0H^)2 ved 172 Hz.

Hydrogenatomer i CH^ i 4-stillingen ved 115 Hz.

20 Aromatiske hydrogenatomer fra 411 til 441 Hz,

Den som udgangsprodukt benyttede isomer A af 6-chlor-4--methyl-4-phenyl-4H-l,3-'benzodioxin-2-carboxylsyreinethylester fremstilles som angivet i eksempel 2, 25 Eksempel 46.

Farmaceutiske præparater.

a) Man fremstiller tabletter efter recepten: - isomer A ifølge eksempel 44 500 mg - tilsætningsstof til dannelse af 1 tablet på 500 mg 50 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil) b) Man fremstiller gelatinekapsler efter recepten: - hydrochlorid af isomer A ifølge eksempel 45 250 mg - tilsætningsstof til gelatinekapsel på 500 mg 35 (enkeltheder vedrørende tilsætningsstof: talkum, magnesiumstearat, aerosil) 27

DK 152429B

Farmakologisk undersøgelse.

1) Bestemmelse af akut toksicitet«

Den akutte toksicitet bestemmes på hold på 10 mus på 18-22 g, Forbindelsen indgives i suspension i carboxymethylcel-5 lulose ad intraperitoneal vej.

Dyrene holdes under observation i 1 uge.

Man bestemmer den letale dosis 50, DL^q, og får følgende resultater:

Forbindelse ifølge eksempel DIjjq, 10 45 ca. 200 2) Bestemmelse af hypolipemisk virkning.

Undersøgelsen udføres på hold på 8 hanrotter af stammen Sprague Dawley S.P.F, på ca, 200 g.

Dyrene modtager en diæt, som indeholder 50$ saccharose, 15 og som er beriget med hensyn til cholesterol (l$). De behandles i 10 dage med den forbindelse, som skal undersøges, og som indgives i suspension i vand tilsat carboxymethylcellulose gennem spiserørssonde.

Dyrene holdes fastende i 16 timer efter den sidste ind-20 gift af forbindelsen og årelades derpå ved abdominal punktur, og på det på natriumheparinat udtagne blod foretager man bestemmelse af triglycerider, cholesterol og totale lipider efter følgende metoder: - Bestemmelse af triglycerider: 25 Halvautomatisk bestemmelse ifølge G. Kessler og H.Lederer,

Automation, in Analytical Chemistry, Kew-York, 341 (1965)* modificeret af J, R* Claude og F, Corre, Ann# Biol, Clin. 26, 3-4, 451 (1968).

~ Bestemmelse af cholesterol: 30 Teknik ifølge J, Levine, Symphosium Technicon 1967, bd. I, 25, tilpasset auto-analysator-system I, - Hefelometrisk bestemmelse af totale lipider:

Halvautomatisk bestemmelse ifølge H.C. Girard, J. Canal, J, Delattre og J. Peynet, Symphosium Technicon 1970, Paris.

28

DK 152429B

Man bestemmer variationerne (udtrykt i $) i indholdet af triglycerider, cholesterol og totale lipider efter indgift af forskellige doser af den forbindelse, som skal undersøges, på de behandlede dyr i forhold til kontroldyr.

5 Der fås følgende resultater:

Forbindelse dosis _i° variation i indhold af_ empef6 e^S” mgAg/^ag Triglycerider cholesterol totale lipider 45 5 -43 -40 -49

Claims (13)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-chlor- 4-methyl-4-phenyl-4H-l, 3-benzodioxin-2-carboxylsyrederi-vater med den almene formel I1 5 ^-°v Γ I^COOR1' aSiO><0^ Cl·) 10 X ' hvor R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer eller en dialkylamino-alkylgruppe, hvis 15 alkylgrupper indeholder 1-4 carbonatomer, R4 betegner et hydrogenatom eller et chloratom, i racemiske eller optisk aktive former eller i form af blandinger af disse isomere eller alkalimetalsalte, jordalkalimetalsalte, aluminiumsalte, ammoniumsalte og aminsalte af produkterne med X' 20 formlen I', hvor R betegner et hydrogenatom eller addi tionssalte med syrer af produkterne med formlen I', hvor R betegner en dialkylaminoalkylgruppe, kendetegnet ved, at man omsætter et produkt med formlen II 25 L Jl y0H (id 30 // 4 35 hvor R har samme betydning som ovenfor, med et alkali metalsalt af et produkt med formlen III DK 152429B Η Y- C-COOH (III)

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til fremstilling af de hidtil ukendte 1,3-benzodioxinderivater med den almene formel I ' I COOK1

35. Jl o tH3 I I V/ (i) DK 152429 B hvor R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 4 med 1-5 carbonatomer, og R betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, i racemisk eller optisk aktiv form eller i form af blandinger af disse isomere eller alka-5 limetalsalte, jordalkalimetalsalte, aluminiumsalte, am moniumsalte eller aminsalte af produkterne med formlen I, hvor R1 betegner et hydrogenatom, kendetegnet ved, at man omsætter et produkt med formlen II ___-°n

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendete g-35 net ved, at R1 betegner et hydrogenatom eller en methyl- 4 gruppe, R betegner et hydrogenatom i racemiske eller optisk aktive former eller i form af blandinger af disse isomere eller alkalimetalsaltene, iordalkalimetalsaltene. DK 152429B aluminiumsaltene, ammoniumsaltene eller aminsaltene af disse produkter med formlen I, hvor R1 betegner et hydrogenatom.

3 V/ 4 hvor R har samme betydning som ovenfor, med et alkali-metalsalt af et produkt med formlen III

20 H Cl- C -C00H (III) Cl 25. nærværelse af et basisk kondensationsmiddel til dannelse af et alkalimetalsalt af en syre med formlen I, hvor R^ betegner hydrogen, hvilket salt man eventuelt behandler med en syre til opnåelse af den tilsvarende syre med formlen I, hvilken syre man eventuelt forsalter eller esteri-30 ficerer til opnåelse af det tilsvarende salt eller den tilsvarende ester, og at man desuden eventuelt isolerer produkterne med formlen I i racemiske eller optisk aktive former eller i form af blandinger af disse isomere.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 5 ved, at betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe, 4 R betegner et hydrogenatom, i racemiske eller optisk aktive former eller i form af blandinger af disse isomere eller alkalimetalsaltene, jordalkalimetalsaltene, aluminiumsaltene, ammoniumsaltene eller aminsaltene af produkt-LO erne med formlen I, hvor R1 betegner et hydrogenatom.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man i racemisk eller optisk aktiv form eller i form af blandinger af disse isomere fremstiller: -6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-L5 syre, -6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syremethylester.

5 Y hvor Y betegner chlor, brom eller iod i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel til dannelse af et alkali- 1 ' metalsalt af en syre med formlen I', hvor R betegner 10 et hydrogenatom, hvilket salt man eventuelt behandler med en syre til opnåelse af den tilsvarende syre med formlen I', hvilken syre man enten omdanner til et andet salt af den i kravets indledning angivne art eller esterificerer eventuelt efter omdannelse til et funktionelt derivat der-15 af med en alkohol med formlen R OH, hvor R betegner en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en 2,3-dihydroxypropa-nylgruppe, en (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methyl-gruppe eller en dialkylaminoalkylgruppe, hvori alkylgrup-perne indeholder 1-4 carbonatomer, hvorpå man eventuelt 20 behandler den opnåede ester med formlen I', hvor R be tegner en dialkylaminoalkylgruppe, med en syre til dannelse af syreadditionssaltet deraf, eller man behandler even- l · tuelt det opnåede produkt med formlen I', hvor R betegner en (2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl)-methylgruppe, 25 med et hydrolysemiddel til opnåelse af det tilsvarende i · produkt med formlen I', hvor R betegner en 2,3-dihy-droxypropanylgruppe, og at man desuden eventuelt isolerer produkterne med formlen 1' i racemiske eller optisk aktive former eller i form af blandinger af disse isomere.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man i racemisk eller optisk aktiv form eller i 20 form af blandinger af disse isomere fremstiller: -6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syreethylester, - 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syrenatriumsalt, 25. piperidinsaltene af de to diastereoisomere racemater A eller B af 6-chlor-4:-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin- 2-carboxylsyre, - d- og 1-isomeren af de to diastereoisomere racemater A eller B af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin- 30 2-carboxylsyre, hvor isomer A = (2 RS, 4 SR) eller cis, og isomer B = (2 RS, 4 RS) eller trans, - 6-chlor-4-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin- 2-carboxylsyremethylester, 35 -6-chlor-4-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2- carboxylsyre, -6-chlor-4-ethyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syre-methylester. DK 152429 B

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man fremstiller isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phe-nyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethylester, idet isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man fremstiller isomer A af 6-chlor-4-(3-chlor-phenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyremethyl-ester, idet isomer A = (2 SR, 4 RS) eller trans.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at man fremstiller isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phe- nyl)-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyreethylester, idet isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man fremstiller isomer A af 6-chlor-4-methyl-4- 15 phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre, idet isomer A = (2 RS, 4 RS) eller trans.

10. I .Oli C/ c; (XI)

15 CH,

11. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse, som vælges blandt: - isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodio- 20 xin-2-carboxylsyrenatriumsalt, idet isomer A = (2 RS, 4 SR) eller trans. - isomer A af 6-chlor-4-(3-chlorphenyl)-4-methyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxylsyre (nærmere oplysning haves ikke), - d- og 1-isomeren af isomer A af 6-chlor-4-methyl-4-phenyl 25 -4H-1,3-benzodioxin-2-carboxyl syre (isomerien er ikke blevet fastslået).

12. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller produkterne med formlen 1' i racemisk eller optisk aktiv form eller i form af blandinger 30 af disse isomere og især følgende: -6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syre-2,3-dihydroxypropanylester, -6-chlor-4-methyl-4-phenyl-4H-l,3-benzodioxin-2-carboxyl-syre-2-(diethylamino)-ethylester eller additionssalte deraf 35 med syrer.

13. Forbindelserne med formlen II i racemisk eller optisk aktiv form til brug som mellemprodukt i de foregående krav.