JPH0227353B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔上記式（）において、R²はC_1-6アルキル基
であり、Ｘはハロゲンである〕 の新規な10−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体ま
たはそれらの医薬として許容され得る酸付加塩、
エピマー及び光学活性誘導体に関する。 本発明または、前記一般式（）の新規化合物
を製造方法に関する。 前記一般式（）の新規化合物は、本発明に従
つて、 〔上記式（）において、R²及Ｘは前述の通り
であり、R¹はC_1-6アルキル基である〕 のラセミもしくは光学活性９−ハロ−オクタヒド
ロインドロキノリジン誘導体またはそれらの酸付
加塩を強塩基で処理し、そして； 所望ならばさらに、得られた一般式（）の化
合物の15−エピマーを互いに分離し、そして／ま
たは 所望ならばさらに、得られた物質をその医薬と
して許容され得る酸付加塩に変換し且つ／または
分割する ことによつて調製される。 本発明に係る一般式（）の新規化合物は有用
な血管拡張作用を有し、これらはまた、10−ハロ
ビンカミン酸エステルのような、医薬として活性
のあるその他の化合物の製造において中間体とし
ても使用できる。 一般式（）及び（）の化合物において、
R¹及びR²は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、pec−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘ
キシルもしくはイソヘキシル基のような直鎖もし
くは分枝状C_1-6アルキル基を表わすことができ
る。R²はエチルもしくはｎ−ブチル基を表わす
のが好ましい。 Ｘは４種のハロゲン全て、すなわち、弗素、塩
素、臭素、ヨウ素を表わすことができ、中でも特
に臭素が好ましい。 一般式（）〔式中、Ｘ、R¹及びR²は前述の通
りである〕の出発物質は以下のようにして調製で
きる：９−ハロ−１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導
体を２−アシルオキシ−アクリル酸エステルと反
応せしめ、そして；得られた１−（2′−アシルオ
キシ−2′−アルコキシカルボニルエチル）−９−
ハロ−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロイ
ンドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体を還元し
てから脱アシル化するか、あるいは脱アシル化し
てから還元する。 本発明方法において、出発物質を一般式（）
の化合物に変換するのに使用できる強塩基として
は、たとえば、以下の化合物を挙げることができ
る：水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、ナトリウムtert−ブトキシド及びカリウム
tert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコラ
ート；ナトリウムアミド及びカリウムアミドのよ
うなアルカリ金属アミド；リチウムジイソプロピ
ルアミドのようなアルカリ金属ジアルキルアミド
等。 この処理は、芳香族炭化水素（たとえば、ベン
ゼン、トルエンもしくはキシレン）のような不活
性な中性無極性有機溶媒中で実施することができ
る。出発物質はアルカリによつて、好ましくは使
用溶媒の沸点もしくはこれに近い温度において処
理する。 前記反応によつて、一般式（）の化合物が15
−エピマーの混合物として得られる。所望なら
ば、個々のエピマーは、好ましくは調製用薄層ク
ロマトグラフイーによつて互いに分離することが
できる。しかしながら、一般式（）の化合物が
後の段階で10−ハロビンカミン酸エステルに変換
される場合には、エピマーを分離する必要はな
い。これは、その次の反応が15位の不整中心の排
除を伴うからである。 調製用薄層クロマトグラフイーにおいてはメル
クPF_254+366グレードシリカゲルプレートを用い
るのが好ましい。展開剤及び溶離剤としては種種
の溶媒の組み合わせを用いることができる。 一般式（）の化合物は、種々の酸と反応させ
て対応する酸付加塩を形成することができる。塩
形成工程において使用できる酸としては、たとえ
ば、以下のものを挙げることができる： ハロゲン化水素（たとえば、塩酸もしくは臭化
水素）、硫酸、燐酸、硝酸、過ハロゲン酸（たと
えば、過塩素酸）等のような無機酸；蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、サリチル酸、
乳酸、桂皮酸、安息香酸、フエニル酢酸、ｐ−ア
ミノサリチル酸、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸等のような有機カルボン酸；メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸等のようなアル
キルスルホン酸；シクロヘキシルスルホン酸のよ
うな脂環式スルホン酸；ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフチルスルホン酸、スルフアニル酸等のよ
うなアリールスルホン酸；アスパラギン酸、グル
タミン酸等のようなアミノ酸。 所望ならばさらに、一般式（）のラセミ化合
物をそれ自体公知の方法で分割して対応する光学
活性誘導体を得ることができる。しかしながら、
光学活性のある最終生成物は、光学活性のある適
当な出発物質から調製することもできる。 所望ならばさらに、一般式（）のラセミもし
くは光学活性化合物ならびにそれらの対応する純
粋なエピマー及び酸付加塩と、別の精製工程に付
することができる。たとえば、適当に選択された
溶媒もしくは溶媒混合物から再結晶することがで
きる。この工程で用いる溶媒または溶媒混合物
は、精製すべき物質の溶解性及び結晶性に応じて
選択される。 本発明の方法によれば、最終生成物が固定し易
い形態で得られる。調製された化合物の分析デー
タ、Ｒスペクトル、NMRスペクトル及び質量
スペクトルは、指定された構造と一致する。 一般式（）の化合物の循環に対する作用を検
討するために、同化合物について薬理試験を行な
つた。 試験はクロラロース−ウレタンで麻酔した犬に
ついて行ない、動脈血圧、心拍数、ならびに大腿
動脈及び内頚動脈における血流量を測定した。後
者の２つの血管床について以下の式： 血管抵抗＝血圧／血流量 に従つて血管抵抗を計算した。試験物質は、投与
量１mg／Kg体重で水溶液として静脈内投与した。
試験は５もしくは６回繰り返した。試験結果を第
１表に示す。ビンカミン（対照物質）の対応する
性質を第２表に示す。 表中、略語は以下の意味である。 MABP：平均動脈血圧（mmＨｇ） HR：心拍数（分^-1） CBF：内頚動脈の血流量（ml・分^-1） CVR：内頚動脈の血管抵抗（mmＨｇ・分・ml^-1） FBF：大腿動脈の血流量（ml・分^-1） FVR：大腿動脈の血管抵抗（mmＨｇ・分・ml
^-1）。

【表】

【表】 前記データは、10−ブロモ−14−オキソ−15−
ヒドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン−（3α、17α）
が、投与量１mg／Kg体重で麻酔犬に静脈内投与さ
れた時には、血圧及び心拍数にほとんど影響を与
えない、すなわち、体循環に対しては弱い作用し
か及ぼさないことを示している。10−ブロモ−14
−オキソ−15−ヒドロキシ−Ｅ−ホモエブルナン
−（3α、17α）の主作用は頚動脈の拡張である。
頚動脈の拡張は25％にも達し、これは血流量の21
％増加に相当する。この化合物は循環に対してそ
の他の作用は実質的に及ぼさないという点で有利
である。 本発明に係る化合物は、その有利な血管拡張作
用のために、治療に有利に適用できる。 本発明に係る新規化合物は、常用の無毒性且つ
不活性な固体または液体医薬担体、稀釈剤及び／
または助剤を用いて、非経口的投与または経腸投
与用の医薬組成物に変換できる。担体としては、
たとえば、水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ペ
クチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸、タルクならびに落花生油、オリーブ油等のよ
うな植物油を用いることができる。医薬組成物は
常用の形態、たとえば、固体（角のないもしくは
角のある錠剤、コーテイング、硬ゼラチンカプセ
ル剤のようなカプセル剤、丸剤、坐剤等）または
液体（油状もしくは水溶液、懸濁剤、乳剤、シロ
ツプ剤、軟ゼラチンカプセル剤、注射剤の油状も
しくは水性溶液もしくは懸濁液等）であることが
できる。固体担体の量は広範囲に変化させること
ができ、個体組成物は好ましくは約25mg乃至１ｇ
の担体を含むことができる。必要があれば、医薬
組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧
調整用塩、緩衡剤、矯味剤、矯臭剤等のような常
用の医薬添加剤を含むこともできる。所望なら
ば、組成物は、本発明に係る新規化合物の他に、
その他の公知の医薬活性物質を含むこともでき
る。医薬組成物は、投与経路に応じた単位投与量
の形態であることが好ましい。医薬組成物は、製
薬業界でよく知られた方法によつて、たとえば、
成分の篩い分け、混合、造粒及び加圧成形、物質
の溶解等によつて調製される。所望ならば、組成
物はまた滅菌のような常用の製薬技術操作に付す
ることができる。 本発明を以下の実施例についてさらに詳細に説
明するが、これらは本発明を何ら限定するもので
はない。 実施例 １ 10−ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロキシ−Ｅ
−ホモエブルナン−（3α、17α） アセトフエノン2.8ml（2.6ｇ）及び乾燥トルエ
ン200ml中９−ブロモ−1α−エチル−１−（２−
ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）
−１，２，３，４，５，６，７，12−オクタヒド
ロ−12bαH−インドロ〔2.3−ａ〕キノリジン3.0
ｇ（6.9ミリモル）の懸濁液に、カリウムtert−ブ
トキシド0.30ｇ（2.7ミリモル）を加え、混合物
をアルゴン雰囲気下において４時間撹拌しながら
還流した。反応終了時に、混合物を０℃に冷却
し、冷却された2.5％硫酸水溶液各30mlで４回振
盪した。酸性水相を合併し、冷却し、25％アンモ
ニア水で溶液のPHを10に調整し、次いでジクロロ
メタン各30mlで３回抽出した。有機相を合併し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そして
液を減圧蒸発した。残留物をメタノール10mlから
結晶化して、目的化合物1.85ｇ（66.6％）をエピ
マーの混合物として得た（融点：206〜208℃）。
生成物の実験式は、C₂₀H₂₃BrN₂O₂（分子量：
403.33）であつた。 エピマー混合物から調製用薄層クロマトグラフ
イーによつてエピマーを分離した。吸着剤として
面積20×20cm及び厚さ1.5mmキーゼルゲル
PF_254+366グレードシリカゲルプレートを用い、
溶媒としてベンゼンとメタノールとの14：３混合
物を用いた。生成物はジクロロメタンで溶離し
た。速く移動するエピマーをエピマー「Ａ」と
し、遅く移動するエピマーをエピマー「Ｂ」とし
た。エピマー「Ａ」をメタノール５mlから結晶化
し、エピマー「Ｂ」をメタノール10mlから結晶化
した。 上方のスポツトからエピマー「Ａ」0.4ｇを単
離した。これは収率21.6％に相当する。この物質
の融点は177〜178℃であつた。 Ｒスペクトル（KBr）：ν_nax3400cm^-1（−OH）、
1600cm^-1（アミド−CO）。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：404、403、402、401、
376、374、360、358、347、345、332、330、
317、315、303、301、277、275、180、167、
153、140。 下方のスポツトからエピマー「Ｂ」1.25ｇを単
離した。すなわち、収率67.6％で得られた。この
物質の融点は214〜216℃であつた。 Ｒスペクトル（KBr）：ν_nax3400cm^-1（−OH）、
1685cm^-1（アミド−CO）。 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：404、403、402、401、
376、374、360、358、347、345、332、330、
303、301、277、275、180、167、153、140。 NMRスペクトル（ジユウテロクロロホルム）：
δ0.96（ｔ、3H、−CH₃）、7.39−8.24（ｍ、3H、
芳香族プロトン）ppm。 C₉−Ｈ＝7.51ppm、J₁₂、₉＝0.2Hz（パラ） C₁₁−Ｈ＝7.39ppm、J₁₁、₁₂＝8.7Hz（オルト） C₁₂−Ｈ＝8.24ppm、J₁₁、₉＝２・８Hz（メタ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔上記式（）において、R²はC_1-6アルキル基
   であり、Ｘはハロゲンである〕 の10−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体ならびに
   それらの医薬として許容され得る酸付加塩、エピ
   マー及び光学活性誘導体。 ２ 10−ブロモ−14−オキソ−15−ヒドロキシ−
   Ｅ−ホモエブルナン−〔3α，17α〕である特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（） 〔上記式（）において、R²はC_1-6アルキル基
   であり、Ｘはハロゲンである〕 の10−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン誘導体またはそ
   れらのエピマー、光学活性誘導体もしくは医薬と
   して許容され得る酸付加塩を製造するに当り、 一般式（） 〔上記式（）において、R²及びＸは前述の通
   りであり、R¹はC_1-6アルキル基である〕 のラセミもしくは光学活性９−ハロ−オクタヒド
   ロインドロキノリジン誘導体またはそれらの酸付
   加塩を強塩基で処理し、そして； 所望ならばさらに、得られた一般式（）の化
   合物の15−エピマーを互いに分離し、そして／ま
   たは 所望ならばさらに、得られた物質をその医薬と
   して許容され得る酸付加塩に変換し且つ／または
   分割する ことを特徴とする10−ハロ−Ｅ−ホモエブルナン
   誘導体またはそれらのエピマー、光学活性誘導体
   もしくは医薬として許容され得る酸付加塩の製造
   方法。 ４ 前記塩基としてアルカリ金属アルコラートを
   用いる特許請求の範囲第３項記載の製造方法。