JPS61148122A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗潰瘍剤さらに詳しくは、一般式「式中、Ｒ
１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原
子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
または水酸基、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって
、それぞれ水素原子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子
で置換されていることもある低級アルキル基、ニトロ基
、低級アの買換位置は云ドラヒドロキノリン骨格の２〜
８位のいずれの位置でもよい］ で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩
を有効成分としてなる抗ａ１！剤に関する。

本発明の上記一般式（１）で表わされるテトラヒドロキ
ノリン誘導体を有する抗潰瘍剤は、例えば胃潰瘍、」−
二指腸潰瘍などの消化器系潰瘍の治療剤として有用であ
る。

胃粘膜にお（プる塩酸産生は、多くの薬理学的因子によ
り調節されているが、終局的には［＋−１’１イオン産
生の生化学機序が律速階段となる。近年、胃の壁細胞に
おいてＨ＋とに＋で活性化される性質を有する△Ｔ　Ｐ
　ａｓｅが酸産生をつかさどっていることが見い出され
た。この酵素は胃壁細胞に特異的に存在する酵素で、プ
ロトンポンプのキー酵素の役割を宋しており、この酵素
の阻害剤は有用な酸分泌抑制となりうる。本発明の化合
物は、特に酸分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面
を有し、攻撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑制
し、しかも毒性が少なく、酸分泌抑制作用の持続時間が
長いという特徴を有している。

本明細書において、低級アルキル基としては炭素数１〜
６の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル基などが挙げられ。低級アルコキシ
基としては、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキ
シ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ基などが挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素おＪ：びヨ
ウ素が挙げられる。ハロゲン原子で置換されていること
もある低級アルキル基としては、例えば、上記炭素数１
〜６のアルキル基に加えて、１−リフルオロメチル、２
，２−ジフルオロエチル、１．１−ジクロロエチル、ジ
クロロメチル、トリクロ［Ｊメチル、トリブロモメチル
、２，２．２−ｔ−リフルオ［］エチル、２．２．２−
トリクロロエチル、２−クロロ１デル、１，２−ジクロ
ロエチル、３．３．３−　ｔ−ジクロロプロビル、３−
フルオロプロピル、４−クロ【］ブチル、３−クロロ−
２−メチルプロピル基すどのハロゲン原子を１〜３個イ
ーすることのある炭素数１〜６のアルキル基を挙げるこ
とができる。

低級アルカノイル基どしては、炭素数１〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルカノイル基、例えば、ホルミル、アセデ
ル、プロピオニル、ブヂリル、イソブトキシ、ペンタノ
イル、ヘキサノイル基などを挙げることができる。

一般式（１）で表される化合物は、種々の方法で製造さ
れるが例えば、下記反応式に示される方法で製造するこ
とができる。

１式中、Ｒ，Ｒ２、Ｒ”及びＲ’は前記に眉１じ１一般
式Ｃ２Ｊの化合物の酸化反応は、適当な溶媒中、酸化剤
の存在下に行なわれる。使用される溶媒としては、反応
に影響を与えないものであればいずれも使用可能であり
、例えば、水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有
機酸、メタノール、エタノール、インプロパツールなど
のアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などを例示でき
る。

酸化剤としては、通常メルカプト基をスルホキシドに酸
化する酸化剤はいずれも使用可能であり、例えば、過ギ
酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、０−力ルボキシ過安息香酸なとの過酸
、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウム、クロム
酸カリウムなどのクロムＭ塩、過マンガン酸、過マンガ
ン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウムなどの過マンガ
ン酸塩、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどのヨウ素酸塩、
二酸化セレンなどのセレン化合物などを例示できる。

酸化剤の使用量としては、一般式（２）の化合物に対し
て、少なくとも等モル、好ましくは等モル・〜１５倍モ
ル量使用するのがよい。該反応は、通常−２０°〜４０
℃、好ましくは一２０°〜室温付近にて、５分〜３時間
程度で終了する。

出発原料としての一般式（２）の化合物は、例えば下記
反応式−２又は−３等の方法により製造することが出来
る。

１式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ４は前記に同じ、Ｘ　および
ｘ２は、それぞれメルカプト基、ハロゲン原子、低級ア
ルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ
基、またはアルコル類ルホニルオキシ基を示す。ただし
、Ｘ　がメルカプト基の時は、ｘ２はハロゲン原子、低
級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオ
キシ基、またはアラルキルスルホニルオキシ基を示し、
Ｘ　がメルカプト基のとき、×１はハロゲン原子、低級
アルカンスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキ
シ基、またはアラルキルスルホニルオキシ基を示す。１ 一般式（３）および（４）において、Ｘｌおよび／また
はＸｌで示されるハロゲン原子は上記したものと同じで
あり、低級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的
にはメタンスルホニルオキシ、■タンスルホニルオキシ
、イソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニル
オキシ、ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンス
ルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサン
スルボニルオキシ基などを例示でき、またアリールスル
ホニルオキシ基としては具体的にはフェニルスルホニル
　　　１オキシ、４−メチルフェニルスルホニル第４ニ
ジ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−ニトロ
フェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニルスル
ホニルオキシ、３−り！コルフェニルスルホニルオキシ
、α−ナフチルスルホニルオキシなどの置換または未置
換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラ
ルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジル
スルホニルオキシ、２−フェニルスルホニルオキシ、４
−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチルベンジ
ルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスルホニルオ
キシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、４−メト
キシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルス
ルボニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ
基などの置換または未置換のアラルキルスルホニルオキ
シ基を例示できる。

一般式（３）と一般式（４）の化合物の反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことができる。

使用される溶媒としては反応に影響を与えないものであ
ればいずれら使用可能であり、例えば、水、メタノール
、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類、
ベンゼン、トルエン、１シレンなどの芳香族炭化水素類
、ジエヂルエーｊル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、モノグライム、ジグライムなどのエーテル類、ア廿ト
ンなどのケント類、メチルアセテート、エヂルアヒ１−
トなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドまたはへキサメトルリン酸トリア
ミドなどまたはそれらの混合溶媒を例示できる。使用さ
れる塩基性化合物としては、水素化ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
銀などの無機塩基、金属ナトリウム、金属カリウムなど
のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラートなどのアルコラード類、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，Ｏ］ノ
ネン−５（ＤＢＮ）　、１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン−７（ＯＢＩＩ）　、１．４−ジア
ザビンクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）　、
などの有機塩基を例示できる。

該反応は、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
付近にて、１〜１０時間程時間綿了する。一般式（４）
の化合物の使用量としては、一般式（３）の化合物に対
して、通常少なくとも等モル、好ましくは等モル−１５
倍［ル弔使用づるのがよい。

［反応式−３′Ｊ ［式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３，ｆ５よびＲ４は前記に同じ。

Ｘ３Ｊ５よびＸ４は、それぞれハロゲン原子を示す１ 一般式（３ａ）の化合物とチオウレア（５）との反応は
、溶媒の存在下または無溶媒にて行なわれる。使用され
る溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プ
ロパツールなどのアルコール類、ジ工ｆルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオヤサン、［チレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどのｈ香族炭化水素類、アセトン、メチ
ルエチルケントキシ 升ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド（Ｈ
ＨＰＡ）などを例示できる。チオウレア（５１の使用量
としては、一般式（３ａ）の化合物に対して、通常少な
くとも１モル、好ましくは１〜２倍モル吊程度使用する
のがよい。該反応は、通常室温〜２００℃、好ましくは
室温〜１５０℃程度にて、１〜５時間程度で終了する。

上記反応で得られた中間体と一般式（４ａ）の化合物と
の反応は通常縮合剤の存在下に行なわれる。

縮合剤としては、通常塩基性化合物が用いられる。

塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエ
チラートなどのアルコラード、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、４−ジメヂルアミノビリジン、０８Ｎ　、　ＤＢＵ
　、口ＡＢＣＯなどの有機塩基が挙げられる。該反応は
無溶媒でも、溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては
反応に悪彰胃を与えない不活性なものがすべて用いられ
、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール類
、ジエチルエーテル、ＴＩＩＦ、ジオキサン、モノグラ
イム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、メチル
エチルケントなどのケント類、ベンゼン、トンエル、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、醋酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、叶Ｆ　、０８３０、ＩＩＭＰ八な
どの非プロトン性極性溶媒またはそれらの混合溶媒など
が挙げられる。また、該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウムなどの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有
利である。上記方法における化合物（３ａ）に対り−る
化合物（４ａ）の使用割合はとくに限定されず、広範囲
の中から適宜に選択されるが、通常前者に対して後者を
０．５モル〜５倍モル程度、好ましくは０．５モル〜２
倍モル量にて用いるのが望ましい。またその反応温度も
とくに限定されないが、通常、−３０〜２００℃程度、
好ましくは０〜１６０℃とされ、反応は通常１〜３０時
間程度で完結する。

前記反応式−１および−３で出発原料として用いられて
いる一般式（４）および（４ａ）の化合物は、一部新規
化合物を包含し、例えば、下記反応式−４〜−５の方法
により製造される。

ｈ□）　　　　　　　　　　　　　　（ｔ、ｂ）［式中
、ＲおよびＲ２は前記に同じ。Ｒ５は低級アルカノイル
基、×５および×６は、それぞれハロゲン原子を示す］ 一般式（６）と一般式（刀または（８）の化合物の反応
は、適当な溶媒の存在下または非存在下に行なわれる。

使用される溶媒としては、反応に影響を与えないもので
あれば、いずれら使用可能であり、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などの
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トンエル、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ピリジンな
どを例示できる。一般式（７）または（８）の化合物の
使用割合としては、通常一般式（６）の化合物に対して
、少なくとも等モル、好ましくは、大過剰量使用するの
がよい。

該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
付近にて、１〜５時間程度で終了する。

一般式（９）の化合物の加水分解反応は、適当な加水分
解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化、１−トリウム、
水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素プトリウムなどのアル
カリ金属炭Ｆ［または重炭酸塩などの無機アルカリ化合
物の存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水
、メタノール、エタノールなどのアルコール類またはこ
れらの混合溶媒中）、室温〜１５０℃、好ましくは５０
〜１００℃にて、３０分〜２４時間程度行なわれる。

一般式（ト））の化合物のハロゲン化反応は、溶媒の存
在下または不存在下に通常のハロゲン化剤を用いて行な
われる。用いられるハロゲン化剤としては、公知のもの
を広く用いることができ、例えば、臭素、塩素などのハ
ロゲン分子、臭化水素酸、塩酸などのハロゲン化水素酸
類、チオニルクロリド、ｈ塩化リン、三臭化リン、オキ
シ塩化リンなどのハロゲン化リン化合物などが例示でき
る。ハロゲン化剤の使用割合は、一般式（ト））の化合
物に対して、・１）なくとも１当覆、好ましくは１当吊
〜大過剰吊　　　１　′使用するのがよい。該反応に用
いられる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化
水素類、酢酸、プロピオン酸、＠酸、水などが挙げられ
る。該反応は、通常Ｏ〜１５０℃好ましくは０〜１００
℃で、１〜２４時間程度にて終了する。

また、一般式（６）に、無溶媒下または、適当な溶媒中
ハロゲン化剤を作用させることにより直接化合物（４ｂ
）に導くこともできる。使用される溶媒としては、前記
一般式（至）の化合物のハロゲン化反応に用いた溶媒を
例示することができる。ハロゲン化剤としては、メタン
スルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
、ベンゼンスルホニルクロリドなどのアルカンまたはア
リールスルホニルハライドなどを例示できる。ハロゲン
化剤の使用量は、一般式（６）の化合物に対して、少な
くとも等モル、好ましくは等モル−２倍モル吊とするの
がよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜
１００℃付近にて、１〜１０時間程時間路了する。

［式中、Ｒ、ＲおよびＸ６は前記に同じ。１一般式（１
１）の化合物の還元反応は、通常の水素化還元剤を用い
て行なわれる。水素化還元剤どしては、例えば、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの水素
化ジアルキルアミルニウム、ジボランなどが挙げられ、
その使用量は一般式（１１）の化合物に対して、通常０
１〜３倍モルｍ、好ましくは０．５〜２倍モル石とする
のがよい。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水
、メタノール、エタノール、イソプロパツールなどの低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、ジグライムなどのエーテル類、ベンゼン、トンエン
、キシレンなどの芳香族炭化水索類などを用い、通常約
−６０〜５０℃、好ましくは一り０℃〜至温にて、約１
０分〜５時開路度で行なわれる。なお、還元剤として水
素化アルミニウムリチウム、水素化ジアルキルアルミニ
ウムまたはジボランを使用する場合には、ジエヂルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジグライム、ベンゼン、ト
ンエン、キシレンなどの無水溶媒を用いるのがよい。

一般式（１２）の化合物のハロゲン化反応は、前記一般
式［１０）の化合物のハロゲン化反応と同様の条件下に
行なわれる。

一般式（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有す
る化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成
し得る。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金
属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど
のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチ
ラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属フルコ
ラートなどが挙げられる。また一般式（１）で表わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理
的に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸と
しては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの
無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸など
の有機酸が挙げられる。

上記の方法で製造される一般式（１）で表される化合物
は、通常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィ、プレパラティブ薄層りＯマドグラフ
ィ、溶媒抽出法などにより容易に反応系より、単離、精
製できる。

本発明にかかる抗潰瘍剤は、通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量
剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤など
の稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤として【５Ｌ各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイＭ等の賦形剤、水、エタノール、
プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリントな
どの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カ
ンテン末、ラミナラン末、ｍＭ水素ナトリウム、炭酸力
ｌレシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル６Ｍ酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステ
アリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑１１り
剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリルｔｉｎナトリウ
ムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿
剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、］ロイ
ド状ケイＭなどの吸着剤、精製タルク、ステアリンＭｍ
、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤など
が例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を
施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠
、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とす
ることができる。乳剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール
、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのニスデ
ル類、ゼラチン、半合成グリヒライドなどを挙げること
ができる。注射剤として調製される場合には、液剤およ
び懸濁剤は殺菌され、かつ白液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するの
に際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されて
いるしのをすべて使用でき、例えば水、工升ルアルニ」
−ル、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類など
を挙げることができる。なお、この場合等偏性の溶液を
調製するに充分なｉｔの食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて
着色材、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬
品を該治療剤に含有せしめてもよい。

本発明抗潰瘍剤中に含有されるべき一般式（１）で表さ
れる化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜７０ｉ１％、好ましくは５〜５
０重量％である。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およ
りカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合にはｌｉ独であるいは１１−ウ糖、アミノ酸などの
通常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に
応じて中独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投句さ
れる。坐剤の場合には直賜内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体用１ｋ（］当り０．
６〜５０ｍｇとするのがよい、また、投与単位形態中に
有効成分を１０〜１００１００Ｏ含有せしめるのがよい
。

つぎに製剤例、実施例および試験例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。

製剤例１ ５−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）−スル
フィニル　−５，６，７，８− テトラヒドロキノリン　　　　　　　　　　１５０　ｇ
アビセル（商標名、旭化成■製）４０　Ｑ　　　　１コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　３０ｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　２ｇヒドロキシ
プロピルメチルセルロース　　　１００ボリエヂレング
リコール−６０００３Ｑヒマシ油　　　　　　　　　　
　　　　　　４０　ｑエタノール　　　　　　　　　　
　　　　　４０　（１本発明の有効成分化合物、アビセ
ル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを
混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ１のキネで打錠する。得られ
た錠剤をヒドロキシプロビルメヂルセルロース、ポリエ
チレングリコール−６０００、ヒマシ油およびエタノー
ルからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ないフィ
ルムコーティング錠を製造する。

製剤例２ ５−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）−スル
フィニルー３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン　　　　　　　　　１５０ｑクエン酸　　　　
　　　　　　　　　　　　１，０ｇラクトース　　　　
　　　　　　　　　　３３．５９リン酸二カルシウム　
　　　　　　　　　７０．０（１ブルロニックＦ−６８
３０，Ｏａ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　１５０リボリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　１５０ｇボリエヂ
レングリコール （カルボワックス１５００）　　　　　　　　　　４．
５０ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００）　　　　　　　　　　４５
．０　（１コーンスターチ　　　　　　　　　　　　３
０．０　ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　
３．０（］乾燥ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
３．０ｇエタノール　　　　　　　　　　　　　　適　
吊木発明の有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルミニツクｒ−６８Ｊ３よびラウ
リル硫酸ナトリウムを混合する。

上記混合物をＮｏ、　６０スクリーンでふるい、ポリビ
ニフレピロリドン、カルボワックス１５００（ｔ３よび
６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必
要に応じてアルコールを添加して粉末をベース１へ抗塊
にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成さ
れるまでＵ合を続ける。Ｎｏ、　１０スクリーンを通過
させ、トレイに入れ７００１のオーブンで１２〜１４時
間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ、　１６スクリ−ンでふる
い、乾燥ラウリルＭＭナトリウムおよび乾燥ステアリン
酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧
縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために充分な回数のワニス被覆を行なう。錠剤を完
全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗り層および平
滑被覆が適用される。

所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、
被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

製剤例３ ８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）−スル
フィニル−５，６，７，８− テトラヒドロキノリン　　　　　　　　　５ｇポリエチ
レングリ］−ル （分子ｆｆｉ　：　４０００）　　　　　　　　　　　
　０．３　０塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　
０，９ｑポリオキシエヂレンー ソルビタンモノオレート　　　　　　　　０．４ｇメタ
重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　０．１　　Ｑメヂ
ルーバラベン　　　　　　　　　　０．１８ｆＪプロピ
ル−パラベン　　　　　　　　　０．０２　（１注射用
蒸留水　　　　　　　　　　　　１０．Ｏｘｉ上記パラ
ベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム
を撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成
分化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレートをその溶液中に溶
解する。

次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌して、注射剤を調製する。

参考例１ ３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−
Ｎ＝オキシド７、０２ｇを無水酢酸に溶解し、９０℃に
て３．５時間加熱撹拌する。無水酢酸を減圧留去後、炭
酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホ
ルムで抽出するクロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。１岑られ
た残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液ニ
ジクロロメタン）により精製して、３−メチル−８−７
セトキシー５．６，７．８−テトラヒドロキノリン７．
１８０を得る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ：　　１．６−２．３（Ｉ
ＩＩ、４１１）、２、１０（ｓ、　３Ｈ）、２．３０（
ｓ、３Ｈ）、２．６−２．９（ｍ、２１１）、５．９２
（ｔ、ＩＨ）、７．２６（ｄ、　１旧、８．３３（ｄ、
　ＩＨ）参考例２ ３−メチル−８−ヒドロキン−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン１．５０１Ｊをクロロホルム２０１！に
溶解し、水冷下、三臭化リン１．３５（ｌのクロロホル
ム５１１溶液を滴下し、水冷下で２時間、室温下−晩撹
拌する。反応液に５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄後、ｌｉｉ！！酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して、３−メチル−８−ブロモ−５，６，７
，８−テトラヒドロキノリンｉ　、　８０＜ｌを得る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．８−　２．６（ｍ、
４旧、２、２８（ｓ、　３Ｈ）、２．６−３．０（ｍ、
２旧、５．５５−５Ｇ（、ｉｌ＋）、７．２３（ｄ、　
ＩＨ）、８．３０（ｄ、　ＩＩＩ　）参考例３ ３−メチル−８−アセトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン４．１１１；ｌを３０％水酸化ナトリリ
ウム水溶液１５猷およびメタノール１５１！に溶解し、
６５℃にて３時間加熱撹拌する。溶媒を留去し、得られ
た残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−５：１）により精製し、３
−メチル−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン１．５０（＋を得る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　　　１．５−　　
２．５（＋Ｒ，４１１）、２．２７（ｓ、３旧、２．７
３（ｔ、２旧、４．６５（ｔ、ＩＨ）、７、２３（ｄ、
　ＩＨ）、８．２５（ｄ、　ＩＨ）参考例４ ３−メチル−５，６，フ、８−テトラヒドロキノリン−
Ｎ−第１シト７、０２ｇに水冷下メタンスルホニルクロ
リド９．６２（ｌを滴下する。水冷下、２時間撹拌し、
さらに８０℃にて３時間撹拌する。この反応液に水を加
え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、エーテル抽出を
するエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた残漬をシリカゲ
ルカラムクロマ１−グラノｒ（溶出液；ジクロロメタン
：メタノール＝１００：１）により精製し、３−メチル
−８−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
２７４ｇを得る。

ＮＨＩｔ　　（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　　１．７０
　−　２．５０（ｎ＋、４１１）　　、２、３０（ｓ、
　３Ｈ）、２．５０−３．００（ｍ、　２１１　）、５
、２８（ｔ、　ｉｌｌ　）、７．２３（ｄ、１１１）、
８．３２（ｄ、Ｉｌｌ）参考例５ ７．８−ジヒドロ−３−メチルキノリン−５（６Ｈ）−
オン０９７ｇをメタノール２０１１に溶解し、氷冷Ｆ水
素化ホウ素ナトリウム０．２３ｇを加え、室温にて３時
間撹拌する。反応液に水を加え、メタノールを留去し、
クロロホルム抽出し、＠酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して無色油状の３−メチル−５−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン０９８ｇを得る
。

ＮＨＲ（ｃＤｃＩ３）δ：　　１．６０−２．２０（ｍ
、４１１）、２．２７（ｓ、　３Ｈ）、２．８３（ｔ、
２Ｎ）、３．２８（ｂｓ、　１１Ｉ）、４．７−４．８
（ｍ、ＩＨ）、７．５７（ｄ、　ＩＨ）、８．１５（ｄ
、１ｌ−１）参考例６ 参考例２と同様にして、適当な出発原石を用いて、次ぎ
の化合物を得る。

３−メチル−５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　’）　　δ　：　　　１．８０　
−　　２．５０（ｍ、４１１）　　、２．２８（Ｓ、３
Ｈ）、２．８０−３．２０（Ｉｌｌ、２１１）、５．４
３（ｔ、ＩＨ）　　、　　７．４３（ｂｓ、１旧、　　
８．２５（ｂｓ、ｌ１ｌ）参考例７ 水酸化ナトリウム２８０ｇを水１５１！およびメタノー
ル２００　ｘｌに溶解し、これに２−メルカプト−５−
メトキシベンズイミダゾール　１０．６３０を加え、５
５°Ｃにて３０分間加熱撹拌する。つぎに３−メチル−
８−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン　
１３．３３ｇを加え、２．５時間加熱撹拌する。反応終
了後、１ＦｆｆｔｌＪ。

を減圧留去し、残渣に３０％水酸化ナトリウム水溶液を
少量加え、クロロホルム抽出する。り１コロホルム層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（溶出液ニジクロロメタン：メタノール−
１００：１）により精製して、無色カラメル状の３−メ
チル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）
チオ−５，ｔ３，７．８−テトラヒドロキノリン　ｉｓ
、　ａｏｇを得る。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．６０−　２．０Ｏｈ
ｎ、２ｔｌ）、２．００−２．４０（ｍ、２１１）、２
．２７（Ｓ、３１１）、２、７２（ｔ、　２Ｈ）、３．
７８（Ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｔ、　１１１＞　、−６
、７７（ｄｄ、ｌｌ１１．７．００（ｄ、ＩＨ）、７．
２２（ｄ、１ｌｌ）、７．４０（ｄ、Ｉｌｌ）、８．２
３（ｄ、　ＩＨ）参考例８〜４１ 参考例７と同様にして適当な出発原石を用いて、下記表
に示す一般式（２）の化合物を得る。

１）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．５０−　２
．１０（ｍ、２１１）、２．１０　−　２．５０（ｍ、
２１１）　　、　２．５０　−　３．００（ｍ、２ｔｌ
）　　、３．８０（ｓ、３Ｈ）　　、　４．９０（ｔ、
　１Ｈ）　　、　６．７０−７．６０（ｍ、５＋１＞、
８．３３（ｄｄ、　ＩＨ）２）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２
）δ：　　１．７０−２．２０（ｍ、２旧、２．２０〜
２．５０（ｎｌ、２Ｈ）　　、　２．８３（ｊ、　２Ｈ
）　　、４、９０（ｔ、　１＋１　）　　、　７．００
　−　７．７０（ｍ、４ｔｌ）　　、７、８０（ｂｓ、
　ＩＨ）、８．４７（ｄｄ、　ＩＨ）３）　　ＮＨＲ（
ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−　２．２０（ｍ、２１
１）、２．２０−２．６０（ｍ、２１＋）　　、　２．
４７（Ｓ、　３１１　＞　　、２．８７ｆｔ、２旧、４
．７７（ｔ、　ＩＨ”）、６．９０−７、７０（ｍ、　
５１１　）　　、　８．５０（ｄｄ、　１１＋）、４１
　　ＮＨＲ（Ｃ１）Ｃ１３）δ：　　１．７０−２．１
０（ＩＩＩ、２Ｈ）、２．２０　−　２．５０（ｍ、２
１１）　　、　２．８６（ｔ、２Ｎ）　　、４．８０（
ｔ、１＋１＞　　、　　７．００−７．７０（ｍ、５１
１）　　、８．４４（ｄｄ、１１１３． ５）　　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　　　１
．６０−２．２０（ｍ、２１１）　　、２．２０　−　
２．６０（ｍ、２１１）　　、　２．３０（Ｓ、　３＋
１　）　　、２、４７（ｓ、　３１１　）　　、　２．
８０（ｔ、２Ｈ）　　、　４．７７（ｊ、１１１）　　
、７、００　（ｄｄ　、　ｉｌｌ　）、　　７．３０−
７．６０（ｍ、３１１）　　、８．３０（ｄ、１Ｎ） ６）　　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：　　　１
．６０−２．２０（Ｌ２＋１）　　、２．２０　−　２
．６０（ｍ、２１１）　　、　２．３７（ｓ、３１１）
　　、２．６７（ｓ、３旧、２．８７（ｔ、　２Ｎ　）
、４．８３（ｔ、　ｉＨ）、７、３７（ｄ、　ＩＨ）　
　、　７．５７（ｄ、　１１１　）　　、　７．９０（
ｄｄ、　１１１１．８、２０　（ｄ　、　１１１　）　
　、　ｓ、３３（ｄ、１ｕ）７）　　　ＮＨＲ（ＣＤＣ
ｌ２　）　　δ　：　　　１．７０−２．５０（ｍ、４
＋１）　　、２、２７（ｓ、　３ｔｌ　）　　、　２．
５０　−　２．８０（ｎ＋、２１１）　　、３．８３（
ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｔ、　１Ｈ）、６．８０（ｄｄ
、１旧、６．９０　−　７．１０（Ｉｌｌ、２ｔｌ）　
　、　７．４０（ｄ、１１１＞　　、８．３３（ｄ、１
Ｎ） ８）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−２．
１０（ｍ、２１１）、２、’１０−２．４０（ｍ、２Ｈ
）、２．５７（ｓ、　３１１　）、２．７３（ｔ、２Ｈ
）　　、　３．８２（ｓ、　３Ｈ）　　、　４．７０（
ｔ、　Ｉｌｌ　）　　、６．７０　−　７．１０（ＩＩ
Ｉ、３Ｈ）　　、　　７．２０　−　７．５０（ｍ、２
１１）９）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．６０
−　２．２０（ＩＩｌ、２Ｈ）、２．２０　−　２．５
０（Ｉｌｌ、２１＋）　　、　２．５０　−　３．１０
（ｍ、２１１）　　、３．８３（ｓ、３１１）　　、　
３．９０（ｓ、　３Ｈ）　　、　４．７０（ｔ、　１１
１）　　、６．５０　−　６．９０（ｍ、２１１）　　
、　　７．０３（＋）Ｓ、１＋１　　＞　　、７、４３
（ｄ、　Ｉｌｌ　）　　、　８．４０（ｄ、ＩＨ）１０
１　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０　−　２
．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０　−　２．４０（ｍ、２
１１）　　、　２．４０　−　２．８０１ｎ、２１１）
　　、３、８７（Ｓ、　３＋１　）、４．８７（ｔ、Ｉ
ｌｌ＞、６．９７（ｄ、１旧、７．３３（（Ｉｄ、ＩＨ
）、　　７．５３（ｄ、　１ｌｌ）　　、　　７．７７
（１，ｓ、　１１１）、８、３０（（１，１＋１　） １１）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−２
．１０（ＩＩ、２１１）、２．２０　−　２．５０（ｍ
、２１１）　　、　２．３５（ｓ、３１１）　　、２、
７７（ｔ、２Ｈ）　　、　４．５４（ｔ、　ｉｌｌ　）
　　、　６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、１１
１）　　、　７．３３（ｓ、１１１）　　、　７．４６
（ｄ、１＋＋）１２）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　
　１．７０−２．１０（１，２Ｈ）、２．２０　−　２
．５０（ｍ、２Ｈ）　　、　２．２７（ｓ、　３Ｎ　）
　　、２、７３（ｔ、　２＋１　）　　、　４．９３（
ｔ、ＩＨ）　　、　　７．２０−７．６０（Ｉｌｌ、３
Ｈ）　　、　　７．７７（ｂｓ、１Ｎ　　）　　、　　
８．２３（ｄ、ｉｌｌン１３）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２
）δ：　　１．８０−　２．２０（ｍ、２１１）、２．
２０　−　２．５０（ｍ、２１１）　　、　２．６２（
Ｓ、３１１）　　、２．８７（ｔ、２＋１）　　、　４
．７８（ｔ、１１１　）、　６．９０　−７、６０（ｍ
、　５１１　）、８．４８（ｄｄ、１旧＋４）　　ＮＨ
Ｒ（Ｃ１）Ｃ１３）δ：　　１．７０−２．１０（ｍ、
２ｔｌ）、２．２０−　２．５０ｆｍ、２旧、２．８５
（ｔ、２Ｈ）、４．８２（ｔ、　１）１　）　　、　６
．７５　−　７．５５（ｍ、５Ｈ）　　、８．４７（ｄ
ｄ、Ｉｌｌ１ ＋５）　　　ＮＨＩｔ　　（ＣＤＣｌ２　）　　δ　：
　　１．６０　−　２．４０（ｍ、４１１）　　、２．
１３（ｓ、３Ｈ）　　、　２．７０　−　３．１０（ｍ
、２１１）　　、３．８３（Ｓ、３１１）　　、　５．
１０　−　５．３０（ｍ、ＩＨ）　　、６．８７（ｄｄ
、２１１１、７．１０　−　７．５０（ｍ、２１１）　
　、８．２０（ｄ、１Ｎ）　　、？２．（）０（ｂｒｏ
ｄ、１Ｎ）＋６）　　　ＮＨＲ（Ｃ［１ＣＩ３　）　　
δ　：　　１．６０　−　２．５０（ｍ、４１１）　　
、２．２２（Ｓ、３Ｎ）　　、　２．７０　−　３．１
０（ｍ、２１１）　　、５．３０　−、　５．５０（ｍ
、ＩＨ）、　７．３０　−　８．００（ｍ、４Ｈ）　　
、８、２７（ｄ、　１１１　）　　、 ＋７）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−２
．１０（Ｉｌｌ、２＋１）、２．１０−２．４０（＋ｎ
、２旧、２．２４　（ｓ、３１１　）、２．６０　−　
２．９０（ｍ、２Ｎ＞　　、　３．７８（ｓ、　３Ｈ）
　　、４、８０（ｔ、　１１１　）　　、　６．７０　
−　７．５０（Ｉｌｌ、３１１＞　　、８．２５（ｓ、
ＩＨ） １８）　　ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３’）δ：　　１．７０−
２．１０（ＩＩＩ、２１１）、２．１０　−　２．４０
（ｍ、２１１＞　　、　２．２３（Ｓ、　３Ｈ）　　、
２．６０−　２．９０（ｍ、２旧、３．７７（ｓ、３１
１）、４、８０（ｔ、　１１１　）　　、　７．００　
−　７．６０（ｍ、４１１）　　、８、２７（ｓ、　１
Ｈ） １９）　　　ＮＨＩＩ　　（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．
５０（ｔ、３１１＞、１．８０　−　２．００（ｍ、２
１１）　　、　２．１０　−　２．７０（ｍ、２１１）
　　、２．７４（ｔ、２＋１　）　　、　　４．１３（
Ｑ、２Ｈ）　　、　　４．８８（劃、ｉｔＢ　　、７．
００　−　７．４０（ｍ、４１１）　　、　８．３３（
ｄｄ、１１１）２０１　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　
　１．７０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１０　−　２
．５０（Ｉｌｌ、２）１）　　、　２．８２（ｔ、２Ｈ
）　　、４．９２（ｔ、Ｉｌｌ）、７．００−　７．５
０（ｍ、４１１）、８．４２（ｄｄ、１旧 ２１１　８ＨＲ（ＣＤＣｌ２＞δ：　　１．７０−２．
１０（ｍ、２旧、２．１０−２．６０（ｍ、２Ｎ）　　
、　２．２７（ｓ、３１１）　　、２、１５（ｔ、　２
１１　）、４．８２ｆｔ、１旧、６．７０　−　７．６
０（ｍ、３ｔｌ）　　、　７．２４（ｄ、１＋１）　　
、８．２５（ｃｌ、１１１） ２２１　　　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　　６　　：　
　　１．７０−２．１０（ｍ、２Ｈ）　　、２．１０　
−　２．５０（ｍ、２ｔｌ）　　、　　２．２５　（ｓ
、　３１１　）　　、２．６０−２．９０（ｍ、２１１
）、３．８０（Ｓ、３旧、４．８４（ｔ、Ｉｌｌ）　　
、　　７．５３（ｓ、２１１）　　、　８．２３（ｓ、
　ｉｌｌ　）２３）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　
１．４３（ｔ、３旧、１．７０　−２．１０（ｍ、２ｔ
ｌ）　　、　２．１０　−　２．５０（ｍ、２１１）　
　、２、２６（ｓ、　３１１　＞　　、　２．６０　−
　２．９０（ｍ、２Ｈ）　　、３．８０（Ｓ、３Ｈ＞　
　、　４．０８（Ｑ、２Ｎ）　　、　４．７６（ｔ、　
Ｉｌｌ　＞　　、７、１０（ｄ、　１旧、７．２０（ｄ
、ＩＨ）、８．２７（Ｓ、　Ｉｌｌ　）２４）　　ＮＨ
Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−２．１０（ｍ、２
旧、２．１０−２．５０（ｍ、２Ｎ）、２．２６（ｓ、
３旧、２．６０　−　２．９０（ｇ＋、２１１）　　、
　３．８０（ｓ、３１１）　　、４．８２（ｔ、１旧、
７．２０（ｄ、１旧、７．２０（６，１８）、８．２５
（ｓ、１Ｎ） 参考例４２ ２−クロロ−５−メトキシベンズイミダゾール０５５ｇ
、チオウレア０．２ｇおよびエタノール１０１ｆを２時
間加熱還流する。これに、３−メチル−８−ブロモ−５
，６，７，８−テトラヒドロキノリン０．５ｇおよび水
酸化ナトリウム０．３ｇの水溶液５１１を加え、５時間
加熱還流する。反応終了後、エタノールを留去し、得ら
れた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。硫酸マ
グネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；
ジクロロメタン：メタノール−１００：１）で精製し、
無色カラメル状の８−（５−メトキン−２〜ベンズイミ
ダゾリル）チオ−３−メチル−５，６，７，８−′ｊト
ラヒドロキノリン０５ｑを得る。

ＮＨＩＩ　　（ＣＤＣｌ２）　　δ：　　１．６０−　
２．００（ｍ、２１１）、２．００−　２．４０（ｍ、
２ｔｌ）、２．２７（Ｓ、　３＋１　）、２．７２（ｔ
、２＋１＞、３．７８（Ｓ、　３Ｎ　＞、４．７８（ｔ
、　１１１）、６．７７（ｄｄ、ＩＩＩ）、　　７．０
０（（１，ｉｌｌン　、　　７．２２（ｄ、１１１）　
　、７．４０（ｄ、ＩＨ）、８．２３（ｄ、　ｉｌ＋　
＞参考例４２ど同様にして、適当な出発原料を用いて前
記参考例８〜４１の化合物を得る。

参考例４３ ２−クロロ−８−［（５−メトキシ−２−ベンズイミダ
ゾリル）チオ］−５，６，７，８，−テトラヒドロキノ
リン０．８９に２０％塩Ｗ１２０ｘ！を加え、７０〜８
０℃で１時間撹拌を行なう、冷接、析出品を濾取し、エ
タノールより再結晶して、白色粉末状の２−ヒトＯキシ
−８−［（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル〉チ
オ］−５，６，７，８，−テトラヒドロキノリン０．４
ｇを得る。

ｍＤ、２１７−２１８℃（分解） 実施例１ ３−メチル−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾ
リル）チオ−５，６，フ、８−テ１〜ラヒドロキノリン
４．００（ｌをジクロロメタン８０１１に溶解し、−１
０℃にて、メタクロロ過安息香酸（８５％）　　２．３
７ｇのジクロロメタン３０１！溶液をゆっくり滴下する
。滴Ｆ後−１０°〜−４℃にて１５分間撹拌し、反応液
に水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性とし、ジエチ
ルエーテルで抽出する。エーテル層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。ジク
ロ０メタン−ジエチルエーテルより再結晶し、白色粉末
状の３−メチル−８−（５−メト４ニジ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６゜１．８−テトラヒ
ドロキノリン２．３００を得る。ｍｐＨ４−１１４，５
℃（分解） 実施例２〜３５ 上記実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、
下記表で示す一般式（１）の化合物を得る。

１）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−　２
．１０（ｎ＋、２１１）、２．１０　−　２．６０（１
，２１１）　　、　２．７０←ｔ、２＋１）　　、４．
９０（ｔ、ＩＨ）　　、　６．９０　−　７．７０（ｍ
、４１１）　　、７、８３（ｂｓ、　ｌ１ｌ）、８．２
３（ｄｄ、、１旧２）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　
　１．７０−　２．２０（Ｏｌ、２Ｈ）、２．２０　−
　２．５０（１，２８）　　、　２．２０（Ｓ、　３Ｈ
）　　、２、７０（ｔ、　２Ｎ　）　　、　４．８３（
ｔ、　１Ｎ　）　　、１．１０−１５０（１１，２１（
）　　、　７．２０　−　７．８０（ａ＋、２）ｌ）　
　、８、１８（ｄ、　Ｉｌｌ　） ３）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．７０−２．
６０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３１１）、２．４７
（ｓ、　３Ｎ　）、２．７０（ｔ、２旧、４、８０（ｔ
、　ＩＨ）　　、　７．２０　−　７．３０（ｍ、２Ｎ
）。

７、４０（ｂｓ、　ｉｔり、　７．５３（ｄ、　Ｉｌｌ
　）　　、　８．２０（ｄ、１ｌｌ）４）　　ＮＭＲ（
Ｃｏｃ１３）δ：　　１．７０−２．１０ｈｅ、２Ｈ）
、２．１０　−　２．５０（Ｒ１，２Ｎ）　　、　２．
２０（ｓ、　３１１　）　　、２．５０〜２．９０（ｍ
、２ｆｌ）　　、　２．６７（ｓ、　３１１　）　　、
４、８７（ｔ、　Ｉｌｌ　）、７．１７（ｂｓ、　１旧
、７．６３（ｄ、　１Ｎ　）、７、９７（ｄｄ、　１１
１）、　８．１７（ｄ、Ｉｌｌ＞　　、　８．２８（ｄ
、　１＋１　）５）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　
１．７０−３．００（ｉ、６Ｈ）、２、１０（Ｓ、　３
＋１）　　、　３．８３（ｓ、３Ｈ）　　、４．８０（
ｔ、ＩＮ）　　、　６．７０　−　７．７０（ｍ、３Ｈ
）　　、７．３０　−　７．７０（ｍ、ＩＩＩ）　　、
　８．２８（ｄ、１１１＞６）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２
）δ：　　１．６０−　３．００（ｍ、４１１）、２．
３３（ｓ、３旧、２．７０（ｔ、２Ｎ）、３．８７（ｓ
、３１１）、４、７３（ｔ、　ＩＨ）　　、　６．８０
　−　７．１０（Ｉｌｌ、３Ｈ）　　、７．１０−７．
３０（ｍ、１Ｈ）　　、　７．５３（ｄｄ、　１１＋）
７）　　Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．５０−　
３．００（ｉ、６１１）、３．８４（ｓ、３Ｈ）　　、
　３．８７（ｓ、　３Ｎ　）　　、　４．７８（ｔ、　
１１１　）　　、６．６０　−　６．８０（ｍ、１８）
　　、　６．９０　−　７．２０（ｍ、２Ｎ）　　、１
．４０　−　７．８０（ａ、１Ｎ）　　、　８．４１（
ｄ、Ｉｌｌ）８）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１
．６０−　２．６０（ｎ＋、４１１）、２、１２（ｓ、
　３旧、２．６７（ｔ、２Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｉｌｌ
）、７．００（ｄ、１Ｎ）　　、　７．５０（ｄｄ、１
Ｎ）、　７．６６（ｄ、　ＩＨ）、８．８５（ｂＳ、１
Ｎ）、　　８．０４（ｄ、１１１）９）　　８Ｎ！１１
　　（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．６０−　２．５０（Ｊ
Ｒ，４ｔｌ）、２．２１（Ｓ、３１（）　　、　２．７
０　−　３１０（ｍ、２Ｎ＞　　、４．５０−　５．０
０（１，１１１）、６．８０−　７．７０（ｉ、４１８
．３０（ｄｄ、ＩＨ） １０）　　ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　　１．６０−２
．７０（１，４１１）、２．２７（Ｓ、３Ｎ）　　、　
２．７０　−　３．１０（ｍ、２１１＞　　、４．５０
　−　４．８０（ｍ、１Ｎ＞　　、　６．７５（６，１
８）　　、７、５７（ｂｓ、　Ｅｌ、　１．６０（ｄ、
ＩＨ）　　、　７．９３（ｂｓ、　Ｉｌｌ）、８、３０
（ｄｄ、　１１＋１ （以下余白） 薬理試験１ ブタ冑より調製したトビ十に＋ＡＴＰａｓｅ　　（アデ
ノシントリフォスファターゼ）　（タンパク聞二１０μ
ｇ）を２　ｍＭピペラジンＮ、Ｎ”−ビス（２−エタン
スルホン酸）を含むバイアス−トリス［２−アミノ−２
−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロハンシオール緩
衝液（Ｐ　１ｐｅｓ　−Ｔ　ｒｉｓｂｕＨｃｒ　）（１
）８６．１）に加え、室温にて放置する。供試化合物を
ジメチルホルムアミドに溶解し、最終ｓｉが１％になる
ように先のＨ＋＋に＋ＡＴＰａｓｃ緩衝液に加え、室温
で３０分間反応させる。つぎに、１１！の７５１１１Ｍ
パイプスートリス緩衝液（＋）８　７．４）（４１１１
Ｍ　　ＭＯＣＪＩ　　、４１１１Ｍ　　Ｎａ２ＡＴＰ、
および２０１ＭＫＣｊｌ含有）および１ｍｆＪの７５　
ｍＭバイブスートリス緩衝液（１）Ｈ７，４）（４…Ｍ
　　Ｍ（ＩＣ１２および４ｍＭ　　Ｎａ、、ＡＴＰ含有
）を別々に加えて、二種類のサンプルを作り、それぞれ
３７℃で３０分間反応させる。それぞれに４０％トリク
ロロ酢酸０．３　ｍＡを加え、反応を終了させる。つぎ
に１０分間遠心分離（３，０００ｒｐｍ）Ｌ、、上澄み
液をとり、生成した無機リン酸をＦ　１ｓｋｅ　ａｎｄ
　　３　ｕｂｂａｒｏｗの方法［Ｊ、　ＢｉｏｆＪ、　
Ｃｈｅｍ、　　ｖｏｌ、６６．３７５（１９２５）］で
測定する。２０ｍＭＫＣｌ１を含むパイプスートリス緩
衝液より求めた無機リン酸の量より、２０　ｍＭＫＧｇ
を含まないバイブスートリス緩衝液より求めた無機リン
酸の闇を差し引いた値を単位蛋白、単位時間当りに換算
して表わし、酵素活性値とした。コントロール値と各投
与量における酵素活性値から各投与量の抑制値（％）を
求め、得られた抑１１Ｊ値（％）よりＩＣ５ｏ（５０％
抑制する各供試化合物の投与量）を求めた。

供試化合物 １、　８−（２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン２．４−メチル
−８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８〜テトラヒドロキノリン ３．２−メチル−訃（５−メトキシ−２−ベンズイミダ
ゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン ４．３−メチル−８−（２−ベンズイミダゾリル）スル
゛フィニルー５．６，７．８−テトラヒトＩ］キノリン
５、・　３−メチル−８−（５−メチル−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン ５、８−（５−メチル−２−ベンズイミダゾリル）スル
フィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン ７、３−メチル−８−（５−アセチル−２−ベンズイミ
ダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒド
ロキノリン ８．３−メチル−８−（５，６−シメトキシー２−ベン
ズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テト
ラヒドロキノリン ９、　８−（５−クロロ−２−ベンズイミダゾリル）ス
ルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １０．２−りＯロー８−（５−メトキシ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン １１．２−クロロ−３−メチル−８−（５−メトキシ−
２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン １２、　８−（５−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル
）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン １３．４−メトキシ−８−（５−メトキシ−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン １４．４−メトキシ−８−（５−トリフルオロメチル−
２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン１５．３−メチル−８−（５
−メトキシ−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １６．３−メチル−８−（５−ｔ−リフルオロメチル−
２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，
８−テトラヒドロキノリン１７、、　８−（５−１−リ
フルオロメチル−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン １８．２−ヒドロキシ−訃（５−メトキシ−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン １９．８−（５，６−シメトキシー２−ベンズイミダゾ
リル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン ２０、　８−　（５−ニトロ−２−ベンズイミダゾリル
）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン２１、　８−（５−フルオロ−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−５，，６，７，８−テトラヒドロキ
ノリン ２２．８−　（４−メチル−２−ベンズイミダゾリル）
スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
２３．３−メチル−４−メトキシ−８−（５−フルオロ
−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５、，６，
７，８−テトラヒドロキノリン２４．３−メチル−４−
メトキシ−８〜（２−ベンズイミダゾリル）スルフィニ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン ２５．　　８−（５，６−ジクロロ−２−ベンズイミダ
ゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロ
キノリン ２６、８−（５−エトキシ−６−フルオロ−２−ベンズ
イミダゾリル）スルフィニル−５，６，フ、ａ−テトラ
ヒドロキノリン ２７．３−メチル−４−メトキシ−８−（５，６−ジメ
チル−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６
，７，８−テトラヒドロキノリン２８．３−メチル−５
−（５−トリフルオロメチル−２−ベンズイミダゾリル
）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン ２９．３−メチル−８−（５−フルオロ−２−ベンズイ
ミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン ３０．３−メチル−４−メトキシ−８−（５，６−ジク
ロロ−２−ペンズイミダゾリルンスルフィニル−５．６
−．７．８−テトラヒドロキノリン３１．３−メチル−
４−メトキシ−８−（５−エトキシ−６−フルオロ−２
−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７，８
−テトラヒドロキノリン３２．３−メチル−４−メトキ
シ−８−（５，６−ジフルオロ−２−ベンズイミダゾリ
ル）スルフィニル−５、６，７，８−テトラヒドロキノ
リン３３．３−メチル−５−（５−トリフルオロメチル
−２−ベンズイミダゾリル）スルフィニル−５，６，７
，８−テトラヒドロキノリン 試験結果を次表に示す。

薬理試験２ ライター系雄性ラットを２４時間絶食後、ウレタン（１
，５ｏ／に９Ｓ、Ｃ，）麻酔下に、幽門部を結紮し、胃
潅流用カニユーレを胃内に挿入した。胃内を経口カテー
テルを介して、生理食塩水で潅流し、潅流液のＩ）Ｈお
よび総酸度を滴定することによって、胃酸分泌量を測定
した。酸分泌刺激剤として、ヒスタミン２塩酸１！１ｍ
ｏ／ｋｇ／ｈｒを大腿静脈より持続注入し、酸分泌を六
進させた後に、種々の化合物の効果を検討した。被検化
合物はジメチルホルムアミドに溶解させ、各用量（最大
３０■／に＋１）を尾静脈より静脈内に（あるいは−二
指腸内に）投与した。

被検化合物投与前の酸分泌を対照とし、酸分泌に対する
抑制パーセントを篩用した。ＥＤ５ｏｌＩｆＪは各用量
を抑制パーセントの値から、プロビット法によって算出
した。

手　　続　　補　　正　　寵（方式） 昭和６０年１０月２４日 特許庁長官　　宇　賀　道　部　殿　　　　　　　　　
　　昏Ｉ４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和６０年９月４日（発送日昭和６０年９月２４日）６
、補正の対象 代理権を証明する書面および明細書全文７、補正の内容 （１）別紙の通り［委任状−１１通を補充する。

（２）願書に最初に添付した明細書を別紙のとおり浄書
する（内容に変更なし）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は、同一または異なって、
   それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
   、ハロゲン原子または水酸基、Ｒ＾３およびＲ＾４は、
   同一または異なって、それぞれ水素原子、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子で置換されていることもある低級ア
   ルキル基、ニトロ基、低級アルカノイル基またはハロゲ
   ン原子を示す。なお、置換基▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ の置換位置はテトラヒドロキノリン骨格の２〜８位のい
   ずれの位置でもよい］ で表わされるテトラヒドロキノリン誘導体およびその塩
   を有効成分としてなる抗潰瘍剤。