JPH0560468B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な1H−ベンズイミダゾール誘導
体に関する。 本発明の1H−ベンズイミダゾール誘導体は、
文献未記載の新規化合物であり、下記の一般式で
表される。 〔式中、R¹およびR²は、同一または異なつて、
それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を示す。R³、R⁴およ
びR⁵は、同一または異なつて、それぞれ水素原
子、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示
す。 R⁶は、フエニル環上に低級アルコキシ基また
はハロゲン原子を有していてもよいフエニル低級
アルキル基を示す。 ｌは、０または１の整数を示す。〕 上記の一般式で表される1H−ベンズイミダゾ
ール誘導体およびその塩は、抗潰瘍作用を有し、
例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化器系潰瘍
の治療剤として有用である。 胃粘膜における塩酸産生は多くの薬理学的因子
により調節されているが、終局的には〔H⁺〕イ
オン産生の生化学機序が律速階段となる。近年、
胃の壁細胞においてH⁺とK⁺で活性化される性質
を有するATPaseが酸産生をつかさどつているこ
とが見い出された。この酵素は胃壁細胞に特異的
に存在する酵素でプロトンポンプのキー酵素の役
割を果しており、この酵素の阻害剤は有用な酸分
泌抑制剤となりうる。本発明の化合物は、特に酸
分泌抑制作用ならびに細胞保護作用の両面を有
し、攻撃因子と防御因子の両面から潰瘍因子を抑
制し、しかも毒性および副作用が少なく、酸分泌
抑制作用の持続時間が長いという特徴を有してい
る。 上記の一般式(1)中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およ
びR⁶で定義される各基の具体例を次に示す。 低級アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基など
の炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル
基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基などの炭素数１〜６
の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げら
れる。 フエニル環上に低級アルコキシ基またはハロゲ
ン原子を有していてもよいフエニル低級アルキル
基としては、ベンジル、２−フエニルエチル、１
−フエニルエチル、３−フエニルプロピル、４−
フエニルブチル、１，１−ジメチル−２−フエニ
ルエチル、５−フエニルペンチル、６−フエニル
ヘキシル、２−メチル−３−フエニルプロピル、
２−クロロベンジル、２−（３−クロロフエニル）
エチル、１−（４−クロロフエニル）−３−（２−
フルオロフエニル）プロピル、４−（３−フルオ
ロフエニル）ブチル、１，１−ジメチル−２−
（４−フルオロフエニル）エチル、５−（２−ブロ
モフエニル）ペンチル、６−（３−ブロモフエニ
ル）ヘキシル、２−メチル−３−（４−ブロモフ
エニル）プロピル、２−ヨードベンジル、４−ヨ
ードベンジル、３，５−ジクロロベンジル、２，
６−ジクロロベンジル、３，４−ジクロロベンジ
ル、３，４−ジフルオロベンジル、３，５−ジブ
ロモベンジル、３、４、５−トリクロロベンジ
ル、２−メトキシベンジル、２−（３−メトキシ
フエニル）エチル、１−（４−メトキシフエニル）
エチル、３−（２−エトキシフエニル）プロピル、
４−（３−エトキシフエニル）ブチル、１，１−
ジメチル−２−（４−エトキシフエニル）エチル、
５−（４−イソプロポキシフエニル）ペンチル、
６−（４−ヘキシルオキシフエニル）ヘキシル、
３，４−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリ
メトキシベンジル、２，５−ジメトキシベンジル
等のフエニル環上に炭素数１〜６のアルコキシ基
またはハロゲン原子を１〜３個有していてもよ
い、アルキル部分の炭素数が１〜６個の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基であるフエニルアルキ
ル基を例示できる。 一般式(1)の化合物は、種々の方法で製造するこ
とができるが、例えば、下記反応式−１に示され
る方法で製造することができる。 〔反応式 １〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、前
記に同じ。X¹およびX²は、それぞれメルカプト
基、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基、またはアラ
ルキルスルホニルオキシ基を示す。ただし、X¹
がメルカプト基のときは、X²はハロゲン原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、またはアラルキルスルホニルオ
キシ基を示し、X²がメルカプト基のときは、X¹
はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、またはアラル
キルスルホニルオキシ基を示す〕 一般式(2)および(3)において、X¹および／また
はX²で示されるハロゲン原子はフツ素、塩素、
臭素およびヨウ素が例示でき、低級アルカンスル
ホニルオキシ基としては具体的にはメタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロ
パンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスル
ホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキ
サンスルホニルオキシ基などを例示でき、またリ
ルールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
エニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルス
ルホニルオキシ、２−メチルフエニルスルホニル
オキシ、４−ニトロフエニルスルホニルオキシ、
４−メトキシフエニルスルホニルオキシ、３−ク
ロロフエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルス
ルホニルオキシなどの置換または未置換のアリー
ルスルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキ
ルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホ
ニルオキシ、４−フエニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−
メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベ
ンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジル
スルホニルオキシ、３−クロロベンジルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ
基などの置換または未置換のアラルキルスルホニ
ルオキシ基を例示できる。 一般式(2)と一般式(3)の化合物の反応は、適当な
溶媒中、塩基性化合物の存在下に行なうことがで
きる。使用される溶媒としては反応に影響を与え
ないものであればいずれも使用可能であり、例え
ば、水、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
モノグライム、ジグライムなどのエーテル類、ア
セトンなどのケント類、メチルアセテート、エチ
ルアセテートなどのエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどまたはそれらの
混合溶媒を例示できる。使用される塩基性化合物
としては、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸銀などの無機塩基、金属ナトリウム、金属カ
リウムなどのアルカリ金属、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラートなどのアルコラート
類、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−５
（DBN）、１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウン
デセン−７（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタン（DABCO）などの有機塩基を
例示できる。 また、該反応には、必要に応じて、18−クラウ
ン−６（即ち、１，４，７，10，13，16−ヘキサ
オキサシクロオクタデカン）、12−クラウン−４
（即ち、１，４，７，10−テトラオキサシクロド
デカン）、15−クラウン−５（即ち、１，４，７，
10，13−ペンタオキサシクロオペンタデカン）な
どのクラウンエーテル類を添加してもよい。 該反応は、通常、０〜150℃、好ましくは０〜
100℃付近にて、１〜10時間程度で終了する。一
般式(2)の化合物の使用量としては、一般式(3)の化
合物に対して、通常少なくとも等モル、好ましく
は等モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。 〔反応式 ２〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記
に同じ、X³およびX⁴はそれぞれハロゲン原子を
示す〕 一般式（2a）の化合物とチオウレア(4)との反
応は、溶媒の存在下または無溶媒にて行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エチレングリコールモノメチルエーテ
ルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、メチル
エチルケトンなどのケトン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド（HMPA）などを例示できる。チ
オウレア(4)の使用量としては、一般式（2a）の
化合物に対して、通常少なくとも１モル、好まし
くは１〜２倍モル量程度使用するのがよい。ま
た、該反応は、通常室温〜200℃、好ましくは室
温〜150℃程度にて、１〜５時間程度で終了する。 上記反応で得られた中間体と一般式（3a）の
化合物との反応は通常縮合剤の存在下に行なわれ
る。縮合剤としては、通常塩基性化合物が用いら
れる。塩基性化合物としては公知のものを広く使
用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機
塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
トなどのアルコラート、トリエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、DBN、
DBU、DABCOなどの有機塩基が挙げられる。
該反応は無溶媒でも、溶媒の存在下でも行なわ
れ、溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性
なものがすべて用いられ、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケントなどのケント類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
DMF、DMSO、HMPAなどの非プロトン性極性
溶媒またはそれらの混合溶媒などが挙げられる。
また、該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ムなどの金属ヨウ化物の存在下に行なうのが有利
である。上記方法における化合物（2a）に対す
る化合物（3a）の使用割合はとくに限定されず、
広範囲の中から適宜に選択されるが、通常前者に
対して後者を0.5モル〜５倍モル程度、好ましく
は0.5モル〜２倍モル量用いるのが望ましい。ま
た、その反応温度も特に限定されないが、通常−
30〜200℃程度、好ましくは０〜160℃とされ、反
応は通常１〜30時間程度で完結する。 〔反応式 ３〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は、前
記に同じ〕 一般式(5)の化合物と一般式(6)の化合物との反応
は、適当な酸の存在下、無溶媒下または適当な溶
媒中にて行なうことができる。 ここで使用される溶媒としては、例えば、前記
の反応式−１で、一般式(2)の化合物と一般式(3)の
化合物との反応で用いた溶媒を例示することがで
きる。 また、使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸等の鉱酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸
等を例示できる。 一般式(6)の化合物の使用量としては、一般式(5)
の化合物に対して、少なくとも等モル量、好まし
くは等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。また、
該反応は、通常室温〜150℃、好ましくは50〜120
℃付近にて、10分〜５時間程度で反応は終了す
る。 〔反応式 ４〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記
と同じ〕 一般式（1a）の化合物の酸化反応は、適当な
溶媒中、酸化剤の存在下に行なわれる。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えないものであ
ればいずれも使用可能であり、例えば、水、ギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールな
どのアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
などを例示できる。酸化剤としては、通常スルフ
イド基をスルホキシド基に酸化する酸化剤はいず
れも使用可能であり、例えば、過ギ酸、過酢酸、
トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、０−カルボキシ過安息香酸などの過
酸、過酸化水素、クロム酸、クロム酸ナトリウ
ム、クロム酸カリウムなどのクロム酸塩、過マン
ガン酸、過マンガン酸ナトリウム、過マンガン酸
カリウムなどの過マンガン酸塩、メタ過ヨウ素酸
ナトリウムなどのヨウ素酸塩、二酸化セレンなど
のセレン化合物などを例示できる。 酸化剤の使用量としては、一般式（1a）の化
合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜1.5倍モル量使用するのがよい。該反応は、
通常−70〜40℃、好ましくは−70℃〜室温付近に
て、５分〜３時間程度で終了する。 〔反応式 ５〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前記
に同じ、 R⁷およびR⁸はハロゲン原子または基： −CH−Ｍ ｜ R⁶ （式中、R⁶は前記に同じ、Ｍはナトリウム、
カリウムおよびリチウムからなる群より選ばれた
金属を示す） ただし、R⁷が基：−CH（R⁶）−Ｍを示すとき
は、R⁸はハロゲン原子を示し、R⁷がハロゲン原
子を示すときは、R⁸は基：−CH（R⁶）−Ｍを示す
ものとする〕 一般式（1b）で表される本発明化合物は、一
般式(7)の化合物と一般式(8)の化合物とを適当な溶
媒中で反応させることにより得られる。 ここで使用される溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル類
等またはそれらの混合溶媒が例示できる。 一般式(8)の化合物の使用量は一般式(7)の化合物
に対して、通常少なくとも等モル量、好ましくは
〜1.5倍モル量とするのがよい。該反応は、通常
室温〜150℃、好ましくは室温〜120℃付近にて、
１〜５時間程度で終了する。 なお、出発原料である一般式(3)の化合物は、例
えば、下記の反応式−６の方法に従つて製造する
ことができる。 〔反応式 ６〕 〔式中、R³、R⁴、R⁵、R⁶およびX⁴は前記に同
じ。X⁵はハロゲン原子を示す。〕 一般式(9)と一般式(10)の化合物の反応は、一般に
グリニヤール（Grignard）反応と称され、通常
のグリニヤール反応の条件下で行うことができる
が、例えば、適当な溶媒中、金属の存在下に行わ
れる。 ここで使用される溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグラ
イム、モノグライムなどのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
などを例示できる。また、使用される金属として
は、マグネシウムなどを例示できる。 該反応は、通常、−20〜100℃、好ましくは−20
〜70℃付近にて、30分〜５時間程度にて終了す
る。一般式(10)および金属の使用量は、一般式(9)の
化合物に対して、それぞれ少なくとも等モル、好
ましくは、等モル〜２倍モル量程度使用するのが
よい。 一般式(11)の化合物のハロゲン化反応は、適当に
溶媒中または非存在下、ハロゲン化剤の存在下に
行なうとができる。ここで使用される溶媒として
は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルなどのエーテル類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭素水
素類などを例示できる。ハロゲン化剤としては、
塩酸、臭化水素酸などの酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル−
１，２，２−トリクロロビニルアミド、五塩化リ
ン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロ
ライドなどを例示できる。ハロゲン化剤の使用割
合としては、一般式(11)の化合物に対して少なくと
も等モル、通常大過剰に使用するのがよい。該反
応は、通常、室温〜150℃、好ましくは、室温〜
80℃付近にて30分〜６時間程度で終了する。 一般式(1)で表わされる化合物は、通常の薬理的
に許容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる
酸としては、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水
素酸などの無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、エタンスルホン酸、シユウ酸、マイレン酸、
コハク酸、安息香酸などの有機酸が挙げられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通
常の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイ、溶媒抽出法などにより容易に反応系よ
り、単離、精製できる。 本発明の化合物には、立体異性体、光学活性体
も当然に包含され、これらの異性体は、例えば、
分割剤を使用する方法などの慣用の分離手段で分
離できる。 本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調整される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリンドなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣剤、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライドなどを挙げることができ
る。注射剤として調整される場合には、液剤、乳
剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤
の形態に成形するに際しては、稀釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用で
き、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを挙げることができる。なお、この場合、等張
性の溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖
あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめて
もよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤などを、更に必要に応じて着色材、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤
に含有せしめてもよい。 本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤中に含有され
るべき本発明の化合物の量はとくに限定されず広
範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは５〜50重量％である。 本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与方法に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた
方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合に
は経口投与される。また注射剤の場合には単独で
あるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と
混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与さ
れる。坐剤の場合には直腸内投与される。 本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与量は用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
などにより適宜選択されるが、通常本発明化合物
の量は一日当り体重１Kg当り0.6〜50mgとするの
がよい、また、投与単位形態中に有効成分を10〜
1000mg含有せしめるのがよい。 ＜実施例＞ つぎに製剤例、実施例および試験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明する。 製剤例 １ ２−〔（２−ピリジル）− （４−フルオロベンジル）− メチルスルフイニル〕− 1H−ベンズイミダゾール 150ｇ アビセル（商標名、旭化成（株）製） 40ｇ コーンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10ｇ ポリエチレングリコール−6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇ エタノール 40ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール−6000、ヒマシ油およびエタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。 製剤例 ２ ２−〔（２−ピリジル）− （４−フルオロベンジル）− メチルスルフイニル〕− 1H−ベンズイミダゾール 150ｇ クエン酸 1.0ｇ ラクトース 33.5ｇ リン酸二カルシウム 70.0ｇ プルロニツクＦ−68 30.0ｇ ラウリル硫酸ナトリウム 15.0ｇ ポリビニルピロリドン 15.0ｇ ポリエチレングリコール （カルボワツクス1500） 4.5ｇ ポリエチレングリコール （カルボワツクス6000） 45.0ｇ コーンスターチ 30.0ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0ｇ エタノール 適量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ−68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。 上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100度のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。 上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被
覆を行なう。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにする
ために下塗り層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。 製剤例 ３ ２−〔（４−メトキシ−２−ピリジル） （ベンジル）メチルスルフイニル〕−５− フルオロ−1H−ベンズイミダゾール ５ｇ ポリエチレングリコール （分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレン− ソルビタンモノオレート 0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 10.0ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエツレンソルビタンモ
ノオレートをその溶液中に溶解する。次にその溶
液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、
適当なフイルターペーパーを用いて滅菌濾過する
ことにより滅菌して、注射剤を調製する。 以下、参考例および実施例を示す。 参考例 １ マグネシウム0.47ｇをテトラヒドロフラン15ml
に懸濁させ、４−フルオロベンジルクロリド2.78
ｇのテトラヒドロフラン５ml溶液をゆつくりと滴
下する。氷冷下、３，５−ジメチル−４−メトキ
シ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド1.98ｇの
テトラヒドロフラン20ml溶液を滴下する。滴下
後、室温にて１時間攪拌する。反応後、テトラヒ
ドロフランを減圧留去し、得られた残渣に塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
する。硫酸マグネシウムにて乾燥後、クロロホル
ムを留去する。得られた残渣にクロロホルム20
ml、塩化チオニル２mlを加え、１時間加熱還流す
る。反応終了後、反応液を減圧留去し、得られた
残渣に、水、炭酸ナトリウムを加え、アルカリ性
とし、クロロホルムにて抽出する。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液：塩化メチレン：メタノール＝100：１）
で精製して、2.98ｇの２−〔１−クロロ−２−（４
−フルオロフエニル）エチル−３，５−ジメチル
−４−メトキシピリジンを得る。淡黄色油状 NMR（CDCl₃）δ：2.13（3H，ｓ）、2.25（3H，
Ｓ）、3.50−3.70（2H，ｍ）、3.70（3H，ｓ）、5.10
−5.30（1H，ｍ）、6.70−7.30（4H，ｍ）、8.33
（1H，ｓ） 実施例 １ 60％水素化ナトリウム0.12ｇをジチルホルムア
ミド８mlに溶解させ、５−フルオロ−２−メルカ
プト−1H−ベンズイミダゾール0.46ｇ、18−ク
ラウン−６ 66mgを加え、50℃にて20分間加熱攪
拌する。次いで、２−〔１−クロロ−２−（４−フ
ルオロフエニル）エチル〕−３，５−ジメチル−
４−メトキシピリジン0.69ｇのジメチルホルムア
ミド８ml溶液を加え、80〜90℃にて４時間加熱攪
拌する。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減
圧留去し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチル
−トルエン（４：１）の混合溶媒にて抽出する。
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）で精製して、0.51ｇの２−〔（４−フルオロベ
ンジル）（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２
−ピリジル）メチルチオ〕−５−フルオロ−1H−
ベンズイミダゾールを得る。黄色油状 NMR（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ）、2.25（3H，
ｓ）、3.42（2H，ｄ）、3.63（3H，ｓ）、5.03（1H，
ｔ）、6.70−7.20（5H，ｍ）、7.20−7.30（1H，ｍ）、
7.30−7.60（1H，ｍ）、8.33（1H，ｓ） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記一般式（1a）で表される化合物を得る。

【表】

【表】

【表】 １ NMR（CDCl₃）δ：3.47（2H，ｄ）、3.83
（3H，ｓ）、4.80（1H，ｔ）、6.70−7.40（9H，
ｍ）、7.40−7.70（2H，ｍ）、8.67（1H，dd） ２ NMR（CDCl₃）δ：3.47（2H，ｄ）、3.78
（1H，ｔ）、6.70−7.80（11H，ｍ）、8.67（1H，
dd） ３ NMR（CDCl₃）δ：2.37（6H，ｓ）、3.43
（2H，ｄ）、5.83（1H，ｔ）、6.80−7.70（10H，
ｍ）、8.63（1H，dd） ４ NMR（CDCl₃）δ：3.12（2H，ｄ）、4.87
（1H，ｔ）、6.90−7.30（9H，ｍ）、7.30−7.70
（2H，ｍ）、8.62（1H，dd） ５ NMR（CDCl₃）δ：3.38（2H，ｄ）、3.70
（3H，ｓ）、3.83（3H，ｓ）、4.77（1H，ｔ），
6.83（4H，ｑ）、6.50−7.30（4H，ｍ）、7.30−
7.70（2H，ｍ）、8.63（1H，dd） ６ NMR（CDCl₃）δ：3.37（2H，ｄ）、3.67
（3H，ｓ）、4.80（1H，ｔ）、6.77（4H，ｑ）、
6.50−7.80（6H，ｍ）、8.63（1H，dd） ７ NMR（CDCl₃）δ：2.33（6H，ｓ）、3.37
（2H，ｄ）、3.70（3H，ｓ）、4.72（1H，ｔ）、
6.80（4H，ｑ），6.80−7.70（5H，ｍ）、8.63
（1H，dd） ８ NMR（CDCl₃）δ：3.37（2H，ｄ）、3.72
（3H，ｓ）、4.73（1H，ｄ）、6.83（4H，ｑ）、
7.00−7.80（6H，ｍ）、8.65（1H，dd） ９ NMR（CDCl₃）δ：3.45（2H，ｄ）、4.85
（1H，ｔ）、6.70−7.40（9H，ｍ）、7.40−7.80
（2H，ｍ）、8.63（1H，dd） 10 NMR（CDCl₃）δ：3.43（2H，ｄ）、4.80
（1H，ｔ）、6.70−7.80（10H，ｍ）、8.67（1H，
dd） 11 NMR（CDCl₃）δ：2.33（6H，ｓ）、3.40
（2H，ｄ）、4.87（1H，ｔ）、6.60−7.60（9H，
ｍ）、8.60（1H，dd） 12 NMR（CDCl₃）δ：3.43（2H，ｄ）、3.23
（3H，ｓ）、4.93（1H，ｔ）、6.50−6.70（2H，
ｍ）、6.80−7.30（7H，ｍ）、7.40−7.70（2H，
ｍ）、8.37（1H，ｄ） 13 NMR（CDCl₃）δ：3.53（3H，ｓ）、3.50−
3.70（2H，ｍ）4.65（1H，ｔ）、6.43（1H，ｄ）、
6.60−6.80（1H，ｍ）、6.80−7.80（8H，ｍ）、
8.23（1H，ｄ） 14 NMR（CDCl₃）δ：1.93（3H，ｓ）、2.17
（3H，ｓ）、3.40（2H，ｄ）、3.53（3H，ｓ）、
3.63（3H，ｓ）、5.20（1H，ｔ）、6.73（4H，ｑ）、
7.00−7.30（2H，ｍ）、7.30−7.90（2H，bs）、
8.30（1H，ｓ） 15 NMR（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ）、2.23
（3H，ｓ）、3.40（2H，ｄ）、3.63（3H，ｓ）、
3.70（3H，ｓ）、4.93（1H，ｔ）、6.73（4H，ｑ）、
7.00−7.70（3H，ｍ）、8.33（1H，ｓ） 16 NMR（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ）、2.23
（3H，ｓ）、3.43（2H，ｄ）、3.60（3H，ｓ）、
5.07（1H，ｔ）、6.60−7.00（4H，ｍ）、7.00−
7.30（2H，ｍ）、7.40−7.70（2H，ｍ）、8.33
（1H，ｓ） 実施例 25 ２−〔（４−フルオロベンジル）（３，５−ジメ
チル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルチ
オ〕−５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール
0.23ｇを塩化メチレン10mlに溶解し、−60℃にて、
ｍ−クロロ過安息香酸（80％）0.12ｇの塩化メチ
レン５ml溶液を滴下し、同温度にて15分間攪拌す
る。反応終了後、反応液に炭酸ナトリウム水溶液
を加え、塩化メチレンにて抽出する。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、塩化メチレンを留去する。ジエ
チルエーテル−ｎ−ヘキンより再結晶し、0.18ｇ
の２−〔（４−フルオロベンジル）（３，５−ジメ
チル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスル
フイニル〕−５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾ
ールを得る。 白色粉末状 mp 108〜111℃（分解） 実施例25と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記一般式（1b）で表される化合物を得る。

【表】

【表】

【表】 実施例 46 ２−〔（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−
ピリジル）（４−フルオロベンジル）メチルチオ〕
ギ酸34.5ｇおよび５−フルオロ−ｏ−フエニレン
ジアミン12.6ｇを4N塩酸100ml中で40分間加熱還
流する。反応混合物を冷却後、アンモニア水で中
和し、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
て精製して、４，５ｇの２−〔（３，５−ジメチル
−４−メトキシ−２−ピリジル）（４−フルオロ
ベンジル）メチルチオ〕−５−フルオロ−1H−ベ
ンズイミダゾールを得る。 黄色油状 NMR（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ）、2.25（3H，
ｓ）、3.42（2H，ｄ）、3.63（3H，ｓ）、5.03（1H，
ｔ）、6.70−7.20（5H，ｍ）、7.20−7.30（1H，ｍ）、
7.30−7.60（1H，ｍ）、8.33（1H，ｓ） 実施例46と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜24の化合物を得る。 実施例 47 ２−クロロ−５−フルオロ−1H−ベンズイミ
ダゾール818mgおよびチオウレア0.4ｇをエタノー
ル20mlに加え、２時間加熱還流する。これに２−
〔（クロロ）（４−フルオロベンジル）メチル〕−
３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン塩酸塩
1.05ｇを加え、５時間加熱還流する。反応終了
後、エタノールを留去し、得られた残渣に水を加
え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、クロロホルムを留去する。得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグライ
ーより精製して、520ｇの２−〔（３，５−ジメチ
ル−４−メトキシ−２−ピリジル）（４−フルオ
ロベンジル）メチルチオ〕−５−1H−ベンズイミ
ダゾールを得る。 黄色油状 NMR（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ）、2.25（3H，
ｓ）、3.42（2H，ｄ）、3.63（3H，ｓ）、5.03（1H，
ｔ）、6.70−7.20（5H，ｍ）、7.20−7.30（1H，ｍ）、
7.30−7.60（1H，ｍ）、8.33（1H，ｓ） 実施例47と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例２〜24の化合物を得る。 実施例 48 〔（５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−
２−イル）スルフイニル〕（４−フルオロベンジ
ル）メチルリチウム31.2ｇを150mlのベンゼンに
溶解する。２−クロロ−３，５−ジメチル−４−
メトキシピリジン17.2ｇを加えた後、２時間加熱
還流する。生成した塩化リチウムを濾別し、濾液
を減圧濃縮する。得られた残渣をジエチルエーテ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、27ｇの２−
〔（３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−ピリジ
ル）（４−フルオロベンジル）メチルスルフイニ
ル〕−５−フルオロ−1H−ベンズイミダゾールを
得る。 白色粉末状 mp108〜111℃（分解） 実施例48と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記の実施例26〜45の化合物を得る。 薬理試験 １ ブタ胃より調製したH⁺＋K⁺APTase（アデノ
シントリフオスフアターゼ）（タンパク量：10μ
ｇ）を2mMピペラジンＮ，N′−ビス（２−エタ
ンスルホン酸）を含むパイプス−トリス〔２−ア
ミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパ
ンジオール緩衝液（Pipes−Trisbuffer）（PH6.1）
に加え、室温にて放置する。供試化合物をジメチ
ルホルムアミドに溶解し、最終濃度が１％になる
ように先のH⁺＋K⁺APTase緩衝液に加え、室温
で30分間反応させる。つぎに、１mlの75mMパイ
プスートリス緩衝液（PH7.4）（４ mM MgCl₂、
４ mM Na₂ATP、および20mMKCl含有）お
よび１mlの75mMパイプスートリス緩衝液（PH
7.4）（４ mM MgCl₂および４ mM Na2ATP
含有）を別々に加えて、二種類のサンプルを作
り、それぞれ37℃で30分間反応させる。それぞれ
に40％トリクロロ酢酸0.3mlを加え、反応を終了
させる。つぎに10分間遠心分離（3000rpm）し、
上澄み液をとり、生成した無機リン酸をFiske
and Subbarowの方法〔J.Biok.Chem.vol.66、
375（1925）〕で測定する。20mMKClを含むパイ
プスートリス緩衝液より求めた無機リン酸の量よ
り、20mMKClを含まないパイプスートリス緩衝
液より求めた無機リン酸の量を差し引いた値を単
位蛋白、単位時間当りに換算して表わし、酵素活
性値とした。コントロール値と各投与量における
酵素活性値から各投与量の抑制値（％）を求め、
得られた抑制値（％）よりIC₅₀（50％抑制する各
供試化合物の投与量）を求めた。 供試化合物 １ ２−〔（４−フルオロベンジル）（３，５−ジ
メチル−４−メトキシ−２−ビリジル）メチル
スルフイニル〕−５−フルオロ−1H−ベンズイ
ミダゾール ２ ２−〔（ベンジル）（２−ピリジル）メチルス
ルフイニル〕1H−ベンズイミダゾール ３ ２−〔（４−メトキシベンジル）（２−ピリジ
ル）メチルスルフイニル〕−５，６−ジメチル
−1H−ベンズイミダゾール ４ ２−〔（４−メトキシベンジル）（２−ピリジ
ル）メチルスルフイニル〕−５−クロロ−1H−
ベンズイミダゾール ５ ２−〔（４−フルオロベンジル）（２−ピリジ
ル）メチルスルフイニル〕−1H−ベンズイミダ
ゾール ６ ２−〔（４−フルオロベンジル）（２−ピリジ
ル）メチルスルフイニル〕−５，６−ジメチル
−1H−ベンズイミダゾール ７ ２−〔（ベンジル）（４−メトキシ−２−ピリ
ジル）メチルスルフイニル〕−５−フルオロ−
1H−ベンズイミダゾール ８ ２−〔（メトキシベンジル）（３，５−ジメチ
ル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチルスル
フイニル〕−５−フルオロ−1H−ベンズイミダ
ゾール ９ ２−〔（４−メトキシベンジル）（３，５−ジ
メチル−４−メトキシ−２−ピリジル）メチル
スルフイニル〕−５，６−ジメチル−1H−ベン
ズイミダゾール 試験結果を次表に示す。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹およびR²は、同一または異なつて、
   それぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基またはハロゲン原子を示す。R³、R⁴およ
   びR⁵は、同一または異なつて、それぞれ水素原
   子、低級アルコキシ基または低級アルキル基を示
   す。 R⁶は、フエニル環上に低級アルコキシ基また
   はハロゲン原子を有していてもよいフエニル低級
   アルキル基を示す。 ｌは、０または１の整数を示す。〕 で表される1H−ベンズイミダゾール誘導体およ
   びその塩。