JPS6052158B2 - セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は非経口投与により抗菌性を有するな一連のセフ
アロスポリン化合物の製造用中として有用なセフアロス
ポリン化合物に関す本発明の化合物は式： ＼ＣＨ２Ｓ
ι−ｒＣＩ〕５Ｃ００Ｒ４Ｎ−Ｎ （ＣＨＲＩ）ｎ−Ｓ０２Ｒ２ Ｒ。

〔式中、各Ｒ”は水素または；ｎは１〜５；Ｒ”はヒド
ロキシまたはアミノ；Ｒ’は水素または保護エキシ１θ
スチル基を意味する〕チル で示される。

Ｒ”の保護エステル基としては、ベンズヒドリル、を−
ブチル、トリクロロエチル、ベンジル、ベンジルオキシ
メチル、ｐ−ニトロフェニル、ｐ新規１５−メトキシフ
ェニル、ｐ−メトキシベンジルまた司体 はｐ−ニトロ
ベンジルのような容易に離脱できるる。

保護エステル基が挙げられる。特に好ましい化合物は
、７ーアミノー ３−（１−スルホメチルテトラゾール
ー５−イルチオメチ２０ル）−３−セフエムー４−カル
ボン酸、７ーアミノー３−〔１−（２−スルホエチル）
テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー
４ーカルボン酸、７ーアミノー３−〔１−（２−スルフ
ァモールエチル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕
−３−セフエムー４−カルボン酸、７ーアミノー３−〔
１−（５−スルホスルホペンチル）テトラゾールー５−
イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸、７
ーアミノー３−〔１−（５−スルファモイルペンチル）
テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー
４−カルボン酸である。

本発明の式〔１〕の化合物は、７ーアミノセフアロスポ
ラン酸またはそのカルボキシル基保護誘導体をぎ酸およ
び酢酸無水物と反応させて７ーホルムアミドセフアロス
ポラン酸を得、これを式：〔式中、各Ｒ１は水素：ｎは
１〜５；Ｒ２はヒドロキシはまたはアミノを意味する〕
で示されるテトラゾールチオールと反応させ、ついで塩
酸のような酸で処理して該ホルミル基を離脱させて製造
できる。

また、７ーアミノセフアロスポラン酸に直接式〔〕の化
合物を反応させてもよい。式〔旧の化合物はつぎのよう
にして製造される。

すなわち、Ｒ２がヒドロキシの式〔〕のテトラゾールチ
オールは２−スルホエチルジチオカルバミン酸メチルの
ようなＮ−アルキルジチオカルバミン酸エステルまたは
その対応するナトリウム．またはカリウム塩をナトリウ
ムアジドのようなアジドと反応させて製造される。

Ｒ２がアミノの式〔旧の化合物は３−（Ｎ−ｔ−ブチル
スルファモイルプロピル）ジチオカルバミン酸メチルの
ようなＮ−アルキルジチオカルバミン酸エステルま．た
はその対応するナトリウムまたはカリウム塩をナトリウ
ムアジドのようなアジドと反応させ、得られたＮ−アル
キルスルファモイルアルキルテトラゾールー５−チオー
ル、好ましくは、Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルアルキ
ルテトラゾールー５−チオールを、例えば、アニソール
およびトリフルオロ酢酸で処理してＮ−アルキル基を離
脱させて製造され、該Ｎ−アルキル基はアミン保護基と
もなる。該Ｎ−アルキルジチオカルバミン酸エステルは
、２−アミノエタンスルホン酸のようなアミノスルホン
酸または３−アミノプロパンーＮ一ｔ−ブチルスルホン
アミドのようなアミノ（Ｎ−アルキルまたはＮ，Ｎージ
アルキル）スルホンアミドまたはその対応する塩を、水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存
在下、二硫化炭素およびよう化メチルのようなハロゲン
化アルキルで処理して製造される。該アミノ（Ｎ−アル
キルまたはＮ，Ｎ−ジアル１キル）スルホンアミドは、
フタルイミドアルキルスルホン酸ハロゲン化物、好まし
くは塩化物をアルキルアミンまたはジアルキルアミンで
処理して得られるＮ−アルキルまたはＮ，Ｎージアルキ
ルフタルイミドアルキルスルホンアミドを、ヒドラジン
と反応させて製造される。

該フタルイミドアルキルスルホン酸ハロゲン化物は公知
であり、ウインターボトムら〔ＷｉｎｔｅｒｂＯｔｔＯ
ｍら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、６９巻、１
３９３頁（１９４７年）〕およびクリフィンら〔Ｇｒｉ
ｆｆｉｎおよびＨｅｙ，．Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、３
３３４頁（１９５′！！ＪＶ．）〕の方法に従つて製造
される。式〔１〕の化合物は、例えば、ナトリウム、カ
リウムのようなアルカリ金属との塩、あるいは、酸もし
くは塩基との塩として存在しうる。また、式〔１〕の化
合物のある種のものには不斉炭素原子が存在し、光学異
性体が存在する。これらは、いずれも本発明範囲のもの
である。式〔１〕の化合物は式：〔式中、各Ｒ１は水素
；ｎは１〜５；Ｒ２はヒドロキシまたはアミノニＲ３は
式：Ｘ−ーＣＨ−Ｃ− １） ぉょび １ ゝＹ−ーーＣＨ２−Ｃ−ー 汀 で示される基からなるＺ−Ｓ（０）
ｍ−ＣＨ．）一℃− 口フェニル；フェニル；ヒドロキシ、ヒドロキシメチル
、ホルムアミド、ウレイドもしくはカルボキシメチルア
ミノでモノ置換されたフェニルまたは３−フルオロー４
−ヒドロキシフエニルニＡはＮＨ２、０Ｈ．．Ｃ００Ｈ
またはＳＯＪＨあるいはＸがフェニルの場合はホルミル
オキシニＹはチエニル、テトラゾリル、シアノ、シドノ
ンまたはアミノメチルフェニル；Ｚはメチル、トリフル
オロメチル、トリフルオロエチル、シアノメチルまたは
ピリジル；ｍは０〜２を意味する〕で示される抗菌性を
有する新規セフアロスポリン化合物またはその非毒性の
医薬上許容される塩を製造する中間体として有用である
。

すなわち、式〔１〕の化合物を常法に従つて適当なアシ
ル化剤でアシル化し、ついで、保護基が存在する場合は
これを離脱させて式〔〕の化合物を得る。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
これに限定されるものではない。

実施例１ 水酸化カリウム１１２ｙ（２．０モル）およびアミノメ
タンスルホン酸１１１ｙ（１．０モル）の水２５０ｍ１
溶液（２５゜Ｃ）に二硫化炭素７１ｍ１を加える。

反応混合液を１２時間撹拌し、エタノール２５０ｍ１を
加える。反応容器に還流冷却器をつけ、よう化メチル６
２ｍ１（１．０モル）を加える。発熱反応を室温まで冷
却し、固形生成物を沖取する。この固形物を熱メタノー
ルで抽出し、抽出液を濃縮し、スルホメチルジチオカル
バミン酸メチルをカリウム塩として得る。スルホメチル
ジチオカルバミン酸メチル●カリウム塩４５．３ｙ（０
．１９モル）およびナトリウムアジド１６．９ｙ（０．
２６モル）の水４２５ｍ１混合液を８０℃で４．７時間
加熱する。

反応混合液をアンパーライトＩＲ〜１２０Ｈイオン交換
樹脂カラムに通し、溶出液のＰＨが３．５となるまで水
で溶出する。溶出液をエーテルで抽出し、水性溶液を蒸
発乾固して１−スルホメチルテトラゾールー５−チオー
ルを得る。１−スルホメチルテトラゾールー５−チオー
ルをアセトンに溶解し、２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ムの３０％イソプロパノール溶液を加える。

１ースルホメチルテトラゾールー５−チオール●ナトリ
ウム塩を沈澱させ、枦取する。

ジナトリウム塩０．５水化物の融点２９３〜２９４゜Ｃ
（分解）。赤外吸収スベクトルニ３．５，６．２２，６
．９１，７．３５，７．８６，８．２７，８．５，９．
６μ無水硫酸銅と共に蒸留したぎ酸９７ｙ（２００ｍ１
、２．１モル）および無水酢酸３７．５ｍ１（４）．４
モル）の混合液に７ーアミノセフアロスポラン酸２５．
０ｙ（０．１モル）を加える。

混合液を室温で０．５時間撹拌し、ついで蒸発乾固する
。残渣を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチル溶液をろ
過し、蒸発乾固し、エ−テルー石油エーテルから再結晶
させて７ーホルムアミドセフアロスポラン酸を得る。７
ーホルムアミドセフアロスポラン酸１．０ｆ（３．３ミ
リモル）および１−スルホメチルテトラゾールー５−チ
オール・ジナトリウム塩０．７ｆ（２．６ミリモル）の
水１５ｍ１混合液を重炭酸ナトリウムおよび／または塩
酸でＰＨ７．Ｏに保持して、６５〜７０℃で３時間撹拌
する。

混合液を冷却し、塩酸てＰＨｌ．Ｏの酸性とし、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液をＰ過し、沖液を蒸発乾固し、
残渣をメタノール３０ｍ１に溶解する。このメタノール
溶液を過し、３０〜４０ｍ１のイソプロパノールおよび
エタノールを加え、枦過し、再びエーテルを加える。沈
澱を沖取し、乾燥して７ーアミノー３−（１−スルホメ
チルテトラゾールー５−イルチオメチル）−３−セフエ
ムー４−カルボン酸を得る。元素分析、ＣｌＯＨｌ２Ｏ
６Ｎ６Ｓ３・０．３３Ｃ３Ｈ８０−ＨＣｌ・２Ｈ２０と
して、計算値（％）：Ｃ，２７．Ｏ；Ｈ，３．５Ｏ；Ｎ
，ｌ６．９５実測値（％）：Ｃ，２６．９６；Ｈ，３．
２３；Ｎ，ｌ６．５５核磁気共鳴スベクトルニ４．０（
２Ｈ），４．６（Ｑ，ノ２Ｈ），５．５（Ｍ，Ｚ２ｌト
；Ｉ），５．８（Ｓ，２Ｈ）Ｐｐｍ実施例２２−フタル
イミドエタンスルホニルクロリド２．７３ｇ（０．０１
モル）のクロロホルム２０ｍ１溶液をｔ−ブチルアミン
２．１９ｆ（０．０３モル）のクロロホルJャ■Q０ｍ１
溶液（５℃）に滴下する。

反応混合液を室温まで加温し、３時間撹拌する。沈澱を
戸去し、枦液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル上で、ク
ロロホルム−メタノール（１９：１）を溶離液としてク
ロマトグラフィーに付して精製し、２−Ｎ−ｔ−ブチル
フタルイミドエタンスルホンアミドを得る。２−Ｎ−ｔ
−ブチルフタルイミドエタンスルホンアミド２．１０ｙ
（６．７８ミリモル）をエタ／−ル２０ｍ１に懸濁させ
、ヒドラジン水化物０．３４４Ｖを加える。

反応混合液を３時間還流し、ついで蒸発乾燥する。残渣
を水４５ｍ１に懸濁し、稀塩酸でＰＨ３．Ｏの酸性とす
る。この酸性溶液をろ過し、戸液を蒸発乾固して２−ア
ミノエタンーＮ−ｔ−ブチルスルホンアミド塩酸塩を得
る。２−アミノエタンーＮ−ｔ−ブチルスルホンアミド
塩酸塩１．２５ｙ（５．７８ミリモル）を、トリエチル
アミン１．１７ｙ（１１．５６ミリモル）のエタノール
２０ｍ１溶液に加える。

二硫化炭素０．４４ｙ（５．７８ミリモル）を加え、混
合液を２５℃で１．５時間撹拌し、ついでよう化メチル
０．８２ｙ（５．７８ミリモル）のエタノール５ｍ１溶
液を加え、得られた混合液を１．５時間撹拌する。混合
液を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、稀塩酸でＰＨ２．
Ｏの酸性とする。この水性混合液を酢酸エチルで抽出し
、抽出液を硫酸マグネシウムて乾燥し、蒸発乾固して２
−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイル）エチルジオカルバ
ミン酸メチルを得る。２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルファモ
イル）エチルジオカルバミン酸メチルを前記実施例１の
方法と同様にナトリウムアジドで３５分間処理して１一
（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルエチル）テトラゾ
ールー５−チオールを得る。

１−（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルファモイルエチル）テト
ラゾールー５−チオール１．０ｙをアニソール１０ｍ１
に懸濁し、トリフルオロ酢酸２０７７！ｌを加える。

この溶液を５６℃で３．時間加熱し、ついで冷却する。
沈澱を枦取し、石油エーテルで洗浄し、１−（２−スル
ファモイルエチル）テトラゾールー５−チオールを得る
。融点１５８〜１６２一ＣＯ重炭酸ナトリウム０．２１
０ｙ（２．５ミリモル）の水５ｍ１溶液を、７ーアミノ
セフアロスポラン酸０．２７２ｙ（１ミリモル）の水５
ｍ１およびアセトン２．５ｍ１溶液（１５モＣ）に加え
る。この溶液を４５℃で加熱し、１−（２−スルファモ
イルエチル）テトラゾールー５−チオール０．３１４ｙ
（１．５ミリモル）のアセトン１０ｍ１溶液を加え、反
応混合液を、水性重炭酸ナトリウムの添加によりＰＨ７
．４〜７．６に保持しながら２時間還流する。混合液を
冷却し、稀塩酸てＰＨ４．Ｏの酸性とする。沈澱を戸取
して７ーアーミノー３−〔１−（２−スルファモイルエ
チル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３−セフ
エムー４−カルボン酸を得る。赤外吸収スベクトルニ３
．５，５．４７，５．７８，６．２，８．７２，９．５
２μ重炭酸ナトリウム１．２６ｙ（１５ミリモル）のア
セトン７５ｍ１および水５０ｍ１溶液（５℃）に７ーア
ミノー３−〔１−（２−スルファモイルエチル）テトラ
ゾールー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カ
ルボン酸２．１ｙ（５ミリモル）を加える。

この溶液を−１０℃に冷却し、Ｄ−０−ジクロロアセチ
ルマンデロイルクロリド１．５５ｙ（５．５ミリモル）
のアセトン２５ｍ１溶液を加える。反応混合ノ液を、水
性重炭酸ナトリウムの添加によりＰＨ７．２に保持しな
がらこの温度で３紛間、ついで２５℃で１．時間撹拌す
る。混合液をエーテルで抽出し、水性層を５％炭酸ナト
リウムでＰＨ９．３とし、２５℃で１．時間撹拌する。
この水性混合液をエーテル；で抽出し、ＰＨ４．５に調
整し、再びエーテルで抽出する。水性相を稀塩酸てＰＨ
ｌ．５の酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を蒸
発乾固し、残渣を酢酸エチルに懸濁し、ｐ過する。枦液
をエーテルおよび石油エーテルで稀釈して７一Ｄ−マン
デル゛アミドー３−〔１−（２−スルファモイルエチル
）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３−セフエム
ー４−カルボン酸を得る。赤外吸収スベクトルニ５．６
８，５．９７，６．２２ｐ実施例３２−アミノエタンス
ルホン酸５．０ｙ（０．４モル）を水酸化カリウム４５
ｙ（０．８モル）の水１００ｍ１溶液（２５化Ｃ）に加
える。

二硫化炭素２４．４ｗＬｔ（０．４モル）を加え、反応
混合液を２．噺間還流する。エタノールをこの温度液に
加え、混合液を室温まて冷却し、よう化メチル５７ｙ（
０．４モル）を加え、得られた混合液を１．５Ａ間撹拌
する。この混合液を真空下で蒸発させ、残渣を、３％の
水を含むエタノールから再結晶させて２−スルホエチル
ジチオカルバミン酸メチル・カリウム塩を得る。２−ス
ルホエチルジチオカルバミン酸メチル●カリウム塩（４
）．５水化物）２１．５ｙ（０．０８７モル）およびナ
トリウムアジド７．１６ｙ（０．１１モル）の水２００
ｍｔ中混和液を２時間還流する。

この溶液を２５℃に冷却し、酢酸エチルて抽出する。水
性相をアンパーライトＩＲ−１２０Ｈ樹脂で処理し、エ
ーテルで洗浄し、蒸発させて油を得る。この油をアセト
ンに溶解し、この溶液を沖過し、沖液を蒸発乾固して１
−（２−スルホエチル）テトラゾールー５−チオールを
得る。このチオールをイソプロパノ−ルに溶解し、ＰＨ
８〜９となるまでシクロヘキシルアミンを加え、アセト
ニトリルを加えて１一（２−スルホエチル）テトラゾー
ルー５−チオールをそのシンクロヘキシルアミン塩とし
て得る。２水化物の融点１６７〜１６８．５℃（分解）
。

１−（２−スルホエチル）テトラゾールー５−チオール
・シンクロヘキシルアミン塩を水に溶解し、アンパーラ
イトＩＲ−１２０Ｈ樹脂で処理して１−（２−スルホエ
チル）テトラゾールー５−チオールを得る。

前記実施例２と同様に、１−（２−スルホエチル）テト
ラゾールー５−チオールを７ーアミノセフアロスポラン
酸と反応させて７ーアミノー３一〔１−（２−スルホエ
チル）テトラゾールー５一イルチオメチル〕−３−セフ
エムー４−カルボン酸を得る。

この化合物を同様にＤ−０−ジクロロアセチルマンデロ
イルクロリドと反応させて７一Ｄ−マンデルアミドー３
−〔１−（２−スルホエチル）テトラゾールー５−イル
チオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸を得る。

元素分析、Ｃｌ９Ｈｌ８Ｎ６Ｏ８ｓ３・２Ｎａ−２１１
２０として、計算値（％）Ｃ，３５．８５：Ｈ，３．４
８；Ｎ，ｌ３．２Ｏ実測値（％）Ｃ，３６．２ｌ；Ｈ，
３．２９；Ｎ，ｌ２．９６赤外吸収スベクトルニ５．７
０，５．９９，６．２２μ実施例４前記実施例２の方法
において、２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド
の代わりに３−フタルイミドプロパンスルホニルクロリ
ドを用いて３一Ｎ−ｔ−ブチルフタルイミドプロパンス
ルホンアミドを得、同様に、これを１−（３−Ｎ−ｔ−
ブチルスルファモイルプロピル）テトラゾールー５−チ
オールに変える。

前記実施例２と同様に、１−（３−Ｎ−ｔ−ブチルスル
ファモイルプロピル）テトラゾールー５−チオールをト
リフルオロ酢酸で処理して１−（３−スルファモイルプ
ロピル）テトラゾールー５−チオールを得る。融点１５
９〜１６０℃。これを前記実施例２と同様に７ーアミノ
セフアロスポラン酸と反応させて７ーアミノー３−〔１
一（３−スルファモイルプロピル）テトラゾールー５−
イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボン酸を得
る。

得られた７ーアミノー３−〔１−（３−スルファモイル
プロピル）テトラゾールー５−イルチオメチル〕−３−
セフエムー４−カルボン酸をＤ−０−ジクロロアセチル
マンデロイルクロリドで処理して７一Ｄ−マンデルアミ
ドー３−〔１−（３−スルファモイルプロピル）テトラ
ゾールー５ーイルチオメチル〕−３−セフエムー４−カ
ルボン酸を得る。

赤外吸収スベクトルニ５．６８，６．０μ実施例５ 前記実施例３の方法において、２−アミノエタルスルホ
ン酸の代わりに当量の５−アミノペンタンスルホン酸を
用いて５−スルホペンチルジチオカルバミン酸メチル・
カリウム塩を得る。

前記実施例４と同様に、５−スルホペンチルジチオカル
バミン酸メチル・カリウム塩をナトリウムアジドと反応
させて１−（５−スルホペンチルテトラゾールー５−チ
オールを得る。

ジナトリウム塩の融点２８７〜２８９℃。前記と同様に
、１−（５−スルホペンチル）テトラゾールー５−チオ
ールを７ーアミノセフアロスポラン酸と反応させて７ー
アミノー３−〔１一（５−スルホペンチル）テトラゾー
ルー５−イルチオメチル〕−３−セフエムー４−カルボ
ン酸を得る。

） これをＤ−０−ジクロロアセチルマンデロイルクロ
リドを処理して、７一Ｄ−マンデルアミドー３−〔１−
（５−スルホペンチル）テトラゾールー５−イルチオメ
チル〕−３−セフエムー４−カルボン酸を得る。

″ 元素分析、Ｃ２。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素；ｎは１〜５；Ｒ＾２はヒドロキ
   シルまたはアミノ；Ｒ＾４は水素または保護エステル基
   を意味する〕で示されるセフアロスポリン化合物。