JPS6118549B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6118549B2 JPS6118549B2 JP56028779A JP2877981A JPS6118549B2 JP S6118549 B2 JPS6118549 B2 JP S6118549B2 JP 56028779 A JP56028779 A JP 56028779A JP 2877981 A JP2877981 A JP 2877981A JP S6118549 B2 JPS6118549 B2 JP S6118549B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- stannous
- halide
- acid
- zinc
- acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換−プ
ロピオン酸誘導体の製法に関し、更に詳しくは一
般式 （但し、Ｒはエステル残基を表わす） で示されるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチ
オ）プロピオン酸エステルの新規製法に関する。 本発明の目的化合物は、上記一般式［］で示
される如く、プロピオン酸の２位に置換する水酸
基と３位に置換する２−ニトロフエニルチオ基と
の配位がスレオ型であつた医薬品の合成中間体と
して有用な化合物であり、例えば抗Ca++性冠循
環増強剤として繁用されている塩酸ジルチアゼム
｛化学名：ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−
ジヒドロ−５−［（２−ジメチルアミド）エチル］ −２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・ヒドロクロリド｝
の合成中間体として有用である。 従来、化合物［］製法としては、２−ニトロ
チオフエノールとトランス−３−（４−メトキシ
フエニル）グリシツド酸エステルとを窒素気流下
アセトニトリル等の溶媒中で反応させる方法が知
られている［特公昭第49−36221号；Chem.
Pharm.Bull.，18巻，2028頁（1970）］。 しかし、この文献記載の方法によるとスレオ型
目的化合物［］が38〜56％の収率で得られるも
のの、反応の完結までに68〜120時間という長時
間を要するため工業的製法としてはなお難点があ
つた。 一方、この種の縮合反応を媒触の存在下に実施
する方法としては、トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル又はトランス−３−（４−メト
キシフエニル）グリシツド酸エステルと２−ニト
ロチオフエノールとを重炭酸ソーダの存在下に反
応させる方法［Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284
頁（1970）］が知られているが、この方法による
といずれも所謂２位水酸基と３位２−ニトロフエ
ニルチオ基とがエリスロ型に置換した２−ヒドロ
キシ−３−（２−ニトロフエニルチオ）−３−フエ
ニルプロピオン酸エステル乃至２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロ
フエニルチオ）プロピオン酸エステルが得られる
のみで、所望のスレオ型化合物は全く得ることが
できない。また、上記文献にはトランス−３−フ
エニルグリシツド酸エステルと２−ニトロチオフ
エノールとを３フツ化ホウ素の存在下に反応させ
る方法も併せて報告されているが、この方法によ
つても所望のスレオ型化合物は得られず、わずか
にエリスロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ
フエニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸エス
テルが約15％程度の収率で得られるにすぎない。 しかるに、本発明者等は種々研究を重ねた結
果、トランス−３−（４−メトキシフエニル）グ
リシツド酸エステルと２−ニトロチオフエノール
との反応を例えば３フツ化ホウ素などのルイス酸
の存在下に実施すると、ベンゼン環上に置換基を
有しないトランス−３−フエニルグリシツド酸エ
ステルの場合と全くことなり、意外にもスレオ型
の２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸
誘導体［］が収率よく得られ、しかも触媒の非
存在下に当該縮合反応を実施する従来法、即ち特
公昭第49−36221号記載の方法と比べてその反応
完結までの所要時間を大巾に短縮しうることを見
出した。 本発明によれば、目的化合物たるスレオ−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−３−
（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン酸エステ
ル［］はトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸エステル［］と2′−ニトロチ
オフエノール［］とをルイス酸の存在下に縮合
反応させることにより製することができる。 原料化合物［］においてグリシツド酸エステ
ルのエステル残基としては、アルキル基、アリー
ル基、アラルキル基などを用いることができ、と
りわけたとえばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等の炭素数１〜４個のアルキル基を
用いるのが好ましい。また、本発明においては各
種のルイス酸をその反応触媒として用いることが
でき、例えば３フツ化ホウ素、ハロゲン化第１ス
ズ（フツ化第１スズ、塩化第１スズ、臭化第１ス
ズ、ヨウ化第１スズ）、ハロゲン化第２スズ（フ
ツ化第２スズ、塩化第２スズ、臭化第２スズ、ヨ
ウ化第２スズ）、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化
亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フツ化亜鉛）、ハ
ロゲン化第１鉄（例えば塩化第１鉄、臭化第１
鉄）、ハロゲン化第２鉄（例えば塩化第２鉄、臭
化第２鉛）、ハロゲン化第１銅（例えば塩化第１
銅、臭化第１銅）、ハロゲン化第２銅（例えば塩
化第２銅、臭化第２銅）、ハロゲン化第１アンチ
モン（例えば３塩化アンチモン、３臭化アンチモ
ン）、ハロゲン化第２アンチモン（例えば５塩化
アンチモン、５臭化アンチモン）、ハロゲン化カ
ドミウム（例えば塩化カドミウム、臭化カドミウ
ム）、ハロゲン化ニツケル（例えば塩化ニツケ
ル、臭化ニツケル）、脂肪酸第１スズ（例えば酢
酸第１スズ、オクチル酸（＝２−エチルヘキサン
酸第１スズ、ステアリン酸第１スズ）、脂肪酸第
２スズ（例えばオクチル酸（＝２−エチルヘキサ
ン酸第２スズ）、脂肪酸亜鉛（例えば酢酸亜鉛）、
硫酸、過ハロゲン化酸（例えば過塩素酸、過臭素
酸、過ヨウ素酸）、脂肪酸（例えば酢酸、３フツ
化酢酸、プロピオン酸）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸）スルホン酸（例えばメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸）、リン酸、ポリリン酸等のルイス酸をいず
れも用いることができる。また、上記各種ルイス
酸のうちとりわけ好ましい触媒としては例えば３
フツ化ホウ素（エーテレートとして使用すること
もできる）、ハロゲン化第１スズ（フツ化第１ス
ズ、塩化第１スズ、臭化第１スズ、ヨウ化第１ス
ズ）、ハロゲン化第２スズ（フツ化第２スズ、塩
化第２スズ、臭化第２スズ、ヨウ化第２スズ）、
ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛、
フツ化亜鉛、ヨウ化亜鉛）、脂肪酸第１スズ（例
えば酢酸第１スズ、オクチル酸第１スズ、ステア
リン酸第１スズ）、脂肪酸第２スズ（例えばオク
チル酸第２スズ）、脂肪酸亜鉛（例えば酢酸亜
鉛）、過ハロゲン化酸（例えば過塩素酸、過臭素
酸）、硫酸等をあげることができる。反応は溶媒
の存在下好適に実施することができる。かかる溶
媒には特に制限がなく、たとえばエーテル、テト
ラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、クロロホルム、、アセトン、４
塩化炭素、塩化メチレンなどをいずれも好適に使
用することができる。本発明に係る上記反応の実
施に際しては、原料化合物及びルイス酸を任意の
順序で溶媒に溶解して行うことができるが、通常
は反応操作の簡便性並びに目的化合物の収率等の
面を考慮し、２−ニトロチオフエノール［］と
トランス−３−（４−メトキシフエニル）グリシ
ツド酸エステル［］とを適当な溶媒に溶解した
溶液にルイス酸を加えて実施するか、又は２−ニ
トロチオフエノール［］とルイス酸とをまず溶
媒中混和し、この混合物にトランス−３−（４−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステル［］
を加えて反応を実施するのが望ましい。反応は冷
時乃至加温下（約０〜80℃）、とりわけ約10〜50
℃で実施するのが好ましい。反応の進行は、触媒
として使用するルイス酸、反応温度等により幾分
左右されるが、約５分乃至約20時間程度で、また
通常は約５分乃至10時間以内に反応が完結する。 いずれにせよ、前述の通りベンゼン環上に置換
基を有しないトランス−３−フエニルグリシツド
酸エステルと２−ニトロチオフエノールとの縮合
反応を３フツ化ホウ素の存在下に実施するとグリ
シツド酸エステルがトランス開裂をうけ、その結
果主生成物としてはエリスロ型の２−ヒドロキシ
−３−（２−ニトロフエニルチオ）−３−フエニル
プロピオン酸エステルの得られることが既に報告
されているが、［Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284
頁（1970）］本発明方法たるトランス−３−（４−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステルと２−
ニトロチオフエノールとの縮合反応に際してはか
かる文献記載の知見に反し、全く意外にもルイス
酸の存在下に於てもグリシツド酸エステルがその
ベンゼン環上の置換基効果を大きくうけてシス開
裂し、その結果スレオ型の２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエ
ニルチオ）プロピオン酸エステルが収率よく生成
する。しかも上記文献によれば、トランス−３−
フエニルグリシツド酸エステルと２−ニトロチオ
フエノールとの縮合反応を３フツ化ホウ素の存在
下に実施する場合にはエリスロ型化合物が約15％
程度の低収率で得られるにすぎないとされている
が、上記本発明方法によれば特公昭第49−36221
号記載の方法と比較してもほぼ同等乃至それ以上
の高収率でスレオ型の目的化合物を得ることがで
きる。そして更には当該縮合反応を触媒の非存在
下に実施する特公昭第49−36221号記載方法では
68〜120時間という長い反応時間が必要になると
いう技術上の問題点があつたが、本発明方法によ
れば触媒たるルイス酸の存在下に当該反応を実施
することにより概ね20時間以内で、また通常は５
分間〜10時間で反応が完結し、そのため本発明方
法は特公昭第49−36221号記載の方法と比較して
反応時間を大巾に短縮しうるという利点が得ら
れ、目的化合物［］の工業的製法としてより一
層優れた方法となるものである。 上記の如くして得られる本発明の目的化合物
［］を例えば特公昭第49−27576号および特公昭
第53−18038号記載の方法にしたがつて処理する
ことにより、塩酸ジルチアゼムを製するとができ
る。 なお、本明細書の「特許請求の範囲」ならびに
「発明の詳細な説明」の欄で使用する“スレオ”
とは、プロピオン酸の２位に置換する水酸基と３
位に置換する２−ニトロフエニルチオ基とが互に
スレオ配位を有することを意味し、これに対し
“エリスロ”とは当該２位の水酸基と３位の２−
ニトロフエニルチオ基とが互にエリスロ配位を有
することを意味するものである。また、前掲
Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284頁（1970）の立
体表示は、本明細書の立体表示とは相違し、プロ
ピオン酸の２位の水酸基と３位の（置換）フエニ
ル基との相対配位をもとにして立体表示をなして
いる。従つて、本明細書中の“スレオ”は前記文
献中の“エリスロ”に、また本明細書中の“エリ
スロ”は前記文献中の“スレオ”にそれぞれ対応
するものである。 実施例 １ アルゴン気流下、２−ニトロチオフエノール
2gを無水エーテル10mlに溶解し、３フツ化ホウ
素・エーテラート0.1mlを加える。この溶液を約
10℃に冷却し、同温にてトランス−３−（４−メ
トキシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
3.2gの無水エーテル10ml溶液を滴下し（約15分を
要す）、ついで16〜20℃で20分間反応させる。反
応後、反応液より溶媒を減圧留去する。残査の結
晶にエタノール・イソプロピールエーテル混液
（１：１）20mlを加え、よく混和し、20分間氷冷
する。結晶をろ取し、前記混液10mlで洗浄し、さ
らにエーテルで洗浄し乾操することにより、スレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン
酸メチルエステル2.39gを得る。収率51.3％ mp.154〜156℃ 実施例 ２ アルゴン気流下、２−ニトロチオフエノール
2gおよびトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステル3.2gの無水エー
テル10ml溶液に、約10℃に冷却下３フツ化ホウ
素・エーテラート0.1mlの無水エーテル10ml溶液
を滴下し（約10分を要す）、ついで同温にて10分
間反応させる。以後、実施例１と同様に処理する
ことにより、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニル
チオ）プロピオン酸メチルエステル2.435gを得
る。収率52.2％ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た標品の
それらと一致した。 実施例 ３〜22 ２−ニトロチオフエノールとトランス−３−
（４−メトキシフエニル）グリシツド酸メチルエ
ステルとを、下記触媒の存在下に実施例１または
実施例２とほぼ同様に反応させ、処理することに
より、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）
プロピオン酸メチルエステルを得る。
ロピオン酸誘導体の製法に関し、更に詳しくは一
般式 （但し、Ｒはエステル残基を表わす） で示されるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチ
オ）プロピオン酸エステルの新規製法に関する。 本発明の目的化合物は、上記一般式［］で示
される如く、プロピオン酸の２位に置換する水酸
基と３位に置換する２−ニトロフエニルチオ基と
の配位がスレオ型であつた医薬品の合成中間体と
して有用な化合物であり、例えば抗Ca++性冠循
環増強剤として繁用されている塩酸ジルチアゼム
｛化学名：ｄ−３−アセトキシ−シス−２，３−
ジヒドロ−５−［（２−ジメチルアミド）エチル］ −２−（４−メトキシフエニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（5H）−オン・ヒドロクロリド｝
の合成中間体として有用である。 従来、化合物［］製法としては、２−ニトロ
チオフエノールとトランス−３−（４−メトキシ
フエニル）グリシツド酸エステルとを窒素気流下
アセトニトリル等の溶媒中で反応させる方法が知
られている［特公昭第49−36221号；Chem.
Pharm.Bull.，18巻，2028頁（1970）］。 しかし、この文献記載の方法によるとスレオ型
目的化合物［］が38〜56％の収率で得られるも
のの、反応の完結までに68〜120時間という長時
間を要するため工業的製法としてはなお難点があ
つた。 一方、この種の縮合反応を媒触の存在下に実施
する方法としては、トランス−３−フエニルグリ
シツド酸エステル又はトランス−３−（４−メト
キシフエニル）グリシツド酸エステルと２−ニト
ロチオフエノールとを重炭酸ソーダの存在下に反
応させる方法［Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284
頁（1970）］が知られているが、この方法による
といずれも所謂２位水酸基と３位２−ニトロフエ
ニルチオ基とがエリスロ型に置換した２−ヒドロ
キシ−３−（２−ニトロフエニルチオ）−３−フエ
ニルプロピオン酸エステル乃至２−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロ
フエニルチオ）プロピオン酸エステルが得られる
のみで、所望のスレオ型化合物は全く得ることが
できない。また、上記文献にはトランス−３−フ
エニルグリシツド酸エステルと２−ニトロチオフ
エノールとを３フツ化ホウ素の存在下に反応させ
る方法も併せて報告されているが、この方法によ
つても所望のスレオ型化合物は得られず、わずか
にエリスロ−２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ
フエニルチオ）−３−フエニルプロピオン酸エス
テルが約15％程度の収率で得られるにすぎない。 しかるに、本発明者等は種々研究を重ねた結
果、トランス−３−（４−メトキシフエニル）グ
リシツド酸エステルと２−ニトロチオフエノール
との反応を例えば３フツ化ホウ素などのルイス酸
の存在下に実施すると、ベンゼン環上に置換基を
有しないトランス−３−フエニルグリシツド酸エ
ステルの場合と全くことなり、意外にもスレオ型
の２−ヒドロキシ−３，３−ジ置換プロピオン酸
誘導体［］が収率よく得られ、しかも触媒の非
存在下に当該縮合反応を実施する従来法、即ち特
公昭第49−36221号記載の方法と比べてその反応
完結までの所要時間を大巾に短縮しうることを見
出した。 本発明によれば、目的化合物たるスレオ−２−
ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニル）−３−
（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン酸エステ
ル［］はトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸エステル［］と2′−ニトロチ
オフエノール［］とをルイス酸の存在下に縮合
反応させることにより製することができる。 原料化合物［］においてグリシツド酸エステ
ルのエステル残基としては、アルキル基、アリー
ル基、アラルキル基などを用いることができ、と
りわけたとえばメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基等の炭素数１〜４個のアルキル基を
用いるのが好ましい。また、本発明においては各
種のルイス酸をその反応触媒として用いることが
でき、例えば３フツ化ホウ素、ハロゲン化第１ス
ズ（フツ化第１スズ、塩化第１スズ、臭化第１ス
ズ、ヨウ化第１スズ）、ハロゲン化第２スズ（フ
ツ化第２スズ、塩化第２スズ、臭化第２スズ、ヨ
ウ化第２スズ）、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化
亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フツ化亜鉛）、ハ
ロゲン化第１鉄（例えば塩化第１鉄、臭化第１
鉄）、ハロゲン化第２鉄（例えば塩化第２鉄、臭
化第２鉛）、ハロゲン化第１銅（例えば塩化第１
銅、臭化第１銅）、ハロゲン化第２銅（例えば塩
化第２銅、臭化第２銅）、ハロゲン化第１アンチ
モン（例えば３塩化アンチモン、３臭化アンチモ
ン）、ハロゲン化第２アンチモン（例えば５塩化
アンチモン、５臭化アンチモン）、ハロゲン化カ
ドミウム（例えば塩化カドミウム、臭化カドミウ
ム）、ハロゲン化ニツケル（例えば塩化ニツケ
ル、臭化ニツケル）、脂肪酸第１スズ（例えば酢
酸第１スズ、オクチル酸（＝２−エチルヘキサン
酸第１スズ、ステアリン酸第１スズ）、脂肪酸第
２スズ（例えばオクチル酸（＝２−エチルヘキサ
ン酸第２スズ）、脂肪酸亜鉛（例えば酢酸亜鉛）、
硫酸、過ハロゲン化酸（例えば過塩素酸、過臭素
酸、過ヨウ素酸）、脂肪酸（例えば酢酸、３フツ
化酢酸、プロピオン酸）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸）スルホン酸（例えばメタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸）、リン酸、ポリリン酸等のルイス酸をいず
れも用いることができる。また、上記各種ルイス
酸のうちとりわけ好ましい触媒としては例えば３
フツ化ホウ素（エーテレートとして使用すること
もできる）、ハロゲン化第１スズ（フツ化第１ス
ズ、塩化第１スズ、臭化第１スズ、ヨウ化第１ス
ズ）、ハロゲン化第２スズ（フツ化第２スズ、塩
化第２スズ、臭化第２スズ、ヨウ化第２スズ）、
ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛、
フツ化亜鉛、ヨウ化亜鉛）、脂肪酸第１スズ（例
えば酢酸第１スズ、オクチル酸第１スズ、ステア
リン酸第１スズ）、脂肪酸第２スズ（例えばオク
チル酸第２スズ）、脂肪酸亜鉛（例えば酢酸亜
鉛）、過ハロゲン化酸（例えば過塩素酸、過臭素
酸）、硫酸等をあげることができる。反応は溶媒
の存在下好適に実施することができる。かかる溶
媒には特に制限がなく、たとえばエーテル、テト
ラヒドロフラン、イソプロピルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、クロロホルム、、アセトン、４
塩化炭素、塩化メチレンなどをいずれも好適に使
用することができる。本発明に係る上記反応の実
施に際しては、原料化合物及びルイス酸を任意の
順序で溶媒に溶解して行うことができるが、通常
は反応操作の簡便性並びに目的化合物の収率等の
面を考慮し、２−ニトロチオフエノール［］と
トランス−３−（４−メトキシフエニル）グリシ
ツド酸エステル［］とを適当な溶媒に溶解した
溶液にルイス酸を加えて実施するか、又は２−ニ
トロチオフエノール［］とルイス酸とをまず溶
媒中混和し、この混合物にトランス−３−（４−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステル［］
を加えて反応を実施するのが望ましい。反応は冷
時乃至加温下（約０〜80℃）、とりわけ約10〜50
℃で実施するのが好ましい。反応の進行は、触媒
として使用するルイス酸、反応温度等により幾分
左右されるが、約５分乃至約20時間程度で、また
通常は約５分乃至10時間以内に反応が完結する。 いずれにせよ、前述の通りベンゼン環上に置換
基を有しないトランス−３−フエニルグリシツド
酸エステルと２−ニトロチオフエノールとの縮合
反応を３フツ化ホウ素の存在下に実施するとグリ
シツド酸エステルがトランス開裂をうけ、その結
果主生成物としてはエリスロ型の２−ヒドロキシ
−３−（２−ニトロフエニルチオ）−３−フエニル
プロピオン酸エステルの得られることが既に報告
されているが、［Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284
頁（1970）］本発明方法たるトランス−３−（４−
メトキシフエニル）グリシツド酸エステルと２−
ニトロチオフエノールとの縮合反応に際してはか
かる文献記載の知見に反し、全く意外にもルイス
酸の存在下に於てもグリシツド酸エステルがその
ベンゼン環上の置換基効果を大きくうけてシス開
裂し、その結果スレオ型の２−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエ
ニルチオ）プロピオン酸エステルが収率よく生成
する。しかも上記文献によれば、トランス−３−
フエニルグリシツド酸エステルと２−ニトロチオ
フエノールとの縮合反応を３フツ化ホウ素の存在
下に実施する場合にはエリスロ型化合物が約15％
程度の低収率で得られるにすぎないとされている
が、上記本発明方法によれば特公昭第49−36221
号記載の方法と比較してもほぼ同等乃至それ以上
の高収率でスレオ型の目的化合物を得ることがで
きる。そして更には当該縮合反応を触媒の非存在
下に実施する特公昭第49−36221号記載方法では
68〜120時間という長い反応時間が必要になると
いう技術上の問題点があつたが、本発明方法によ
れば触媒たるルイス酸の存在下に当該反応を実施
することにより概ね20時間以内で、また通常は５
分間〜10時間で反応が完結し、そのため本発明方
法は特公昭第49−36221号記載の方法と比較して
反応時間を大巾に短縮しうるという利点が得ら
れ、目的化合物［］の工業的製法としてより一
層優れた方法となるものである。 上記の如くして得られる本発明の目的化合物
［］を例えば特公昭第49−27576号および特公昭
第53−18038号記載の方法にしたがつて処理する
ことにより、塩酸ジルチアゼムを製するとができ
る。 なお、本明細書の「特許請求の範囲」ならびに
「発明の詳細な説明」の欄で使用する“スレオ”
とは、プロピオン酸の２位に置換する水酸基と３
位に置換する２−ニトロフエニルチオ基とが互に
スレオ配位を有することを意味し、これに対し
“エリスロ”とは当該２位の水酸基と３位の２−
ニトロフエニルチオ基とが互にエリスロ配位を有
することを意味するものである。また、前掲
Chem.Pharm.Bull.，18巻，2284頁（1970）の立
体表示は、本明細書の立体表示とは相違し、プロ
ピオン酸の２位の水酸基と３位の（置換）フエニ
ル基との相対配位をもとにして立体表示をなして
いる。従つて、本明細書中の“スレオ”は前記文
献中の“エリスロ”に、また本明細書中の“エリ
スロ”は前記文献中の“スレオ”にそれぞれ対応
するものである。 実施例 １ アルゴン気流下、２−ニトロチオフエノール
2gを無水エーテル10mlに溶解し、３フツ化ホウ
素・エーテラート0.1mlを加える。この溶液を約
10℃に冷却し、同温にてトランス−３−（４−メ
トキシフエニル）グリシツド酸メチルエステル
3.2gの無水エーテル10ml溶液を滴下し（約15分を
要す）、ついで16〜20℃で20分間反応させる。反
応後、反応液より溶媒を減圧留去する。残査の結
晶にエタノール・イソプロピールエーテル混液
（１：１）20mlを加え、よく混和し、20分間氷冷
する。結晶をろ取し、前記混液10mlで洗浄し、さ
らにエーテルで洗浄し乾操することにより、スレ
オ−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフエニ
ル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン
酸メチルエステル2.39gを得る。収率51.3％ mp.154〜156℃ 実施例 ２ アルゴン気流下、２−ニトロチオフエノール
2gおよびトランス−３−（４−メトキシフエニ
ル）グリシツド酸メチルエステル3.2gの無水エー
テル10ml溶液に、約10℃に冷却下３フツ化ホウ
素・エーテラート0.1mlの無水エーテル10ml溶液
を滴下し（約10分を要す）、ついで同温にて10分
間反応させる。以後、実施例１と同様に処理する
ことにより、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４
−メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニル
チオ）プロピオン酸メチルエステル2.435gを得
る。収率52.2％ 本品の物理化学的性状は実施例１で得た標品の
それらと一致した。 実施例 ３〜22 ２−ニトロチオフエノールとトランス−３−
（４−メトキシフエニル）グリシツド酸メチルエ
ステルとを、下記触媒の存在下に実施例１または
実施例２とほぼ同様に反応させ、処理することに
より、スレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−メト
キシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）
プロピオン酸メチルエステルを得る。
【表】
【表】
実施例 23
２−ニトロチオフエノ−ル14ｇのトルエン70ml
溶液に酢酸亜鉛・２水和物0.05ｇを加える。混合
物を室温で５分間かく拌後、該混合物にトランス
−３−（４−メトキシフエニル）グリシツド酸メ
チルエステル19.7ｇを加え室温で６〜７時間かく
拌する。析出晶をろ取し、該結晶を実施例１と同
様に処理することによりスレオ−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニト
ロフエニルチオ）プロピオン酸メチルエステル
24.3ｇを得る。収率74.1％ 本品の物理化学的性質は実施例１で得た標品と
一致した。
溶液に酢酸亜鉛・２水和物0.05ｇを加える。混合
物を室温で５分間かく拌後、該混合物にトランス
−３−（４−メトキシフエニル）グリシツド酸メ
チルエステル19.7ｇを加え室温で６〜７時間かく
拌する。析出晶をろ取し、該結晶を実施例１と同
様に処理することによりスレオ−２−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフエニル）−３−（２−ニト
ロフエニルチオ）プロピオン酸メチルエステル
24.3ｇを得る。収率74.1％ 本品の物理化学的性質は実施例１で得た標品と
一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ２−ニトロチオフエノールとトランス−３−
（４−メトキシフエニル）グリシツド酸エステル
とをルイス酸の存在下に縮合反応させることを特
徴とする一般式 （但し、Ｒはエステル残基を表わす） で示されるスレオ−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチ
オ）プロピオン酸エステルの製法。 ２ ３フツ化ホウ素、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン
化第１スズ、ハロゲン化第２スズ、ハロゲン化第
１鉄、ハロゲン化第２鉄、ハロゲン化第１銅、ハ
ロゲン化第２銅、ハロゲン化第１アンチモン、ハ
ロゲン化第２アンチモン、ハロゲン化カドミウ
ム、ハロゲン化ニツケル、脂肪酸第１スズ、脂肪
酸第２スズ、脂肪酸亜鉛、硫酸、過ハロゲン化
酸、脂肪酸、スルホン酸、リン酸及びポリリン酸
から成る群より選ばれるルイス酸を使用すること
を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３ ３フツ化ホウ素、ハロゲン化亜鉛、ハロゲン
化第１スズ、ハロゲン化第２スズ、脂肪酸第１ス
ズ、脂肪酸第２スズ、脂肪酸亜鉛、過ハロゲン化
酸及び硫酸から成る群より選ばれるルイス酸を使
用することを特徴とする特許請求の範囲第１項ま
たは第２項記載の製法。 ４ ３フツ化ホウ素、塩化亜鉛、塩化第１スズ、
フツ化第１スズ、ヨウ化第１スズ、臭化第１ス
ズ、塩化第２スズ、臭化第２スズ、ヨウ化第２ス
ズ、オクチル酸第１スズ、オクチル酸第２スズ、
ステアリン酸第１スズ、酢酸亜鉛、過塩素酸及び
硫酸から成る群より選ばれるルイス酸を使用する
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項，第２項
または第３項記載の製法。 ５ 一般式［］において、記号Ｒで示されるエ
ステル残基が低級アルキル基である特許請求の範
囲第１項，第２項，第３項または第４項記載の製
法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56028779A JPS57142963A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparation of 2-hydroxy-3,3-di-substituted-propionic acid derivative |
| DE8282100807T DE3263466D1 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-04 | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| EP82100807A EP0059335B1 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-04 | Novel process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| AT82100807T ATE13292T1 (de) | 1981-02-27 | 1982-02-04 | Verfahren zur herstellung von threo-2-hydroxy-3-(-methoxyphenyl)-3-(2-nitroph nylthio)- propionsaeureestern. |
| US06/346,922 US4420628A (en) | 1981-02-27 | 1982-02-08 | Process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionic ester |
| CA000396154A CA1175855A (en) | 1981-02-27 | 1982-02-12 | Process for preparing threo-2-hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio) propionic ester |
| FI820598A FI76556C (fi) | 1981-02-27 | 1982-02-23 | Foerfarande foer framstaellande av treo-2- hydroxi-3-(4-methoxifenyl)-3- (2-nitrofenyltio)-propionsyreester. |
| DK082682A DK170159B1 (da) | 1981-02-27 | 1982-02-25 | Fremgangsmåde til fremstilling af en threo-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylthio)-propionsyreester |
| SU823396151A SU1149873A3 (ru) | 1981-02-27 | 1982-02-25 | Способ получени трео-2-окси-3-(4-метоксифенил)-3-(2-нитрофенилтио)пропионового сложного эфира и его вариант |
| HU82601A HU187655B (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Process for preparing threo-2-hydroxy-3-/4-methoxy-phenyl/-3-/2-nitro-phenyl-thio/-propionic acid ester derivatives |
| BG055565A BG40650A3 (en) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Method for preparing ester of treo- 2- hydroxy- 3- (4- metoxyphenyl)- 3- (2- nitrophenylthio)- propionic acid |
| ES509973A ES8307213A1 (es) | 1981-02-27 | 1982-02-26 | Un procedimiento para la preparacion de un ester treo-2-hi- droxi-3-(4-metoxifenil)-3-(2-nitrofeniltio) propionico. |
| KR8200877A KR900000520B1 (ko) | 1981-02-27 | 1982-02-27 | 트레오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)-프로피온산 에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56028779A JPS57142963A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparation of 2-hydroxy-3,3-di-substituted-propionic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57142963A JPS57142963A (en) | 1982-09-03 |
| JPS6118549B2 true JPS6118549B2 (ja) | 1986-05-13 |
Family
ID=12257883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56028779A Granted JPS57142963A (en) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparation of 2-hydroxy-3,3-di-substituted-propionic acid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57142963A (ja) |
-
1981
- 1981-02-27 JP JP56028779A patent/JPS57142963A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57142963A (en) | 1982-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4847373A (en) | Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems | |
| KR900000520B1 (ko) | 트레오-2-하이드록시-3-(4-메톡시페닐)-3-(2-니트로페닐티오)-프로피온산 에스테르의 제조방법 | |
| JP2003513983A (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| JPS6118549B2 (ja) | ||
| WO1985004171A1 (fr) | Derives de thiazolidinedione, leur procede de preparation et compositions medicinales les contenant | |
| JPH0455427B2 (ja) | ||
| US5304663A (en) | Process for the preparation of substituted pentaalkylchromenes | |
| JPS61176537A (ja) | 芳香族化合物のアシル化方法 | |
| JP3996228B2 (ja) | ３−ピペラジニルベンズイソチアゾール類の製造法 | |
| JPS6351148B2 (ja) | ||
| JP2600327B2 (ja) | 光学活性なカルボン酸エステル類およびその製造方法 | |
| JPS6127396B2 (ja) | ||
| US2905689A (en) | Process for preparing rhodanines | |
| JP4258590B2 (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造方法 | |
| KR940006531B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP3723836B2 (ja) | ヘテロ原子を骨格に有するカリックスアレーン化合物及びその製造方法並びに金属イオン捕捉剤 | |
| KR900007628B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JP3778521B2 (ja) | シクロプロペノンアセタール誘導体の製造法 | |
| KR800000383B1 (ko) | 3-이속사졸릴 요소 유도체의 제조 방법 | |
| JPH07247267A (ja) | フェニルエーテル類の製造方法 | |
| JPH078860B2 (ja) | ピラゾ−ル誘導体およびその製造法 | |
| JPH0114917B2 (ja) | ||
| JPS62298569A (ja) | ヒドロキシベンズアルドキシムｏ−エ−テルの製造法 | |
| JPH0219117B2 (ja) | ||
| JPS6051472B2 (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 |