JPS61191649A - α−ヒドロキシ酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星東上五■里尖１ 本発明は、α−ヒドロキシ酸の新規な製造法に関する。

より詳しくは、本発明は、一般式： ％式％（） （式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示し、Ｃｙは、
低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
、低級アルコキシ基、及び塩素又は臭素等のハロゲン原
子、から選ばれた１種又は２種以上の置換基を有し、又
は有ざないフェニル、ナフチル又は複素環基を示す。）
で表わされるα−ヒドロキシ酸の新規な製造法に関する
。

本明細書において、次の用語は、下記の意味を有する。

低級アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ル等の炭素数４までの飽和脂肪族炭化水乗基を示す。

低級アルケニルは、ビニル、アリル又はブテニル等の炭
素数２〜４で１個又は２個の二重結合を有する不飽和脂
肪族炭化水素基を示す。

低級アルキニルは、エチニル、プロパルギル又はブチニ
ル等の炭素数２〜４で、１個又は２個の三重結合を有す
る不飽和脂肪族炭化水素基を示す。

低級アルコキシ基は、上記した低級アルキル基で置換さ
れたヒドロキシ基を示す。

複素環基は、より詳しくは、フリル、チェニル、ピロリ
ル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル又はインドリル基を
示す。

上記説明によれば、Ｃｙ基は、より詳しくは、イソブチ
ルフェニル、好ましくは４−イソブチルフェニル、メト
キシ−ナフチル好ましくは６−メドキシー２−ナフチル
、５−クロロ−又は５−ブロモ−６−メドキシー２−ナ
フチル、又はチェニル好ましくは２−チェニル基等を示
すことができる。

本発明における化合物は、特に一般式二〇 Ｃｙ−ＣＨ−Ｃ−ＯＨ（Ｉ’） 蓋 （式中、Ｒ及びＣｙは上記に同じ）で表わされるアルカ
ン酸の合成における中間体として有用である。

これらの化合物のうち、下記の化合物は、特に抗炎症薬
、解熱薬又は鎮痛薬として公知である：２−（４−イソ
ブチル−フェニル）−酢酸即ちイブフエナツク（ｉ　ｂ
ｕｆｅｎａｃ）、２−　（４−イソブチル−フェニル）
−プロピオン酸即ちイブ１０１エン（ｉ　ｂｕｐｒｏｆ
ｅｎ）、２−　（４−イソブチル−フェニル）−酪酸即
ちプチブフエン（ｂｕｔ　ｉ　ｂｕｆｅｎ）　、２−　
（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸即ちナ
プロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）　、又は２−（２−チ
ェニル）−プロピオン酸。

２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−
プロピオン酸からイブプロフェンの合成及び２−（４−
イソブチル−フェニル）−・２−ヒドロキシ−プロピオ
ン酸の製造は特願昭５４−３９０４２号（ＣＡ、旦ユ、
Ｐ１４０５７４Ｕ）に記載されている。

上記記載された方法によると、該α−ヒドロキシ酸はエ
チル２−（４−イソブチル−フェニル）−２−オキソ−
アセテートをグリニヤール反応の条件に従ってエーテル
中でハロゲン化メチルマグネシウムと反応させた後アル
カリ加水分解することにより得られる。

この反応は収率は高いが、反応の操作条件が、不経済で
あり、工業的規模で実施することは困難である（マグネ
シウム、無水反応媒質等の使用）。

その他の刊行物においても、一般式（Ｉ＞のα−ヒドロ
キシ−アルカン酸の製造方法が示されている。

多くの場合には、これらの方法は、工業的規模での利用
を妨げる不利益を有する。

これらの不利益は、例えば比較的入手の困難な開始物質
の使用等によるものである。

しかしながら、ある種のα−ヒドロキシ−フェニルアル
カン酸の製造方法は、工業的規模において大きな困難性
がないような操作条件で行なわれることが知られている
。

この方法は、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、７２．１６４２−１６４
４　（１９５０）又は、Ｏ１２゜５ｙｎｔｈ。ＩＩ、５
３８−５４１　（１９５５）に記載されており、水酸化
ナトリウム水溶液を使用するα、α−ジハロゲン化フェ
ニルアルキルケトンの転位反応に基づくものである。

一般式（Ｉ）の酸、特に２−（４−イソブチル−フェニ
ル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸の上記した方法に
よる製造の試みがなされているが、はとんど成功してい
ない。

目的とする酸の最高収率は、約１９％にすぎず、４−イ
ソブチル−安息香酸が最も多く合成される。

結果として、工業的に実施し得る方法による一般式（Ｉ
）のα−ヒドロキシ−フェニルアルカン酸の製造は、非
常に重要性を残している。

口　膚を解決するための手 本発明によれば、酸素、アルカリ金属水酸化物の水溶性
及び非極性有機溶媒を用いて、α、α−ジハロゲン化ケ
ヒケトンなく、α−モノハロゲン化ケトンの転位反応に
より、一般式（Ｉ＞のα−ヒドロキシ酸が工業的規模で
製造できることが明らかとなった。

即ち、本発明は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、
芳香族又は脂環式炭化水素から選ばれた非極性有機溶媒
、及び過剰の酸素又は空気のような混合物を形成する不
活性ガスを伴なう過剰の酸素の存在下で、大気圧での反
応媒質の沸点から加圧下での２４０℃までの間の温度で
一般式二〇 Ｃｙ−Ｃ＝ＣＨ−Ｘ　　　　　　　（Ｉ［＞（式中、Ｒ
及びＣｙは上記に同じ、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素を示
す）で表わされるα−モノハロゲン化ケトンを反応させ
、次いで、生成したアルカリ金属塩を酸性にして目的と
する酸を得ることを特徴とする一般式（Ｉ＞のα−ヒド
ロキシ−アルカン酸の製造方法に係る。

２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−
プロピオン酸の場合には、本発明の方法により７０〜９
０％の収率となり、副反応生成物である安息香酸誘導体
の生成量は非常に少ない。

芳香族炭化水素として、トルエン、キシレン、イソブチ
ルベンゼン又はナフタレンを使用でき、脂環式炭化水素
として、例えば、シクロヘキサンが使用できる。一般に
は、キシレンが好ましく、特に工業用キシレンが経済性
の点で好ましい。

少なくとも化学量論量の酸素の存在は、一般式（Ｉ）の
化合物を高収率で得るためには反応媒質中に絶対的に必
要であることが判った。

不活性雰囲気では、一般式（Ｉ＞のα−ヒドロキシ酸例
えば２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸の収量は、事実上はとんどゼロとなる
。

一般式（ｎ）のα−モノハロゲン化ケトンを大気圧で反
応媒質の沸点で用いる場合には、純酸素又は不活性ガス
を添加した酸素が利用できる。

しかしながら、高温、例えば２００℃の温度では、不活
性ガスを添加した酸素を用いることが好ましい。

大気圧及び反応媒質の沸点で、上記転位反応は、２０〜
２５時間で行なわれ少なくとも７０％の収率となる。

過剰の酸素又は過剰の空気の存在下で通常用いられる操
作条件を以下に示すが、これに限定されるものではない
。

アルカリ金属酸化物０．５〜４０重量部、。

水５〜４００容量部、 有機溶媒２〜４０容量部、 これらの比率は、一般式（ｎ）のケトン１重量部に対す
るものであり、反応は、得られた混合物の沸点で行なわ
れる。

特に、本発明の転位反応は温度を上昇させることにより
、かなり加速されることが判った。

実際に、加圧下で行なわれるものである反応温度の上昇
、好ましくは１６０〜２４０℃の間の温度への上昇は、
反応時間の増加と同様の効果を生ずることが判った。

従って、例えば耐圧反応装置（ｂｏｍｂ−ａｐｐａｒａ
ｔｕｓ＞を使用して１８０〜２２０℃での、撹拌及び加
圧下に維持された反応媒質の転位反応は、分単位、例え
ば１５〜６０分間で終了する。

大気圧での反応媒質の沸点と加圧下での２４０℃との間
の温度では、一般に下記のような操作条件が採用される
が、これらに限定されるものではない。

アルカリ金属水酸化物０．５〜１０重量部、水５〜１５
０容量部、 有機溶媒１〜３０容屋部、 これらの比率は、一般式（Ｉｔ）のケトン１重量部に対
するものである。

大気圧での反応媒質の沸点と加圧下での２４０℃との間
の温度で本発明方法を適用する一つの方法としては、ア
ルカリ金属水酸化物の溶液、キシレン及び一般式（ＩＩ
）の宅ノハロゲン化ケトンを耐圧反応装置中で混合し、
次いでこれを閉じた後、所定の温度へ加熱し、同時に、
一般に２０バ一ル程度の圧力の加圧酸素又は必要に応じ
て不活性ガスを混合した加圧酸素を加える方法がある。

また、以下に示す方法も適用することができる。

０まず、アルカリ金属水酸化物の水溶液と、一般式（Ｉ
Ｆ）のモノハロゲン化ケトンが液体であればキシレンと
を、耐圧反応装置中に入れる。

０次いで耐圧反応装置を閉じた俊加熱して所定の温度と
し、酸素又は不活性ガスを混合した酸素を入れ、次いで
ディスペンシングポンプ（ｄ　ｉ　５ｐｅｎＳ　ｉ　ｎ
にＪ　　ｐｕｍｐ）で一般式（ＩＩ＞のモノハロゲン化
ケトンを単独又はキシレンに溶解して加える。

一般にモノハロゲン化ケトンの添加は、２時間程度で行
なわれる。

一般式（Ｉ＞のα−ヒドロキシ酸の生成量は、上記操作
条件で、連続的操作によりモノハロゲン化ケトンを添加
することによって、かなり増加する。

一般式（Ｉ）のα−ヒドロキシ酸の分離及び精製は、反
応媒質から上記α−ヒドロキシ酸の金属塩を沈澱させ、
次いで酸性とすることにより達成される。これらの条件
によれば、過剰の塩基を含有する全混合物の酸性化及び
多量の水からの咳α−ヒドロキシ酸の抽出をさけること
ができる。

更に、α−ヒドロキシ酸の金属塩を沈澱させる場合には
、他の酸不純物及び生成したハロゲン化ナトリウムは、
沈澱物中に含まれず、溶解度が大きいので反応媒質及び
水中にほとんど完全に残る。

従ってα−ヒドロキシ酸塩は、を濾過により分離するこ
とができる。

これは、一般式（工′）のアルカン酸を生成するための
以後の反応で全く又はほんのわずかしか不純物を生成し
ないという明らかな利点となる。

従って、純粋な形態の上記アルカン酸は、出発生成物即
ち一般式（Ｉ）のα−ヒドロキシ−アルカン酸の簡単な
精製操作で得ることができる。

これに対して、他の従来方法は、アルカン酸の段階での
精製のみが、可能であるが、この段階での操作は、困難
であると思われる。

本発明方法の他の利点は、非常に容易に得られるので特
に有用である出発化合物、すなわち一般式（ＩＩ）の化
合物を使用することができるという事実である。

一般式（ｎ）の化合物は、例えばフリーゾルタラフッ反
応の条件に従って、一般式： ％式％（） （式中、Ｃｙは前記に同じ）の化合物を一般式：Ｙ　−
Ｃ−ＣＨ−Ｘ　　　　　　　（ＩＶ　）（式中、Ｒ及び
Ｘは上記に同じ、Ｙは塩素又は臭素を示す）のα−モノ
ハロゲン化アシルハライド又は、一般式（１ｖ）の化合
物の無水物若しくは他の同等の誘導体を用いて、アシル
化することにより得られる。

一般式（ＩＩ）の化合物を得るためには、その他の方法
を適用することもできる。

他の方法としては、これらの化合物は、一般式：％式％
（） （式中、Ｒ及びＣｙは上記に同じ）のケトンから、２０
℃の塩化メチレン中で、又は９０〜９５℃のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中で塩素を用いるか、又はＪ、ｏｒ
ｑ、Ｃｈｅｍ、２旦。

６３０〜６３３　（１９６３）に記載された方法に従っ
て８０〜９０℃のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩
化第二銅を用いて塩、素置換することにより、或いは、
Ｃ，Ａ。、艷７，１６２５９９ｇ（１９Ｂ２）に記載の
方法に従って、適当な溶媒、例えばジオキサン又はエチ
ルエーテル／ジオキサン混合物中で、又は更にジオキサ
ン中に三臭化ピリジンを加えて２０℃で臭素を作用させ
ることにより得られる。

２０℃の塩化メチレン中、又、は９０〜９５℃のＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド中での塩素の過剰：し 又はジオキサン中での三臭化ピリジンの過剰は、時には
、α−モノハロゲン化ケトンの形成に加えて塩素又は臭
素原子によるＣｙ環の置換を引き起こすことがある。

例えば、上記した様に、塩素化剤又は臭素化剤の過剰で
１−（６−メドキシー２−ナフチル）−１−プロパノン
を処理すると塩素又は臭素原子によりナフチル環の５−
位置が置換され、２−クロロ−１−（５−クロロ−６−
メドキシー２−ナフチル）−１−プロパノン（収率：８
７％）又は２−ブロモー１−（５−ブロモー６−メドキ
シー２−ナフチル）−１−プロパノンが形成される。

上記したように、一般式（Ｉ＞のα−ヒドロキシ−アル
カン酸は、上記一般式（工′　）のアルカン酸の製造の
中間生成物として使用し得る。

このような目的のために、一般式（Ｉ＞の化合物は下記
方法で用いられる。

ａ）　西ドイツ国特許願第２，６１３，８１７号に記載
された方法を適用して、例えばＤ−トルエン−スルホン
酸を用いて、溶媒中で還流して脱水し、次いで、得られ
た２−アルケン酸を溶媒中で接触水素化する。

ｂ）　例えば特願昭５３−２４４９号（Ｃ，Ａ。

８９．６１１８ｄ）の方法により、酢酸中でラネー・ニ
ッケルの存在下、１７０℃、１６気圧でα−ヒドロキシ
酸を水素化分解するか、又は、特願昭５３−３４７４５
号（Ｃ，Ａ、且。

１０８６８４ｅ）の方法により、酢酸中でパラジウムチ
’ｃｙコー／Ｌ／　（ｐａ　ｌ　ｌ　ａｄ　ｉ　ｕｍｃ
ｈａｒｃｏａ　ｌ　）の存在下、６０℃、３０気圧でα
−ヒドロキシ酸を水素化分解する。

上記従来方法の代わりに、パラジウムチャコール又は硫
酸を触媒として用いて大気圧下で操作を行なうか、又は
酢酸中でヨウ化水素酸を用いる方法も行なうことができ
る。

上記した如く、本発明方法は、α、α−ジハロゲン化ケ
ヒケトン位反応を含む従来技術による方法に比して非常
に優れたものであることが明らかである。

２−ブロモ−１−（４−イソブチル−フェニル）−１−
プロパノンの２−（４−イソブチル−フェニル）−２−
ヒドロキシ−プロピオン酸への転位反応試験を本発明方
法により行なった結果を以下に示す。

比較として、従来方法によるα、α−ジハロゲン化フェ
ニルアルキルケトン即ち２，２−ジクロロ−１−（４−
インブチル−フェニル）−１−プロパノンの２−（４−
イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン
酸への転位反応試験を行なった。

＊　　２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロ
キシ−プロピオン酸 ＊＊４−イソブチル−安息香酸 これらの結果から、本発明方法が非常に優れた方法であ
ることが判る。

Ｘ−一塵一一１ 以下、本発明の実施例を示すが、本発明は、これらに限
定されるものではない。

実施例　１ ａ）２−ブロモー１−（４−イソブチル−フェニル）−
１−プロパノン 無水エチルエーテル１５０鵬及び無水ジオキサン３７１
１１１２中に１−（４−イソブチル−フェニル）−１−
プロパノン１８４ｇ（０，９７モル）を加えた溶液に　
臭素１６３ｇ（１，０２モル）を撹拌しながら２０〜２
５℃で５０分間で添加した。

添加が終了した時には、残存する媒質は着色していた。

２０〜２５℃で更に３０分間撹拌を続けた後、温度を２
５℃以下に上げることなく水３７０ｎＩＩ２を加えた。

　エチルエーテルで抽出した後、有機相を含塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、加熱して真空乾燥し
た。

このようにして、２−ブロモ−１−（４−イソブチル−
フェニル）−１−プロパノン２７２ｇが得られた。気相
クロマトグラフィー（Ｇ、Ｐ、Ｃ，）では純度８９％で
あり、モル収率は９２．９％であった。

分析試料は、メタノールから結晶化して調製した。

Ｍ、Ｐ、：６１．４°Ｃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９９％ １、Ｒｉフィルム） １６８５．１６１０ｃｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＣ９４） ７．９０及び７．２０　（２ｄ、４Ｈ）：５．２０　（
Ｑ、ＩＨ）： ２．５５　（ｄ、２Ｈ）： １．８５　（ｄ及びｍ、　４ｌ−１）　：０．９５ｐｐ
ｍ　（ｄ、６Ｈ） 立豆璽 Ｃ計算値：５８．ＯＯ％　測定値：５７．９５％Ｈ／／
　　：６．３６％　　ＩＩ　　：　　６．４２％Ｂｒ　
　／／　　：２９．６９％　　＃　　：３０．１０％ｂ
）２−　（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸 ２−ブロモ−１＝（４−イソブチル−フェニル）−１−
プロパノン（Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９Ｂ、２％）１　（７，３
ｘ’ＩＯ−”モル）、小球状の水酸化ナトリウム７．２
９（０，１８モル）、水２００戒及びキシレン４０或を
５００＋１１ｆ２耐圧反応装置に入れた。反応媒質を２
００℃に加熱した後、この状態で１５分間撹拌しながら
、空気圧２０バールとした。２０℃に冷却した後、除圧
し、反応媒質をデカンテーションした侵、水相をエチル
エーテルで再度抽出した。濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化し
た後、反応媒質を再びエチルエーテルで抽出し、このエ
ーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後
、加熱して真空乾燥した。

このようにして、２−（４−イソブチル−フェニル）−
２−ヒドロキシ−プロピオン酸１．４５３を得た。Ｇ、
Ｐ、Ｃ，では純度８５．２％であり、収率７６．２％だ
った。

下記条件を用いる他は上記方法と同様にして、２−（４
−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオ
ン酸を下記収率で得た。

ａ）２００℃で、２０バールの空気圧力下で１時間反応
させた。収率ニア７％ ｂ）２２０℃で２８バールの空気圧力下で３０分間反応
させた。収率ニア２％ 実施例　２ ２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−
プロピオン酸の１゛ ａ）２−クロロ−１−（４−イソブチル−フェニル）−
１−プロパノン 塩化第２銅二水化物４０．９ｇ（０゜２４モル）及び塩
化リチウム５．０９ｇ（０，１２モル）をジメチルホル
ムアミド６０ｍ１２中に溶解した。溶解は、発熱をを伴
ない、温度は５０℃となった。この媒質を約８０℃に加
熱し、１−（４−イソブチル−フェニル）−１−プロパ
ノン１９ｇ（０，１モル）を５分間で添加した。反応混
合物を、８０〜９０℃で６時間撹拌した後、２０℃に冷
却した。

この媒質を氷水中に注入し、濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化
した。エチルエーテルで抽出した後、有機相を酸性の水
で洗浄し、次いで水で洗浄した。該媒質を硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、加熱して真空乾燥した。

このようにして、２−クロロ−１−（４−イソブチル−
フェニル）−１−プロパノン２２．３９を得た。Ｇ、Ｐ
、Ｃ，では、純度９０．６％であり、収率は８９．９％
であった。

分析試料は、メタノールから結晶化することによって調
製した。

Ｍ、Ｐ、：５０℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９９．６％ １、Ｒｏ（フィルム） １６９０．１６１０ｃＩｎ’″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＣＱ＊　） ７．８５及び７．１５　（２ｄ、４Ｈ）；５．１０　（
ｑ、’ＩＨ）： ２．５０　（ｄ、２Ｈ）： ２．００　（ｍ、ＩＨ）： １．６５　（ｄ、３Ｈ）： ０．９０ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ＞ 立型」 Ｃ計算値：６９．４８％　測定値：６９．６４Ｈ〃ニア
、６２％　　、／　　ニア、３１％Ｃ９＃　　：１５．
７８％　　／ｌ　　　１５．７８％ｂ）２−　（４−イ
ソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸 実施例１と同様にして、２−クロロ−１−（４−イソブ
チル−フェニル）−１−プロパノン（Ｇ。

Ｐ、Ｃ，：９４．７％）から２−（４−イソブチル−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸１．７５９を
得た。Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度７８．６％であり、収率７
４％であった。

実施例　３ ａ）２−ブロモ−１−（４−イソブチル−フェニル）−
エタノン 無水塩化メチレン８０ｍＧに塩化アルミニウム２８ｇ（
０，２１モル）を加えた懸濁液中に、塩化ブロムアセチ
ル３３．ｌ　（０゜２１モル）を２０〜２５℃で１５分
間で加えた。

ベージュ色の懸濁液が得られ、これにイソブチルベンゼ
ン２６．９ＳＦ　（０，２モル）を２０〜２５℃で１０
分間で加えた。

反応混合物を２０〜２５℃で４時間３０分間撹拌し、次
いで反応媒質が２５℃以上にならないように氷水浴中で
冷却しながら１０％塩酸１００１１１１２を加えた。

洗浄後、水相を塩化メチレンで抽出した。この有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、加熱して真
空乾燥した。

このようにして、２−ブロモー１−（４−イソブチル−
フェニル）エタノン５０．１ｇを得た。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度９２．２％であり、収率は９０．
４％だった。

分析試料はへキサンからの結晶化で調製した。

Ｍ、Ｐ、：３９℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９７．８％ １、Ｒ，（ＫＢｒ） １６８０、１６１０ｃｍ” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３　） ７．８０及び７゜１５　（２ｄ、４Ｈ）：４．３５　（
ｓ、２Ｈ）： ２゜４５　（ｄ、２Ｈ）： １゜９０　（ｍ、１ｌ−１）： Ｏ８９０ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ） 段豆」 Ｃ計算値：５６．５３％　測定値：５６．９３％ＨＩＩ
　　　：５．９３％　　〃：６゜０３％３ｒ　　ｔｔ　
　　：３１．２６％　　＃　　　：３１．ＯＯ％塩化ク
ロルアセチルを使用する以外は上記方法と同様にして、
２−クロロ−１−（４−インブチル−フェニル）−エタ
ノン３９．９ｇを得た。Ｇ。

ＰＣ，では純度９５．５％であり、収率は９０．５％だ
った。

分析試料は、ヘキサンからの結晶化で調製した。

Ｍ、Ｐ、：３３．４℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９７．５％ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ １７１０．１６９０．１６１０ｃｍ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（
ＣＤＣ＠３　） ７．９０及び７．３０　（２ｄ、４Ｈ）：４．７０　（
ｓ、２Ｈ）： ２．５５　（ｄ、２Ｈ）： １．９０　（ｍ、１Ｈ）： ０．９５ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ） 立近呈 Ｃ計算値：６８．４１％　測定値：６８．０８％ＨＩＩ
　　　ニア、１８％　　　＃ニア、１７％ＣＱＩＩ　　
　：１［３，８３％　　　／ｌ　　　：１Ｂ、７３％ｂ
）２−　（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキ
シ酢酸 １）　実施例１と同様にして、２−ブロモ−１−（４−
イソブチル−フェニル）−エタノン（Ｇ。

Ｐ、Ｃ，：９６．２％）から２−（４−イソブチル−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸１．４’ｌｌを得た。Ｇ
、Ｐ、Ｃ，では純度７５．６％でおり、収率６９．５％
であった。

２）　実施例１と同様にして、２−クロロ−１−（４−
イソブチル−フェニル）−エタノン（Ｇ。

Ｐ、Ｃ，：９８．２％）から２−（４−イソブチル−フ
ェニル）−２−ヒドロキシ酢酸’１．５９ｇを得た。Ｇ
、Ｐ、Ｃ，では純度８０％であり、収率６５．７％であ
った。

実施例　４ ａ）２−ブロモー１−（４−イソブチル−フェニル）−
１−ブタノン 実施例１と同様にして１−（４−イソブチル−フェニル
）−１−ブタノンから２−ブロモー１−（４−イソブチ
ル−フェニル）−１−ブタノン１４ｇを得た。Ｇ、Ｐ、
Ｃ，では純度９４．６％であり、収率９５゜７％だった
。

減圧蒸留ににより、次の試料を得た。

Ｂ、Ｐ、：１５７℃＜３ｓＨ（Ｊにおいて）Ｇ、Ｐ、Ｃ
，：９４．４％ １、Ｒ，（フィルム） １６Ｂ０．１６０５ｃＩＲ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３　） ７．９０及び７．２０　（２ｄ、４Ｈ）；５．０５　（
ｔ、１Ｈ）： ２．５０　（ｄ、２Ｈ）： ２．１０　（ｍ、３Ｈ）： １．０５及び０．９０ｐｐｍ　（を及びｄ、９Ｈ）ｎ　
　：　１．５４２５ 注丘菫 Ｃ計算値：５９．３７％　測定値：５９．０４％）−１
〃：６．７６％　　〃：６．９２％５ｒ　　ｕ　　：２
８．２１％　　ｌ／　　：２８．２６％ｂ）２−（４−
イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−醋酸 実施例１と同様にして２−ブロモ−１−（４−イソブチ
ル−フェニル）−１−ブタノン（Ｇ、Ｐ。

Ｃ，：９３．５％）から２−（４−イソブチル−フェニ
ル）−２−ヒドロキシ−醋酸１３．４９を得た。Ｇ、Ｐ
、Ｃ，では純度６０．９％であり、収率は５２．６％だ
った。

実施例　５ ａ）２−クロロ−１−（４−イソブチル−フェニル）−
１−ブタノン 実施例２と同様にして１−（４−イソブチル−フェニル
）−１−ブタノンから２−クロロ−１−（４−イソブチ
ル−フェニル）−１−ブタノン１０．９ｇを得た。Ｇ、
Ｐ、Ｃ，では純度８１．８％であり、収率８０．２％で
あった。

精製試料は、ヘキサン単独を溶離剤とし、次いで、２％
以下エチルアセテートを含むヘキサンを溶離剤として用
いて、シリカカラムでのクロマトグラフィーにより調製
した。

Ｂ、Ｐ、：１１１℃（１７ＩＩｌＨｑにおいて）Ｇ、Ｐ
、Ｃ，：９６．３％ １、Ｒ１フィルム） １６９０、１６１０ｃｍ” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＬ　） ７．９０及び７．２５　（２ｄ、４Ｈ）：５．０５　（
ｔ、１Ｈ）： ２．５０　（ｄ、２Ｈ）： ２．００　（ｍ、３Ｈ）： １．０５及び０．９０ｐｐｍ　（ｔ、ｄ、９Ｈ）ｎ　　
：１．５４２８ 分析値 Ｃｔｔ算値ニア０．４３％　測定値ニア０．７７％Ｈ〃
：８．０２％　　　／／：８．２８％ＣＱ　　　ＩＩ　
　　：１４．８５％　　　ＩＩ　　　：１４．７２％ｂ
）２−　（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキ
シ−酪酢 実施例１と同様にして２−クロロ−１−（４−インブチ
ル−フェニル）−１−ブタノン（Ｇ、Ｐ。

Ｃ，：９３．１％）から２−（４−イソブチル−フェニ
ル）−２−ヒドロキシ−醋酸１．３２ｇを得た。Ｇ、Ｐ
、Ｃ，では純度７１．１％であり、収率は５１％だった
。

実施例　６ ２−ブロモー１−（４−イソブチル−フェニル）−１−
プロパノン１ｇ、水酸化ナトリウム４０ｇ、水４００１
１１１２及びキシレン４０１１１２をフラスコに入れた
。この混合物を加熱して沸騰させ、この温度で撹拌下に
２４時間維持し、そのうち７時間は空気によるバブリン
グを行なった。

２０℃に冷却した後、反応媒質をデカンテーションし、
水相をエチルエーテルで抽出した。濃塩酸でｐ）−１＝
１に酸性化した後、この混合物をエチルエーテルで再び
抽出し、このエーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥した後、加熱し真空乾燥した。

このようにして２−（４−イソブチル−フェニル）−２
−ヒドロキシ−プロピオン酸０．８２９を得た。Ｇ、Ｐ
、Ｃ，では純度７８％であり、収率は７８％だった。

酸素でバブリングしながら、反応混合物を沸点に２４時
間維持すること以外は上記方法と同様にして、２−（４
−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオ
ン酸０．７７ｇを得た。Ｇ。

Ｐ、Ｃ，では純度８４％であり、収率は７９％だった。

実施例　７ 水３００ｍ１２及び小球状の水酸化ナトリウム２８．８
ｇ（０，７２モル）を中央機械式撹拌器（Ｃｅｔｒａｌ
　　ｍｅｃｈａｎｉｃａ＋ｓｔ　ｉ　ｒｒｅｒ）を備え
た２１ステンレススチ一ル製耐圧反応装置（ｂｏｍｂ−
ａｐｐａｒａｔｕＳ）に入れた。この装置を閉じた後、
内部温度を１８０℃とし、空気注入口を圧力２０バール
となるように接続した。工業用キシレン８０ｍ１ｌ？中
に２−ブロモ−１−（４−イソブチル−フェニル）−１
−プロパノン（Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９８．２４％）４０ｇ（
０，１４６モル）を加えた溶液を撹拌下で２時間でポン
プを用いて添加した。添加終了後１５分間撹拌及び温度
を維持した。次いでこの装置を空気気流中で冷却した。

２０℃に冷却された反応物に、塩化ナトリウム６７ｇを
添加し、全体を１時間撹拌し、フリットガラスでｔ濾過
した。沈澱物をエチルアセテートで洗浄した後、水３６
０ｎＩＱ中に加えた。得られた懸濁液を、濃塩酸１３．
４１１１１２で酸性化した後、濾過した。得られた沈澱
物を水で洗浄し、５０℃５５１１１ＩＨＱで乾燥して、
２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ、
−プロピオン酸２５．５ｇが単離された。Ｇ、Ｐ、Ｃ，
では純度９５．５％であり、モル収率は７５．２％だっ
た。

実施例　８ ａ）２−クロロ−１−（４−イソブチル−フェニル）−
１−プロパノン 無水塩化メチレン９００１１Ｑ中に１−（４−イソブチ
ル−フェニル）−１−プロパノン１５０ｇ（０，７５モ
ル）を加えた溶液中で、２０℃で塩素を約６時間バブリ
ングした。

反応媒質を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
加熱して真空乾燥した。

このようにして、２−クロロ−１−（４−イソブチル−
フェニル）−１−プロパノン１７３．７９を得た。Ｇ、
Ｐ、Ｃ，では純度９１．５％であり、収率９４．８％だ
った。

ｂ）２−（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキ
シ−プロピオン酸 実施例７と同様にして、２−り０口−１−（４−イソブ
チル−フェニル）−プロパノン（Ｇ、Ｐ。

Ｃ０：９１゜５％＞３４．２９から２−（４−イソブチ
ル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸２２．
４９を得た。Ｇ、Ｐ、Ｃ０では純度９８％であり、収率
は６８．１％だった。

実施例　９ ａ）２−ブロモ−１−（６−メドキシー２−ナフチル）
−１−プロパノン 無水ジオキサン１２０１１１１２中に、１−（６−メド
キシー２−ナフチル）−１−プロパノン１７．２２ｇ（
８０Ｘ１０−”モル）を加えた溶液に、三臭化ピリジン
（Ｍ、Ｐ、：１３２℃）２６．８８９（８４Ｘ１０＝モ
ル）を撹拌しながら２５℃で１０分間で加えた。この反
応媒質を２５℃で２時間３０分撹拌し、３％次亜硫酸ナ
トリウム溶液４００戒を約１５分間で加えた。結晶化し
たオイルの形成が観察された。この生成物をン戸別し、
水で洗浄した後、乾燥した。

このようにして、２−ブロモ−１−（６−メドキシー２
−ナフチル）−１−プロパノン２３ｇが得られた。Ｇ、
Ｐ、Ｃ，では純度８８．６％であり、収率は８６．９％
だった。

分析試料はエタノールからの再結晶で調製した。

Ｍ、Ｐ、：８６．１℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．７％ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ １６７５〜１６６０．１６２０菌で１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３　） ８゜５０−７゜００　（ｍ、６Ｈ）： ５．４０　（ｑ、１Ｈ）： ３．９０　（ｓ、３Ｈ）： １．９０ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ） 江近１ ＣＩ！ｉｔ算値：５７．３５％　測定値：５６．９３％
１−１＃：４．４７％　　　〃：４．３８％Ｂｒ　　／
ｌ　　　：２７．２６％　　　／、　　　：２７．４０
％ｂ）２−ヒドロキシ−２−（６−ノドキシ−２ナフチ
ル）−プロピオン酸 水２５０戒、小球状の水酸化ナトリウム９ｇ（２２５Ｘ
１０−”モル）、２−ブロモ−１−（６−ノドキシ−２
ナフチル）−１−プロパノン２．５ｇ（８，２Ｘ１０−
”モル）及びキシレン５０ｆｆｌｉ２を、機械式撹拌器
を備えた２１−ステンレススチール製耐圧反応装置に入
れた。

この装置を閉じた後、内部温度を２００℃にした。圧力
２０バールの空気の注入口を接続し、反応媒質をこの条
件で１５分間撹拌した。この装置を空気気流中で冷却し
た後、媒質をエチルエーテルで抽出した。水相を濃塩酸
でｐＨ＝１に酸性化した後、再びエチルエーテルで抽出
し、この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、加熱して真空乾燥した。

このようにして２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシー
２−ナフチル）−１−プロピオン酸１．７７ｇを得た。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度７５．７％であり、モル収率は６
６．４％だった。

分析試料は、塩化メチレン／エタノール混合物から再結
晶で調製した。

Ｍ、Ｐ、：１７３℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９９．１％ １、Ｒ，（ＫＢｒ） ３４２０．３２００−２５００．１７３５゜１６２５−
１６００ＣＩ１１−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３　／ＤＭＳＯｄｓ　＞８．０
０−７．００　（ｍ、８Ｈ）： ３．８０　（ｓ、３Ｈ）： １゜８５ｐｐｒｌＳ、３Ｈ） ａ近蓋 Ｃ計算値：６８．２８％　測定値：　６７、７８％Ｈ／
：５．７３％　　　〃：５゜６７％実施例　１０ ａ）２−クロロ−１−（６−メドキシー２−ナフチル）
−１−プロパノン 無水ジメチルホルムアミド３５講に塩化第二銅三水化物
１５゜１４ｇ（８８Ｘ１０″′″モル）及び塩化リチウ
ム１．８８ｇ（４４ｘｌＯ−”モル）を加え、８０℃に
維持された溶液中に、１−（６−メドキシー２−ナフチ
ル）−１−プロパノン８ｇ（３７Ｘ１０−”モル）を、
急速に添加した。この反応媒質を８０〜９０℃で２時間
撹拌した後、粉砕した氷上に注ぎ、濃塩酸で１ｌ＝１に
酸性化した。エチルエーテルで抽出した後、有機相を含
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した侵、加熱して
真空乾燥した。

このようにして２−クロロ−１−（６−メドキシー２−
ナフチル）−１−プロパノン９．３７９を得た。Ｇ、Ｐ
、Ｃ，では純度９２．４％であり、モル収率は９４．２
％だった。

分析試料は、ヘキサン／エチルエーテル混合物から結晶
化で調製した。

Ｍ、Ｐ、ニア４℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．９％ １、Ｒ，（Ｋ８ｒ＞ １６７５．１６１５ｃｍ″″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＱ３） ８．５０−７．００　（ｍ、６Ｈ）： ５．３０　（ｑ、３Ｈ）： ３゜９　（ｓ、３Ｈ）： １゜７５ｐＤｍ　（ｄ、３Ｈ） ば灰皿 Ｃ計算値：６７．６１％　測定値：６６．８３％Ｈ／：
５．２７％　　　／：５．１９％ＣＱ　　　〃：１４．
２５％　　　ＩＩ　　　：１３．９５％ｂ）２−ヒドロ
キシ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸 実施例９と同様にして、２−クロロ−１−（６−メドキ
シー２−ナフチル）−１−プロパノン２ｇ（７゜６Ｘ１
０−”モル）から２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシ
ー２−ナフチル）−プロピオン酸１．３’３ｇを得た。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度７７．５％であり、モル収率は５
５．１％だった。

分析試料は、ヘキサン／エチルエーテル混合物から結晶
化で調製した。

実施例　１１ ａ）２−ブロモ−１−（２−チェニル）−１−プロパノ
ン 無水ジオキサン２０ｒｌｌ１２に２−プロピオニル−チ
オフェン２０ｇ（１４１ｘ１０−”モル）を加えた溶液
に、臭素２２．８９　（１４２ｘ１０−”モル）を、室
温で撹拌しながら、７５分間で添加した。

この反応は、発熱を伴ない、媒質は、室温で更に２時間
撹拌された。その後、次亜硫酸ナトリウムを含有する水
４０ｍＱを徐々に加えた。

エチルエーテルで抽出後、有機相を含塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、加熱して真空乾燥した。

このようにして２−ブロモー１−（２−チェニル）−１
−プロパノン３１．１０ｇを得た。Ｇ。

Ｐ、Ｃ，では純度８９．３％であり、モル収率は８９．
９％だった。

分析試料は、真空蒸留で調製した。

Ｂ、Ｐ、：９５℃（０，７ｍｍＨＣＪにおいて）Ｇ、Ｐ
、Ｃ，：９８．０％ ｎ　　：１．６０１４ 一艶 １、Ｒｏ（フィルム） ３１００、’１６６０ＣＩＲ″″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ（３） ８．００−７．００　（ｍ、３Ｈ）： ５．１０　（Ｑ、１Ｈ）： １゜９０ｐｐｍ　（ｄ、３ｌ−ｉ） 立五皿 Ｃ計算値：３８．３７％　測定値：３８．２９％ＨＩＩ
　　：３．２２％　　〃：３．２２％ＣＱ　　＃　　：
１４．６３％　　／ｌ　　：　１３．９４　％Ｂｒ　　
ｎ　　：３Ｂ、４７％　　＃　　：３６．６９％ｂ）２
−ヒドロキシ−２−（２−チェニル）−プロピオン酸 実施例９と同様にして、２−ブロモ−１−（２−チェニ
ル）−１−プロパノン２ｇから２−ヒドロキシ−２−（
２−チェニル）−プロピオン酸１．４０９を得た。Ｇ、
Ｐ、Ｃ，では純度７６．８％であり、モル収率７２．７
％だった。

分析試料は、塩化メチレン／メタノール混合物を溶離剤
とする三珪酸マグネシウムでのクロマトグラフィー及び
トルエンからの再結晶によって調製した。

Ｍ、Ｐ、：１１３℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９８．９％ １、Ｒ，（Ｋ８ｒ＞ ３４００．３３００−２５００．１７２０ＣｒＩｔ−’
Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ９３／ＤＭＳＯｄｓ　＞９．００
−６．００　（ｍ、５Ｈ）： １、７ｏｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ） 立近１ Ｃ計算値：４８．８２％　測定値：４９．０７％Ｈ／：
４．６８％　　／／：４．７０％Ｓ　　　＃　　：１８
．６２％　　ＩＩ　　：１８．２６％実施例　１２ ａ）２−ブロモー１−フェニル−１−プロパノンエチル
エーテル２２ｍ１２および無水ジオキサン５−の混合物
中に１−フェニル−１プロパノン２７．１ｇ（０，２モ
ル）を加えた溶液に、臭素３３．６ｇ（０，２１モル）
を２０℃で撹拌しながら、２０分間で添加した。

この媒質を２０℃でさらに６０分間撹拌した後、水６０
ＩＩｌ１２を２５℃以上に温度を上げることなく徐々に
添加した。エチルエーテルで抽出後、有機相を水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、加熱して真空乾燥した。

このようにして、２−ブロモ−１−フェニル−１−プロ
パノン４３．２５ｇが得られた。Ｇ、Ｐ。

Ｃ０では純度９５．１％であり、モル収率は９６．５％
だった。

蒸留後、以下の特性を有する生成物が得られた。

Ｂ、Ｐ、：９２℃（０，４ｒｒＩＭｌ−ＩＱにおいて）
Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．３％ １、Ｒ１フィルム） １６９０ｃｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＯＣＯ２） ７゜９５及び７．５０　（２ｍ、５Ｈ）：５．２５　（
ｑ、１Ｈ）： １．８５ｐｐｍ　（ｄ、３Ｈ） ｂ）２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロピオン酸 実施例９の方法と同様にして、２−ブロモ−１−フェニ
ル−１−プロパノン２ｇから２−ヒドロキシ−２−フェ
ニル−プロピオン酸１．１２ｇを得た。Ｇ、Ｐ、Ｃ９で
は純度５８．９％であり、モル収率４３．９％だった。

分析試料は、イソプロピルエーテルから再結晶で調製し
た。

Ｍ、Ｐ、　　：８４℃ Ｇ、Ｐ、ｃ：　　：９７゜６％ １、Ｒ，（ＫＢｒ） ３４８０．３２８０．約２９００　（Ｉａｒｇｅ）１７
１０ｃｒｎ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＤＭＳＯｄｓ　＞ ７．８０−７．２０　（ｍ、７Ｈ）： １．７５ｐｐｍ（Ｓ、３日） 実施例　１３ 造 ａ）２−クロロ−１−（５−クロロ−６−メドキシー２
−ナフチル）−１−プロパノン 無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−中に１−（
６−メドキシー２−ナフチル）−１−プロパノン（Ｇ、
Ｐ、Ｃ，：　１００％）２１．４ＳＦ（０゜１モル）を
加えた溶液中で塩素を９０〜９５℃で２時間バブリング
した。次いで反応媒質を２０℃に冷却し後、過剰の塩素
を窒素で除去し、本釣１００ｍ１２およびエチルエーテ
ル１００ｍＱを添加した。結晶化した生成物をン戸別し
、水で洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄した。

メタノールから再結晶し、乾燥した後、２−クロロ−１
−（５−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル）−１−
プロパノン１２９が得られた。Ｇ。

Ｐ、Ｃ，では純度９６．７％であり、モル収率は４１．
０％だった。

分析試料は、メタノールからの再結晶で調製した。

Ｍ、Ｐ、：１３３℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．７％ ｎ：計算値：　２５．０４　％　　測定値：２５．１６
％１、Ｒ，（ＫＢｒ＞ １６７５．１６２０ｃｍ−’ Ｎ、Ｍ、−Ｒ−、（ＣＯＣＯ２） ８゜４０−７．１０　（ｍ、５Ｈ）： ５゜３５　（ｑ、’Ｉｔ−１）： ３．９５　（ｓ、３Ｈ）： １．７５ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ＞ 注豆皿 Ｃ計算値：５９．３９％　測定値：５９゜６４％Ｈ／：
４．２７％　　　Ｎ、４．２３％ＣＱ〃：２５．０４％
　　　〃：２５．１１　％ｂ）２−　（５−クロロ−６
−メドキシー２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−プロピ
オン酸水２００ｍ１２、小球状の水酸化ナトリウム７．
２ｇ（１８０Ｘ１０−”モル）、２−クロロ−１−（５
−クロロ−６−メドキシー２−ナフチル）−１−プロパ
ノン（Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．７％）２９　（６，８３ｘ
１０−”モル）及びキシレン４０ｍ１２を用いる以外は
、実施例９と同様にして、２−（５−クロロ−６−メド
キシー２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
１．５１ｇを得た。

Ｇ、Ｐ、Ｃ８では純度５５％であり、モル収率は４３．
４％だった。クロロホルムからの再結晶で次の特性を有
する生成物を得た。

Ｍ、　Ｐ、　：約２０８℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９２．０％ Ｗ：９６．４％ １、Ｒ，（ＫＢｒ） ３４００、約２９２０（ｌａｒｑｅ）。

１７１５、１６００ｃｍ″″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩＱ３　） ８．３０−７．３５　（ｍ、７Ｈ）： ４．００　（ｓ、３Ｈ）： １．９ｐｐｍ　（ｓ、３Ｈ） 以下に参考例として、一般式（Ｉ）のα−ヒドロキシ酸
から一般式（工′　）のアルカン酸の製造例を示す。

参考例　１ ・ｒする（工　式のイ合物からの２−　（４−インブチ
ル−フェニル）−プロごオン酸の製造 ａ）２−　（４−イソブチル−フェニル）−プロペン酸 ベンゼン９０ｍ１２中に、２−（４−イソブチル−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（Ｇ。

Ｐ、Ｃ，：９６．９％）２．２２９　（９，７ｘ１ｏ−
”ｍｏ＋＞及びｐ−トルエンスルホン酸の一水化物２．
２２ｇを加えた溶液を還流しながら２時間撹拌した（共
沸により水を除去しながら）。

２０℃に冷却後、媒質を含塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、加熱して真空乾燥した。

このようにして、２−　（４−イソブチル−フェニル）
−プロペン酸１．９８ｇが得られた。Ｇ。

Ｐ、Ｃ，では純度９８．８％であり、モル収率は９９．
０％であった。

分析試料は、ヘキサンからの再結晶で調製した。

Ｍ、Ｐ、：９５℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：　１００％ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ ３３００−２５００．１６７０．１６１５−１６０５．
８４０ｃｍ”’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ９３） １１．９　（ｓ、ＩＨ）ニ ア、２　（ｍ、４Ｈ）； ６．５及び５．９５　（２ｓ、２ｘ１Ｈ）：２．４５　
（ｄ、２Ｈ）： 約１．８　（ｍ、１Ｈ）： ０．９ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ） 立近璽 Ｃ計算値ニア６．４４％　測定値ニア６．２７％Ｈ／ｌ
　　　ニア、９０％　　ｕ　　　：　　７．８８％上記
方法により、２−（４−イソブチル−フェニル）−２−
ヒドロキシ醋酸から２−（４−イソブチル−フェニル）
−２−ブテン酸をモル収率９１．９％で得た。

分析試料は、ヘキサンからの再結晶で調製した。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９６．４％ Ｍ、Ｐ、：４７℃ １、Ｒ。

約３０００ｃｍ−’、１６９５ｃｍ″″１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
（ＣＤＣＱ３） １２．３　（ｓ、　１ｆ−（）ニ ア、３−６．９５　（ｍ、４Ｈ） ６．３５　（Ｑ、ＩＨ）： ２．４５　（ｄ、２Ｈ）： ２．１　（ｄ、２Ｈ）： １．９　（ｍ、１Ｈ）： ０、９ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ） 注豆」 Ｃ計算値ニア７．０３％　測定値ニア６．６７％Ｈ／ｌ
　　：８．３１％　　ＩＩ　　：　　８．２７％ｂ）２
−　（４−イソブチル−フェニル）−プロピオン酸 エタノール１６ＩＴＩＩ２中へ、２−（４−イソブチル
−フェニル）−プロペン酸０．８０ｇ（３，９Ｘ１０−
”ｍｏ＋）及び５％−パラジウムチャコール４０Ｉｆｔ
ｇを加えた懸濁液を水素雰囲気下で２０℃で１３２５時
間撹拌した。触媒をｔ濾過した後、反応媒質を真空乾燥
した。

このようにして、２−（４−イソブチル−フェニル）−
プロピオン酸即ちイブプロフェン０．８０ｇが得られた
Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度９８．１％であり、モル収率は９
７．１％であった。

Ｍ、Ｐ、ニア８℃ １、Ｒ。

約３０００．１７１０ｃｍ” Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ（Ｑ３） ９．９５　（ｓ、ＩＨ）ニ ア、１　（ｍ、４Ｈ）： ３．６５　（ｑ、１Ｈ）： ２．４５　（ｄ、２Ｈ）： １．９５　（ｍ、ＩＨ）： １．４５　（ｄ、３Ｈ）： ０．９りりｍ　（ｄ、６Ｈ） 上記方法と同様にして、２−（４−インブチル−フェニ
ル）−２−ブテン酸から２−（４−イソブチル−フェニ
ル）−酪酢即ちプチプフエンが１００％の収率で得られ
た。

１、Ｒ。

約３０００．１７０５ＣＩ１１″″１ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ２３　） １１゜２５　（ｓ、ＩＨ）ニ ア。１（ｍ、４Ｈ）： ３．４　（ｔ、ＩＨ）： ２．４５　（ｄ、２Ｈ）： ２．２−１．５　（ｍ、３Ｈ）： ０．９ｐｐｍ　（ｄ十ｔ、９Ｈ） 注近皿 Ｃ計算値ニア６．３３％　測定値ニア６．２８％Ｈ〃：
９．１５％　　、／　　　：　　９．３０％参考例　２ 風道 酢酸２０１１１２及び硫酸２゜２ｒｌｌｉ２中に、２−
　（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プ
ロピオン酸（Ｇ、Ｐ、Ｃ，９６，９％）２．２１（９，
７Ｘ１０’ｍｏ　ｌ　）及び５％パラジウムチャコール
０．４４９を加えた懸濁液を水素雰囲気下で２０℃で２
９時間撹拌した。反応媒質をｔ濾過し、水を加えた。エ
チルエーテルで抽出した後、有機相を水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、真空乾燥した。

このようにして、２−（４−イソブチル−フェニル）−
プロピオン酸即ちイブプロフェン２．０５ｇを得た。Ｇ
、Ｐ、Ｃ，では純度８８％であり、モル収率は９０．４
％であった。

ａ）　上記方法と同様にして、２−（４−イソブチル−
フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸から２−（４−イソブ
チル−フェニル）酢酸即ちイブフェナックをモル収率９
５．３％で得た。

分析試料は、ヘキサンから再結晶によって調製した。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９９．７％ Ｍ、Ｐ、：８５℃ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ ３５００−２５００．１６９５ｃｍ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（
ＣＤＣ（３） １１．９５　（ｓ、１Ｈ）ニ ア、１　（ｍ、４ｔ（） ３．６　（ｓ、２Ｈ）： ２．４５　（ｄ、２Ｈ）： １゜９５　（ｍ、１Ｈ）： ０．９ｐｐｍ　（ｄ、６Ｈ） 庄五１ Ｃ計算値ニア４．９７％　測定値ニア５．３８％Ｈ７：
８．３９％　　〃；８゜４７％ ｂ）　上記方法と同様にして、２−（４−イソブチル−
フェニル）−２−ヒドロキシ−酪酸から２−（４−イソ
ブチル−フェニル）−酪酢即ちプチプフエンが８３．１
％のモル収率で得られた。

参考例　３ 酢酸１３或及び５７％ヨウ化水素酸４．４戒中へ、２−
（４−イソブチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロ
ピオン酸（Ｇ、Ｐ、Ｃ０：９６．９％）２゜２２９　（
９゜７Ｘ１０−”モル）を加えた溶液を６０℃で６時間
撹拌した。反応媒質を２０℃に冷却した侵、次亜硫酸ナ
トリウム溶液中に注入した。エチルエーテルで抽出した
後、有機相を塩化ナトリウムを含有する水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空乾燥した。

このようにして、２−（４−イソブチル−フェニル）−
プロピオン酸２．０６ｇを得た。Ｇ、Ｐ。

Ｃ０では純度９１％であり、収率は９３．９％であった
。

参考例　４ ２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオンＭＯ，３９（１，２ｘ１０′″″モル）、
酢１１１．８１ｎ１２及び５７％ヨウ化水素酸０．６−
を６０℃で３時間撹拌した。反応媒質を２０℃に冷却し
た後、次亜＠酸ナトリウム水溶液中に注入した。生成し
た沈澱を吸引濾過したあと、水で洗浄し、２０℃で真空
乾燥した。

このようにして、ＤＬ型の２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸部、ちナプロキセン（ｎａｐｒ
ｐｘｅｎ）０．２６８！７が得られた。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，では純度９７．９％であり、モル収率は９
５％だった。

Ｍ、Ｐ、：１１５．４℃ Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９７．９％ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ 約３０００．１７１０．１６１０Ｃ１１″″１Ｎ、Ｍ、
Ｒ，（ＣＤＣ９３） １１．４０　（ｓ、ＩＨ）ニ ア、７５−７．０５　（ｍ、６Ｈ）： ３．８５　（ｓ、３ｔ（）： １．５５ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ＞ 参考例　５ ａ）２−　（６−メドキシー２−ナフチル）−プロペン
酸 ２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシーナフチル）−プ
ロピオン酸１．１５ｇ（４，６２Ｘ１０−３モル）、ｐ
−トルエントルエンスルホン酸０．１２０９及びモノメ
チルヒドロキノン０．００５ｇをベンゼン２２戒に加え
た混合物を還流下で水分を除去しながら４時間撹拌した
。

２０℃に冷却した後、反応媒質をｔ濾過し、真空乾燥し
た。

ベンゼンから結晶化して、２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）＝プロペン酸０．６１０ｇを得た。Ｇ、Ｐ、Ｃ
，では純度８７．８％であり、モル収率は５９．１％だ
った。

水で洗浄し、ヘキサン／エチルエーテル混合物から再結
晶して分析試料を調製した。

Ｍ、Ｐ、：１７５℃ ！ＬＭＸ：９８．７％ １、Ｒ，（ＫＢｒ＞ 約２９５０１ａｒｇｅ、１６８５，１６３５゜１６０５
ｃｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ（３＋ＤＭＳＯｄｓ　）７．９０
−６．９０　（ｍ、７ｆ−１）：６．３５及び５．９９
　（２ｓ、ＩＨ）：３゜８５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ） ば折重 Ｃ計算値ニア３．６７％　測定値ニア３．６０％Ｈ／ｌ
　　　：５．３０％　　　Ｉ／　　　：　　５．３４％
ｂ）２−　（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオ
ン酸 参考例１ｂ）と同様にして、２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−プロペン酸からＤＬ型の２−（６−メドキ
シー２−ナフチル）−プロピオン酸即ちナプロキセンを
得た。

参考例　６ ２−ヒドロキシ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸１　（７，３１ｘ１０−”モル）及びｐ
−トルエンスルホン酸０．２９のジクロロエタン５０ｍ
１２中への溶液を還流下で水を除去しながら１６時間３
０分間撹拌した。

２０℃に冷却後、５％パラジウムチャコール０．１９を
加え、常法で水を排出した後、該媒質を水素雰囲気下で
２０℃で６時間撹拌した。触媒を注意深くン戸別した後
、有機相を真空乾燥した。

このようにして、粗製のＤＬ型の２−（６−メドキシー
２−ナフチル）−プロピオン酸即ちナプロキセンを収率
４８９％で得た。

参考例　７ ２−（２−チェニル　−プロピオン　の参考例４と同様
にして、２−ヒドロキシ−２−（２−チェニル）−プロ
ピオン酸０．６０ｇ（３゜３Ｘ１０−”モル）からＧ、
Ｐ、Ｃ，での純度９８゜１％の２−（２−チェニル）−
プロピオン酸０．５０ｇがモル収率９５．３％で得られ
た。

分析試料は、塩化メチレン／メタノール混合物を溶離剤
として用いて、三珪酸マグネシウムカラムを通過させる
ことによって調製した。

Ｇ、Ｐ、Ｃ，：９８．１％ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＯＣＯ２） １０．１０　（ｓ、ＩＨ）ニ ア、３０−６．８０　（ｍ、３Ｈ）： ４．００　（ｑ、ＩＨ）： １．５５ｐｐｍ（６，３Ｈ） （以　上）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素又は低級アルキル基を示し、Ｃｙは、
   低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基
   、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれた１種
   又は２種以上の置換基を有し、又は有さないフェニル、
   ナフチル又は複素環基を示し、Ｘは塩素、臭素又はヨウ
   素を示す） で表わされるα−モノハロゲン化ケトンを、アルカリ金
   属水酸化物の水溶液、芳香族又は脂環式炭化水素から選
   ばれた非極性有機溶媒及び過剰の酸素の存在下で、大気
   圧での反応媒質の沸点から２４０℃までの温度で反応さ
   せ、得られたアルカリ金属塩を酸性化することを特徴と
   する一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＣｙは上記に同じ） で表わされるα−ヒドロキシ酸の製造方法。
2. （２）アルカリ金属水酸化物が水酸化リチウム、水酸化
   ナトリウム又は水酸化カリウムである特許請求の範囲第
   １項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
3. （３）芳香族炭化水素がキシレンである特許請求の範囲
   第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
4. （４）Ｒが水素、メチル又はエチルである特許請求の範
   囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
5. （５）Ｃｙが４−イソブチル−フェニル基である特許請
   求の範囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
6. （６）Ｃｙが６−メトキシ−２−ナフチル基である特許
   請求の範囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法
   。
7. （７）Ｃｙが２−チエニル基である特許請求の範囲第１
   項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
8. （８）α−モノハロゲン化ケトン１重量部、アルカリ金
   属水酸化物０．５〜４０重量部、水５〜４００容量部及
   び有機溶媒２〜４０容量部を大気圧での反応媒質の沸点
   で反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
9. （９）α−モノハロゲン化ケトン１重量部、アルカリ金
   属水酸化物０．５〜１０重量部、水０．５〜１５０容量
   部及び有機溶媒１〜３０容量部を大気圧での反応媒質の
   沸点から２４０℃までの温度で反応させることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の
   製造方法。
10. （１０）１８０〜２２０℃で反応を行なう特許請求の範
    囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。
11. （１１）耐圧反応容器中で、大気圧での反応媒質の沸点
    から２４０℃までの温度で、α−モノハロゲン化ケトン
    を該媒質中に、連続的に添加することにより反応を行な
    う特許請求の範囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製
    造方法。
12. （１２）酸素が不活性ガスと混合して用いられる特許請
    求の範囲第１項に記載のα−ヒドロキシ酸の製造方法。