JPS6119630B2

JPS6119630B2 -

Info

Publication number: JPS6119630B2
Application number: JP58062554A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Tawara; Seiji Hayano; Takemi Fukuda; Michihide Setoguchi
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1983-04-08
Filing date: 1983-04-08
Publication date: 1986-05-17
Also published as: ES531121A0; KR910002883B1; US4617314A; CA1238906A; ES8507135A1; KR840009092A; ATE31307T1; JPS59186969A; EP0124783B1; DE3468024D1; EP0124783A1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規かつ医薬として有用な、一般式〔式中、ｌは１または２を、Ｘは水素原子を、
Ｙは−Ｓ（Ｏ）_n−R³（R₃は低級アルキル基、ｍ
は０，１，２である）または

【式】（R⁴，R⁵は同一または異なつて、水素原子または低級アルキル基である）を、
R¹は水素原子、低級アルキル基、アリールチオ
メチル基または

【式】（R⁶，R⁷は同一または異なつて、水素原子または低級アルキル
基であるか、あるいはR⁶，R⁷は互いに結合して
隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基で
ある）を、R²は水素原子または低級アルキル基
を、Ｚは

【式】（ｐは２または３を、R⁸，R⁹は同一または異なつて低級アルキル
基であるか、あるいは互いに結合して隣接する窒
素原子とともに複素環を形成する基である）また
は

【式】（ｑは０または１、ｎは１または２、R¹⁰は低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、アラルキル基またはシクロアルキル基、
R¹¹は水素原子または低級アルキル基である。）を
示す。〕で表わされるベンゾフラン−またはベンゾピラン
カルボキサミド誘導体、その塩類およびその光学
異性体に関する。上記の定義をより一層詳しく説明すると、低級
アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチルなど
を、アリールチオメチル基とはフエニルチオメチ
ルなどを、複素環とは１−ピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、４−メチル−１−ピペラジニ
ルなどを、低級アルケニル基とはアリル、２−ブ
テニルなどを、低級アルキニル基とはプロパルギ
ルなどを、アラルキル基とは低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンなどで置換されていてもよ
いベンジル、フエネチルなどを、シクロアルキル
基とはシクロヘキシルなどを示す。本発明の意図するところは、精神身体疾患およ
び精神障害を治療するのに有用な前記一般式
（）の化合物を提供することにある。近年、式で示されるスルピリドが抗潰瘍作用のほかに、抗
精神分裂病作用を有することが知られている。この向精神薬としてのスルピリドは、従来のハ
ロペリドールなどのブチロフエノン系あるいはク
ロールプロマジンなどのフエノチアジン系の同効
薬剤と異なり、錐体外路系の副作用が少く、カタ
レプシー惹起性も弱いことが報告されている。こ
のことは黒質線状体系のドパミン・ニユーロンの
遮断より、中脳辺縁系ドパミン拮抗作用により選
択性を持つていることがうかがわれる。一方、スルピリドは経口投与時に生体利用率の
低さ、あるいは脳血液関門を通過しにくいことな
どが知られている。本発明者らは、かかる点を考慮して、一連の新
規なベンゾフラン−あるいはベンゾピラン−カル
ボキサミド類につき研究したところ、経口吸収、
脳血液関門透過性ともにすぐれ、より辺縁系に親
和性の高い抗ドパミン作用を有し、更に強いメタ
ンフエタミン増強作用、鎮吐作用などを有する化
合物を見い出し、本発明を完成した。かくして、本発明の化合物は、胃、十二指腸潰
瘍などの精神身体疾患あるいは嘔吐の抑制などの
医薬として、また、分裂病あるいは抑うつ症、不
安症などの精神障害の治療薬として有用である。一般式（）の本発明化合物は、一般式（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体
と、一般式 R²−NH−Ｚ（）（式中、各記号は前記と同義である。）で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。 (1) 一般式（）の化合物が遊離のカルボン酸で
ある場合、反応は、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、四塩化チタン、ハロゲン化リン（例え
ば、三塩化リン、オキシ塩化リン）、ジエチル
クロルホスフアイト、ｏ−フエニレンクロルホ
スフアイト、エチルジクロルホスフアイト等の
縮合剤の存在下に不活性溶媒中、冷却下、室温
下あるいは加温下に行なわれる。なお、化合物
（）にあらかじめハロゲン化リンを不活性溶
媒中で作用させた後、化合物（）と縮合させ
ることもできる。例えば、ハロゲン化リンが三
塩化リンである場合には、化合物（）にあら
かじめ約１／２モルの三塩化リンを不活性溶媒
中、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の三級塩基の存在下に冷却下
あるいは室温下で作用させた後、不活性溶媒中
で化合物（）と室温あるいは加温下好ましく
は、加熱還流下に反応させる。 (2) 一般式（）のカルボン酸の反応性誘導体と
して、酸ハライド、例えば酸クロリド、酸ブロ
ミドを用いる場合、反応は、不活性の溶媒中
で、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン等の三級塩基の存在下に冷却下
あるいは室温下で行なわれるか、または水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリの存
在下、水中で冷却下あるいは室温下に行なわれ
る。 (3) 化合物（）の反応性誘導体として酸アジド
を用いる場合、反応は、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリの存在下水中で冷却
下あるいは室温下で行なわれる。 (4) 化合物（）の反応性誘導体としてエステ
ル、例えばメチルエステル、エチルエステル、
ｐ−ニトロフエニルエステル、ｐ−クロロフエ
ニルエステル等を用いる場合、反応は、不活性
溶媒（化合物（）を過剰に用いて溶媒を兼ね
させることができる）中、室温あるいは加温下
に好ましくは加熱還流下に行なわれる。 (5) 化合物（）の反応性誘導体として対称型酸
無水物あるいは混合酸無水物、例えばアルキル
炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水
物、アルキル悪リン酸混合酸無水物、硫酸混合
酸無水物等を用いる場合、反応は、不活性溶媒
中で、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の三級塩基の存在下、冷却
下、室温あるいは加温下に行なわれる。 (6) 化合物（）の反応性誘導体として活性アミ
ド、例えば、酸イミダゾリド、酸ピロリジド、
２，４−ジメチルピラゾリド等を用いる場合、
反応は、不活性溶媒中で室温あるいは加温下に
行なわれる。前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒とし
ては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、エ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、キサメチルホスホリツクトリアミド、ジエ
チレングリコール、ジメチルホルムアミド等ある
いはこれらの混合溶媒であるが、反応性誘導体の
種類により適当に選択される。本発明化合物のうち、R¹が水素でない群およ
び／または記号Ｚで表わされる基中に、キラルな
炭素を有する群は、ラセミ混合物として得られる
が、本発明には、それぞれの光学活性体も包含さ
れる。ラセミ混合物は所望により、その塩基性を
利用して、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジペ
ンゾイル酒石酸、マンデル酸、10−カンフア−ス
ルホン酸など）を用いて常法により光学分割する
ことができる。また、ラセミ体（）（R′≠Ｈ）
を光学活性な塩基（例えば、シンコニン、シンコ
ニジン、ブルシン、キニーネ、α−メチルベンジ
ルアミンなど）を用いて光学分割して得た光学活
性カルボン酸またはその反応性誘導体と、別途
に、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイ
ル酒石酸、マンデル酸、10−カンフア−スルホン
酸など）で分割して調製した光学活性な化合物
（）とを、前述の縮合反応に附すことにより、
所望する立体配置を有する目的化合物（）を立
体選択的に製造することができる。一般式（）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、トルエンスルホン酸塩、
クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩などの生理学的に許容しうる酸付加
塩とすることができる。次に本発明化合物が奏する優れた薬理作用につ
いて説明する。ドパミン拮抗作用は、動物にドパミン作働薬で
あるアポモルフインを投与したときに惹起される
マウスの運動亢進、ラツトの常同行動に対す
る拮抗作用で調べた。の反応は主に中脳辺縁系
におけるドパミンの作用と考えられ、の反応
は、主として錐体外路系のドパミンの作用とみな
されることから、の反応に対する拮抗作用に選
択性の高い薬物が、錐体外路系の副作用の少い、
より有用性の高い薬物であると考えられる。また、賦活作用については、ラツトに非致死量
のメタンンフエタミンを各週毎に投与し、被検薬
による致死増強効果としてとらえた。したがつ
て、死亡が、より低い用量でより早い週から起
り、その数の多いほど賦活活性が高いと考えられ
る。抗アポモルフイン作用（マウス） dd系雄性マウスを１群５匹として使用し
た。被検薬を経口投与して60分後に、塩酸アポ
モルフイン0.5mg／Kgを皮下投与し、直後から
20分間の運動量をアニメツクス（米国コロンバ
ス社製）を用いて測定した。各群３回のくり返
しを行ない、対照群の運動量を50％低下させる
被検薬用量を、ED₅₀値としてグラフ的に求め
た。結果を第１表に示す。抗アポモルフイン作用（ラツト）ウイスター雌性ラツトを１群７匹として用い
た。被検薬を経口投与して60分後に、塩酸アポ
モルフイン1.25mg／Kgを静脈内に投与し、５分
後および20分後から、それぞれ５分間の噛み行
動（常同行動）発現の有無をしらべ、発現を50
％抑制する被検薬用量を、ED₅₀値としてプロ
ビツト法により求めた。結果を第１表に示す。メタンフエタミン増強作用体重400ｇ以上のウイスター雄性ラツトを、
１群８匹として使用した。被検薬を腹腔内投与
して、15分後に塩酸メタンフエタミン５mg／Kg
を腹腔内投与して、１週間以内の死亡数をしら
べた。２週以後も同様に、被検薬および塩酸メ
タンフエタミンを１週間間隔で投与し、計４週
間にわたつてくり返し実験を行つた。結果を第
２表に示す。結果

【表】

【表】試験化合物試験化合物は、以下の第３表に示される通り、
後記実施例の化合物に対応する。

【表】

【表】本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜、賦型剤、増量剤、稀釈剤を用いて、錠剤、丸
剤、カプセル剤、散剤、液剤あるいは注射剤とし
て投与される。その用量は、選択する化合物、疾
病の重症度、年齢などによりなるが、通常成人一
回あたり0.01〜10mg／Kgである。一般式（）の原料化合物は新規であり、たと
えば、一般式（式中、R⁴，R⁵は前記と同義であり、R¹²は水
素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる原料化合物は、一般式（式中、R¹²は前記と同義である。）で表わされる化合物をクロロスルホン酸と０〜70
℃、好ましくは０〜30℃で反応させ、生成する一
般式（式中、R¹²は前記と同義である。）で表わされる化合物を、一般式（式中、R⁴，R⁵は前記と同義である。）で表わされる化合物と０〜30℃で反応させること
により調製される。この反応により得られたR¹²が低級アルキル基
であるエステル化合物（）はアルカリ加水分解
することにより、R¹²が水素であるカルボン酸
（）へ変換することができ、また逆に、カルボ
ン酸（）は低級アルカノールと酸触媒によるエ
ステル化によりエステル化合物（）へ変換でき
る。参考例２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸50ｇをクロロスルホン酸140mlに
氷冷下、少量ずつ加える。加え終つたら、氷冷下
15分間、ついで室温で15時間撹拌する。反応液
を、氷水1.5に撹拌しながら少量づつ加える。
生成した結晶を吸引取し、冷水で３回洗浄した
のち、ただちに、その結晶をアンモニア水250ml
に撹拌しながら加える。室温で１時間撹拌し、監
剰のアンモニアをある程度減圧留去した残留物
に、氷冷下、濃塩酸を撹拌しながら加え、強酸性
とする。氷冷して十分に結晶を析出させ、結晶を
吸引取する。冷水で３回洗浄後、10％含水メタ
ノールから再結晶すると、２−メチル−５−スル
フアモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７
−カルボン酸の結晶が得られる。融点245〜246℃ 上記参考例と同様にして、たとえば次の化合物
が調製される。２−メチル−５−メチルスルフアモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸、融
点205〜207℃ ２−メチル−５−エチルスルフアモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸、融
点194〜196℃ ２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル、融
点191〜193℃ ２−メチル−５−ブチルスルフアモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸、融
点189〜190℃ ２−メチル−５−ジメチルスルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン
酸、融点181〜183℃ 次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説
明するが、これに限定されるものではない。実施例１２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル10ｇ
および１−エチル−２−アミノメチルピロリジン
の7.0ｇをジエチレングリコール50mlに加えた懸
濁液を120〜130℃に加熱し、18〜20時間撹拌す
る。反応液を室温に冷却し、300〜400mlの水に撹
拌しながらゆつくり加え、氷冷下でよく結晶を析
出させる。粗結晶を吸引取し、冷水洗浄する。
得られた粗結晶を乾燥し、脱色炭を使い、酢酸エ
チル約220〜230mlから再結晶すると、Ｎ−（１−
エチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メチル
−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミドの無色結晶が得られ
る。融点167〜169℃ 実施例２（−）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
〔〔α〕_D＝−17.04゜（ジメチルホルムアミド、ｃ
＝１）〕６ｇをジメチルホルムアミド55mlとアセ
トン55mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
5.9ｇを加え撹拌する。15℃に冷却し、クロロ炭
酸エチル2.7ｇを10分間で滴下する。室温で40〜
45分撹拌した後、（−）−２−アミノメチル−１−
エチルピロリジン7.5ｇを加えて室温で20分撹拌
し、そのまま一昼夜静置する。過剰のトリエチル
アミンとアセトンを減圧留去し、得られた残留物
を500〜600mlの水に撹拌しながら注ぐ。生成した
結晶を吸引取し、水洗後乾燥する。液水層は
更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を水洗し、
乾燥して酢酸エチルを減圧留去すると粗結晶が得
られる。両粗結晶を合わせ、酢酸エチルから再結
晶すると、光学活性体の１種、Ｎ−（１−エチル
−２−ピロリジニルメチル）−２−メチル−５−
スルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン
−７−カルボキサミドの結晶が得られる融点155
〜156℃、〔α〕_D＝−64.671゜（ジメチルホルムア
ミド、ｃ＝１）。実施例３（＋）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
〔〔α〕_D＝＋16.67゜（ジメチルホルムアミド、ｃ
＝１）〕６ｇをジメチルホルムアミド55mlとアセ
トン55mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
5.9ｇを加え撹拌する。15℃に冷却し、クロロ炭
酸エチル2.7ｇを10分間で滴下する。室温で40〜
45分撹拌したのち、（−）−１−エチル−２−アミ
ノメチルピロリジン7.5ｇを加えて室温20分撹拌
し、そのまま一昼夜静置する。過剰のトリエチル
アミンとアセトンを減圧留去し、得られた残留物
を500〜600mlの水に撹拌しながら注ぐ。生成した
結晶を吸引取し、水洗後、乾燥する。液水層
は更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を水洗
し、乾燥して酢酸エチルを減圧留去すると粗結晶
が得られる。両粗結晶を合わせ、酢酸エチルから
再結晶すると、光学活性体の１種、Ｎ−（１−エ
チル−２−ピロリジニルメチル）−２−メチル−
５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−カルボキサミドの結晶が得られる。融
点164〜165℃、〔α〕_D＝−50.867゜（ジメチルホ
ルムアミド、ｃ＝１）。実施例４（−）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
〔〔α〕_D＝−17.04゜（ジメチルホルムアミド、ｃ
＝１）〕６ｇをジメチルホルムアミド55mlとアセ
トン55mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
5.9ｇを加え撹拌する。15℃に冷却し、クロロ炭
酸エチル2.7ｇを10分間で滴下する。室温で40〜
45分撹拌したのち、（＋）−２−アミノメチル−１
−エチルピロリジン7.5ｇを加えて室温で20分撹
拌し、そのまま一昼夜静置する。過剰のトリエチ
ルアミンとアセトンを減圧留去し、得られた残留
物を500〜600mlの水に撹拌しながら注ぐ。生成し
た結晶を吸引取し、水洗後、乾燥する。結晶を
酢酸エチルから再結晶すると、光学活性体の１
種、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−スルフアモイル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドの
結晶が得られる。融点163〜164℃、〔α〕_D＝＋
50.815゜（ジメチルホルムアミド、ｃ＝１）。実施例５（＋）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
〔〔α〕_D＝＋16.67゜（ジメチルホルムアミド、ｃ
＝１）〕６ｇをジメチルホルムアミド55mlとアセ
トン55mlの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン
8.2mlを加え撹拌する。15℃に冷却し、クロロ炭
酸エチル2.7ｇを10分間で滴下する。室温で40〜
45分撹拌したのち、（＋）−２−アミノメチル−１
−エチルピロリジン7.5ｇを加えて室温で20分撹
拌し、そのまま一昼夜静置する。過剰のトリエチ
ルアミンとアセトンを減圧留去し、得られた残留
物を500〜600mlの水に撹拌しながらあける。生成
した結晶を吸引取し、水洗後、乾燥する。結晶
を酢酸エチルから再結晶すると、光学活性体の１
種、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−スルフアモイル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミドの
結晶が得られる。融点156〜157℃、〔α〕_D＝＋
64.648゜（ジメチルホルムアミド、ｃ＝１）。実施例６２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル4.0
ｇおよび１−ベンジル−２−アミノメチルピロリ
ジン3.37ｇをジエチレングリコール15mlに加えた
懸濁液を120〜130℃に加熱し、30〜31時間撹拌す
る。反応液を室温に冷却し、水150〜200mlに注
ぎ、酢酸エチルcm²３回抽出する。酢酸エチル抽出
液を水洗、つぎに飽和食塩水で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得ら
れた残留物を脱色炭を使い、イソプロパノールか
ら再結晶すると、Ｎ−（１−ベンジル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メチル−５−スルフアモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミドの結晶が得られる。融点161〜170℃。実施例７２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル8.2
ｇおよび１−イソブチル−２−アミノメチルピロ
リジン4.5ｇをジエチレングリコール20mlに加え
た懸濁液を130〜140℃に加熱し、18〜19時間撹拌
する。反応液を室温に冷却し、水150〜200mlに撹
拌しながら注ぐ。氷冷下、結晶を十分に析出させ
粗結晶を吸引取する。結晶を冷水で洗浄後、ク
ロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムを用いて
分離（展開溶媒：メタノール／クロロホルム＝
１／９）を行ない、得られた結晶をメタノール約
35mlから再結晶すると、Ｎ−（１−イソブチル−
２−ピロリジニルメチル）−２−メチル−５−ス
ルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミドの結晶が得られる。融点182
〜184℃。実施例８２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル4.4
ｇおよび１−エチル−２−アミノメチルピロリジ
ン3.3ｇをジエチレングリコール25mlに加えた懸
濁液を120〜130℃に加熱し、18〜20時間撹拌す
る。反応液を室温に冷却し、150〜200mlの水に撹
拌しながらゆつくり加える。氷冷し十分に結晶を
析出させて、結晶を吸引取する。得られた粗結
晶を乾燥し、酢酸エチルから再結晶すると、Ｎ−
（１−ブチル−２−ピロリジニルメチル）−２−メ
チル−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミドの結晶が得られ
る。融点169.5〜170.5℃。実施例９２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸5.0ｇをジ
メチルホルムアミド50mlとアセトン50mlの混合溶
媒に溶解し、トリエチルアミン5.7mlを加え撹拌
する。15〜18℃に冷却し、クロロ炭酸エチル2.1
ｇを10分間で滴下する。室温で40〜45分撹拌した
後、１−エチル−２−アミノメチルピロリジン
3.0ｇを加えて室温で20分撹拌する。15時間静置
した後、過剰のトリエチルアミンとアセトンを減
圧留去し、得られた残留物を400mlの水に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出層を
水洗後、乾燥し酢酸エチルを減圧留去する。得ら
れた残留物をクロロホルムに溶解し塩酸ガスを吹
き込んだ後、過剰の塩酸ガスとクロロホルムを減
圧留去する。得られた残留物をイソプロパノー
ル／メタノール（３／１）より結晶化させると、
Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２
−メチル−５−メチルスルフアモイル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド塩酸
塩の結晶が得られる。融点202〜205℃。実施例 10 ２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−７−カルボン酸4.6ｇをアセト
ン50mlに溶解し、トリエチルアミン6.9mlを加え
て撹拌する。10に冷却し、クロロ炭酸エチル2.7
ｇを３〜５分間で滴下する。室温で30分撹拌した
後、１−エチル−２−アミノメチルピロリジン
3.4ｇを加えて室温で20分撹拌する。15時間静置
したのち、過剰のトリエチルアミンとアセトンを
減圧留去し、得られた残留物に水50mlを加え酢酸
エチルで３回抽出する。酢酸エチル抽出層を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液、水、更に飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、塩酸ガスを吹き込む。過剰の塩
酸ガスと酢酸エチルとを減圧留去する。残留物に
酢酸エチル60mlとエーテル30mlを加えて０℃で結
晶化させる。得られた粗結晶を酢酸エチル／イソ
プロパノール（100／７）混合溶媒から再結晶す
ると、Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド塩酸塩
の結晶が得られる。融点145〜150℃。実施例 11 ２−メチル−５−メチルスルホニル−２，３−
ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸5.0ｇを
ジメチルホルムアミド40mlとアセトン20mlの混合
溶媒に溶解し、トリエチルアミン6.5ｇを加え撹
拌する。室温でクロロ炭酸エチル2.3ｇを加え
る。室温で１時間撹拌したのち、１−エチル−２
−アミノメチルピロリジン3.0ｇを加えて１時間
半撹拌する。15時間静置したのち、過剰のトリエ
チルアミンとアセトンを減圧留去し、得られた残
留物を水300〜400mlに注ぐ。酢酸エチルで３回抽
出し、抽出層を重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗
浄し乾燥する。酢酸エチルを減圧留去して得られ
た残留物をクロロホルムに再び溶解し塩酸ガスを
吹き欠む。過剰の塩酸ガスとクロロホルムを減圧
留去し、得られた残留物をイソプロパノール35ml
〜40mlに溶解し過した液に酢酸エチル110〜
120mlを加えて氷冷すると、Ｎ−（１−エチル−２
−ピロリジニルメチル）−２−メチル−５−メチ
ルスルホニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボキサミド塩酸塩の結晶が得られる。融
点186〜189℃。実施例 12 ２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸5.0ｇをジ
メチルホルムアミド50mlとアセトン50mlの混合溶
媒に溶解し、トリエチルアミン6.5mlを加え撹拌
する。15〜18℃に冷却し、クロロ炭酸エチル2.2
ｇを10分間で滴下する。室温で40分撹拌した後、
１−プロピル−２−アミノメチルピロリジン3.3
ｇを加えて室温で40分撹拌する。19時間静置した
のち、過剰のトリエチルアミンとアセトンとを留
去して得られた残留物を水400〜500mlに撹拌しな
がらゆつくり注ぐ。氷冷下でよく結晶を析出させ
吸引取する。結晶を水洗後乾燥する。さらに、
液水層をクロロホルムで３回抽出し、抽出クロ
ロホルム層を重炭酸ナトリウム水溶液と水で洗浄
して乾燥する。クロロホルムを減圧留去して得ら
れた残留物にイソプロパノールを加えると結晶が
析出するので吸引取する。両粗結晶を合わせて
イソプロパノール／メタノール（１／１）から再
結晶すると、Ｎ−（１−プロピル−２−ピロリジ
ニルメチル）−２−メチル−５−スルフアモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミドの結晶が得られる。融点177〜150℃ 実施例 13 ２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸5.0ｇをジ
メチルホルムアミド50mlとアセトン50mlの混合溶
媒に溶解し、トリエチルアミン6.5mlを加え撹拌
する。15〜18℃に冷却し、クロロ炭酸エチル2.2
ｇを10分間で滴下する。室温で１時間撹拌したの
ち、１−メチル−２−アミノメチルピロリジン
2.7ｇを加えて室温で３時間撹拌し、さらに15時
間静置する。過剰のトリエチルアミンとアセトン
を減圧留去し、得られた残留物を300ml〜400mlの
水に注ぐ。この水層をクロロホルムで３回抽出
し、抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液、水、そし
て飽和食塩水で順次洗浄する。乾燥してクロロホ
ルを減圧留去して得られた残留物を酢酸エチルか
ら再結晶すると、Ｎ−（１−メチル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メチル−５−スルフアモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミドの結晶が得られる。融点187〜189℃。実施例 14 ２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸5.2ｇとチ
オニルクロリド50mlとを混合した懸濁液を還流
し、約８時間撹拌すると透明となる。反応液を室
温に冷却し、過剰のチオニルクロリドを減圧留去
する。得られた残留物にクロロホルム20mlを加え
再びクロロホルムを減圧留去する。残留物を50ml
のクロロホルムに溶解し、トリエチルアミン３
ｇ、次いで４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
5.0ｇを撹拌しながら滴下する。室温で２時間撹
拌した後、反応液を水洗すると、結晶が析出す
る。結晶を吸引取し、水洗して乾燥する。液
のクロロホルム層を分離し乾燥した後、クロロホ
ルムを留去すると粗結晶が得られる。両結晶をあ
わせ、クロロホルム／メタノール（２／１）混合
溶媒から再結晶すると、Ｎ−（１−ベンジル−４
−ピロリジニル）−２−メチル−５−スルフアモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミドの結晶が得られる。融点226〜228℃。上記実施例と同様な方法により、たとえば次の
化合物が製造される。 15.N−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−
メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド、融点145〜
147℃ 16.N−（２−モルホリノエチル）−２−メチル
−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド、融点225〜226℃ 17.N−（２−ピペリジノエチル）−２−メチル
−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−カルボキサミド、融点154〜155℃ 18.N−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）
−２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、融点
231〜233℃ 19.N−（１−ベンジル−３−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−スルフアモイル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、
融点163〜165℃ 20.N−（１−ベンジル−３−ピロリジニル）−
２−メチル−５−スルフアモイル−２，３−ジヒ
ドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、融点
194〜196℃ 21.N−（１−フエネチル−２−ピロリジニルメ
チル）−２−メチル−５−スルフアモイル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド、融点204〜209℃ 22.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド、１水和物の融
点189〜190℃ 23.N−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ル）−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロベ
ンゾフラン−７−カルボキサミド、融点208〜209
℃ 24.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−６−スルフアモイルクロマン−８−カルボ
キサミド、融点179〜181℃ 25.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−ピペリジノメチル−５−スルフアモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド、融点158〜160℃ 26.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−フエニルチオメチル−５−スルフアモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド、塩酸塩の融点229〜231℃ 27.N−（１−アリル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−スルフアモイル−２，３
−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、
融点167〜168℃ 28.N−（１−プロパルギル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、 29.N−（１−ｐ−フルオロベンジル−２−ピロ
リジニルメチル）−２−メチル−５−スルフアモ
イル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カル
ボキサミド、融点133〜135℃ 30.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−ジメチルスルフアモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド、塩酸塩・0.1イソプロパノール付加物の
融点109〜111℃ 31.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−エチルスルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、塩酸塩の融点102〜105℃ 32.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−ブチルスルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、塩酸塩の融点150〜152℃ 33.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルスルフイニル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点131〜134℃ 34.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−Ｎ，２−ジメチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点148〜150℃ 35.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルスルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点132〜135℃ 36.N−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルスルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点141〜143℃ 37.N−（１−イソプロピル−２−ピロリジニル
メチル）−２−メチル−５−メチルスルフアモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド、融点144〜147℃ 38.N−（１−イソブチル−２−ピロリジニルメ
チル）−２−メチル−５−メチルスルフアモイル
−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキ
サミド、塩酸塩の融点168〜172℃ 39.N−（１−ベンジル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、フマ
ール酸塩の融点118〜120℃ 40.N−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルスルホニル−２，
３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミ
ド、塩酸塩の融点215〜217℃ 41.N−（１−イソブチル−２−ピロリジニルメ
チル）−２−メチル−５−メチルスルホニル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、塩酸塩・0.5水和物の融点177〜181℃ 42.N−（１−エチル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−ジメチルアミノメチル−５−スルフア
モイル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カ
ルボキサミド、融点152〜153℃ 43.N−（１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリ
ジニルメチル）−２−メチル−５−スルフアモイ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボ
キサミド、融点167〜169℃ 44.N−（１−イソブチル−２−ピロリジニルメ
チル）−５−スルフアモイル−２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−７−カルボキサミド、 45.N−（１−シクロヘキシル−２−ピロリジニ
ルメチル）−２−メチル−５−スルフアモイル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点183〜184℃ 46.N−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルチオ−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボキサミド、フマ
ール酸塩の融点160〜162℃ 47.N−（１−プロピル−２−ピロリジニルメチ
ル）−２−メチル−５−メチルスルフイニル−
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキサ
ミド、融点143〜145℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、ｌは１または２を、Ｘは水素原子を、
Ｙは−Ｓ（Ｏ）_n−R³（R₃は低級アルキル基、ｍ
は０，１，２である）または
【式】（R⁴，R⁵は同一または異なつて、水素原子または低級アルキル基である）を、
R¹は水素原子、低級アルキル基、アリールチオ
メチル基、または【式】（R⁶，R⁷は同一または異なつて、水素原子または低級アルキ
ル基であるか、あるいはR⁶，R⁷は互いに結合し
て隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基
である）を、R²は水素原子または低級アルキル
基を、Ｚは【式】（ｐは２または３を、R⁸，R⁹は同一または異なつて低級アルキ
ル基であるか、あるいは互いに結合して隣接する
窒素原子とともに複素環を形成する基である）ま
たは（ｑは０または１、ｎは１または２、R¹⁰は低
級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、アラルキル基またはシクロアルキル基、
R¹¹は水素原子または低級アルキル基である。）を
示す。〕で表わされる化合物、その生理学的に許容しうる
塩、またはその光学異性体。