JPS61204130A - 血栓溶解剤 - Google Patents
血栓溶解剤Info
- Publication number
- JPS61204130A JPS61204130A JP60044142A JP4414285A JPS61204130A JP S61204130 A JPS61204130 A JP S61204130A JP 60044142 A JP60044142 A JP 60044142A JP 4414285 A JP4414285 A JP 4414285A JP S61204130 A JPS61204130 A JP S61204130A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- eunice
- protease
- family
- nereis
- isome
- Prior art date
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- Pending
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は血栓溶解剤に関し、更に詳しくは、ゴカイ科若
しくはイソメ科動物の水性抽出物を有効成分とする血栓
溶解剤に関する。
しくはイソメ科動物の水性抽出物を有効成分とする血栓
溶解剤に関する。
血栓は、末梢動静脈血栓症、肺塞栓症、心筋硬塞症、冠
動脈閉塞症、脳血管閉塞症、網膜動静脈血栓症をはじめ
種々の疾患に関連し、病原因子として大きな問題となっ
ている。
動脈閉塞症、脳血管閉塞症、網膜動静脈血栓症をはじめ
種々の疾患に関連し、病原因子として大きな問題となっ
ている。
現在、血栓症の治療には主にウロキナーゼを用いる線溶
療法が行なわれている。
療法が行なわれている。
しかしながら、ウロキナーゼは、経口投与では効果がな
く投与方法としては点滴静注に限られること、半減期が
短かく非常に失活しやすいこと、成人男子健康人の人尿
から得るため原料面での制約がるること、投与しても血
中での半減期が短かくフィシリンへの親和性が低いため
大量投与しなければならず、しかも大量投与に伴う出血
傾向の増大がめること等の種々の問題点を有するため、
ウロキナ−ゼにかわる新規な血栓溶解４１の開発が熱望
されていた。
く投与方法としては点滴静注に限られること、半減期が
短かく非常に失活しやすいこと、成人男子健康人の人尿
から得るため原料面での制約がるること、投与しても血
中での半減期が短かくフィシリンへの親和性が低いため
大量投与しなければならず、しかも大量投与に伴う出血
傾向の増大がめること等の種々の問題点を有するため、
ウロキナ−ゼにかわる新規な血栓溶解４１の開発が熱望
されていた。
Ｃ間頭点を解決するための手段〕
斯様な実情に鑑み、本発明者等は、経口投与が可能で、
原料面でも制約のない血栓溶解剤の開発研究を鋭意進め
てきたが、環形動物門、多毛網、ゴカイ科若しくはイソ
メ科動物の水性抽出物に血栓溶解作用かめることを見い
出し、本発明を完成した。
原料面でも制約のない血栓溶解剤の開発研究を鋭意進め
てきたが、環形動物門、多毛網、ゴカイ科若しくはイソ
メ科動物の水性抽出物に血栓溶解作用かめることを見い
出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水
性抽出物を有効成分とする血栓溶解剤を提供するもので
ある。
性抽出物を有効成分とする血栓溶解剤を提供するもので
ある。
環形動物門、多毛網は、環形動物門中の最大群で、種数
は１万を越え、これらのうちでゴカイ科及びイソメ科動
物は釣の餌として賞月され、天然産、養殖物ともにかな
りの量が生産され、原料供給の面でも安定供給が可能で
るる。
は１万を越え、これらのうちでゴカイ科及びイソメ科動
物は釣の餌として賞月され、天然産、養殖物ともにかな
りの量が生産され、原料供給の面でも安定供給が可能で
るる。
本発明で使用するゴカイ科動物としては、１ソゴカイ、
イトメ等が、イソメ科動物としては、オニイソメ、イワ
ムシ（イヮメ）、スゴカイ、アカムシ等がいずれも使用
可能であって、特別な種類に限定されないが、インゴカ
イ、イワムシが望ましい。
イトメ等が、イソメ科動物としては、オニイソメ、イワ
ムシ（イヮメ）、スゴカイ、アカムシ等がいずれも使用
可能であって、特別な種類に限定されないが、インゴカ
イ、イワムシが望ましい。
ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物は、ゴカイ
科若しくはイソメ科動物又はその粉砕物を水と混合する
ことにより得られる。
科若しくはイソメ科動物又はその粉砕物を水と混合する
ことにより得られる。
本ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物は、プロ
テアーゼ活性に富み、該水性抽出物から通常の酵素分離
・ｎ製法で分離したプロテアーゼは更に強い血栓溶解能
を示した。
テアーゼ活性に富み、該水性抽出物から通常の酵素分離
・ｎ製法で分離したプロテアーゼは更に強い血栓溶解能
を示した。
ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物からのプロ
テアーゼの分離・精製法は、特に制限されず、公知の方
法で実施される。例えば、ゴカイ科若しくはイソメ科動
物の磨砕物を水と混合し、放置後その上澄部を採取し、
その上澄部に硫酸アンモニウム（硫安）等の塩を加え塩
析する方法；アルコール、アセトン等の有機溶媒を加え
沈澱させる方法；限外口過（例えば、アミコン社製、ダ
イアフローメンブレン ＹＣ）を用いて濃縮後、凍結乾
燥する方法等により、単離し、ジエチルアミノエチル（
ＤＫＡＥ ）−セルローズ又はＤＥＡＥ −セファデッ
クスを用いるイオン交換クロマトグラフィー及びセファ
デックスＧ−５００様なグルクロマトグラフィーを夫々
単独若しくは併用して分別精製される。塩析で単離した
場合は、濾過若しくは遠心分離後、脱塩、凍結乾燥して
粉末化可能でるる。脱塩の方法としては、透析、セファ
デックスＧ−２５等を使用するグル口過方法が例示され
る。
テアーゼの分離・精製法は、特に制限されず、公知の方
法で実施される。例えば、ゴカイ科若しくはイソメ科動
物の磨砕物を水と混合し、放置後その上澄部を採取し、
その上澄部に硫酸アンモニウム（硫安）等の塩を加え塩
析する方法；アルコール、アセトン等の有機溶媒を加え
沈澱させる方法；限外口過（例えば、アミコン社製、ダ
イアフローメンブレン ＹＣ）を用いて濃縮後、凍結乾
燥する方法等により、単離し、ジエチルアミノエチル（
ＤＫＡＥ ）−セルローズ又はＤＥＡＥ −セファデッ
クスを用いるイオン交換クロマトグラフィー及びセファ
デックスＧ−５００様なグルクロマトグラフィーを夫々
単独若しくは併用して分別精製される。塩析で単離した
場合は、濾過若しくは遠心分離後、脱塩、凍結乾燥して
粉末化可能でるる。脱塩の方法としては、透析、セファ
デックスＧ−２５等を使用するグル口過方法が例示され
る。
本発明のゴカイ若しくはイソメ科動物の水性抽出物の投
与方法は、特に限定されないが、経口投与の場合、極め
てすぐれた面枠溶解能を示す。
与方法は、特に限定されないが、経口投与の場合、極め
てすぐれた面枠溶解能を示す。
オキアミ水性抽出物の投与量は、経口投与の場合、プロ
テアーゼ量として１０〜５００１ｑ／日が好ましいが、
症状の程度によっては更に投与量を増やすことも可能で
ある。
テアーゼ量として１０〜５００１ｑ／日が好ましいが、
症状の程度によっては更に投与量を増やすことも可能で
ある。
なお、ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物であ
るプロテアーゼの毒性は、ラットに対するＬＤ５゜は腹
腔内投与で５ｆ／に９以上でるす、経口投与で２℃Ｍ／
にグ以上でめった。
るプロテアーゼの毒性は、ラットに対するＬＤ５゜は腹
腔内投与で５ｆ／に９以上でるす、経口投与で２℃Ｍ／
にグ以上でめった。
本発明のゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物の
血栓溶解作用の機作は未だ解明されていないがゴカイ科
若しくはイソメ科動物の水性抽出物に含有されるプロテ
アーゼに高活性が認められる事からして該プロテアーゼ
が面枠溶解するものと推測される。
血栓溶解作用の機作は未だ解明されていないがゴカイ科
若しくはイソメ科動物の水性抽出物に含有されるプロテ
アーゼに高活性が認められる事からして該プロテアーゼ
が面枠溶解するものと推測される。
叙上の如く、本発明のゴカイ科若しくはイソメ科動物の
水性抽出物、就中ゴカイ科若しくはイソメ科動物由来の
プロテアーゼは、経口投与にて優れた血栓溶解能を示し
、低毒性で副作用もなく極めて優れた血栓溶解剤である
。
水性抽出物、就中ゴカイ科若しくはイソメ科動物由来の
プロテアーゼは、経口投与にて優れた血栓溶解能を示し
、低毒性で副作用もなく極めて優れた血栓溶解剤である
。
以下に実施例をめげて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に制約されるものではない。なお、
実施例１におけるプロテアーゼ活性は次の方法により測
定した。
発明はこれら実施例に制約されるものではない。なお、
実施例１におけるプロテアーゼ活性は次の方法により測
定した。
くプロテアーゼ活性の測定〉
ミルクカゼイン１２を０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
６）１００ｒｎｌに懸濁させ、１５分間煮沸して完全に
溶解したものを基質溶液とした。同緩衝液４ｄＫ基質溶
液ｌ−を加え、試料をＯ，ｌ−添加し、３０℃６０分間
反応させた。１２％トリクロル酢酸を１１ｎｌ！加えて
反応を停止後、室温で３０分以上放置した。１０”Ｃ１
＋４０００ｘｒ、２０分間遠心し、上澄液の２８０ ｎ
ｍの吸収を測定した。活性単位は１０分間に２８０ ｎ
ｍにおける吸光度を１だけ増加させる活性を１単位とし
た。
６）１００ｒｎｌに懸濁させ、１５分間煮沸して完全に
溶解したものを基質溶液とした。同緩衝液４ｄＫ基質溶
液ｌ−を加え、試料をＯ，ｌ−添加し、３０℃６０分間
反応させた。１２％トリクロル酢酸を１１ｎｌ！加えて
反応を停止後、室温で３０分以上放置した。１０”Ｃ１
＋４０００ｘｒ、２０分間遠心し、上澄液の２８０ ｎ
ｍの吸収を測定した。活性単位は１０分間に２８０ ｎ
ｍにおける吸光度を１だけ増加させる活性を１単位とし
た。
実施例１
新鮮なイソゴカイ（Ｐｅｒｉｎｅｒｅｌｍ ｂｒｅｖｌ
ｅｉ −ｒｒｌａ ）を細かく砕き、この粉砕物１００
Ｐを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） １．５ Ａ
中に加え、ホモジナイザーを用いて０℃で２分間磨砕し
た。次いでホモジネートを、０℃、６８００ｘｇで３０
分間遠心し上澄液を得た。
ｅｉ −ｒｒｌａ ）を細かく砕き、この粉砕物１００
Ｐを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０） １．５ Ａ
中に加え、ホモジナイザーを用いて０℃で２分間磨砕し
た。次いでホモジネートを、０℃、６８００ｘｇで３０
分間遠心し上澄液を得た。
上澄液に硫酸アンモニウムを添加して６５％飽和とし、
０℃、１時間放置後、遠心して塩析沈澱画分を採取した
。次いで、該両分を０．１Ｍリン酸緩衝液ｐ）１７．５
に分散し、４℃においてセロファンチューブを使用して
蒸留水に対し透析脱塩した後、凍結乾燥してプロテアー
ゼ１．９２９を得た。このもののプロテアーゼ活性は１
６７０Ｕ／ｆでめった。
０℃、１時間放置後、遠心して塩析沈澱画分を採取した
。次いで、該両分を０．１Ｍリン酸緩衝液ｐ）１７．５
に分散し、４℃においてセロファンチューブを使用して
蒸留水に対し透析脱塩した後、凍結乾燥してプロテアー
ゼ１．９２９を得た。このもののプロテアーゼ活性は１
６７０Ｕ／ｆでめった。
また、新鮮なイワムシ（Ｖｌａｒｐｈｙｓａ ｓａｎｇ
ｕｌｎ＠ａ ）１００ｔを用い前記と同様の操作を行な
ったところ１．６８９のプロテアーゼを得た。このもの
のプロテアーゼ活性は８５０Ｕ／９でめった。
ｕｌｎ＠ａ ）１００ｔを用い前記と同様の操作を行な
ったところ１．６８９のプロテアーゼを得た。このもの
のプロテアーゼ活性は８５０Ｕ／９でめった。
かくして得られたイソゴカイグロテアーゼ、づワムシプ
ロテアーゼの生理学的性質は次の通りである。
ロテアーゼの生理学的性質は次の通りである。
■ 至適ｐＨ
イソゴカイグロテアーゼ、イワムシグロテアーゼのｐｉ
（−活性曲線を、ミルクカゼインを基質に用いて求めた
。結果を第１図に示す。
（−活性曲線を、ミルクカゼインを基質に用いて求めた
。結果を第１図に示す。
なお、ｐＨ緩衝液はｐＨに応じて１００ ｍＭの酢酸（
ｐｉ（４，０〜６．０）、リン酸（ｐｔｔｓ、ｓ〜８．
０）、トリス−塩酸（ｐＨ７，５〜９，５）の各緩衝液
を用いた。インゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテア
ーゼはｐＨ６，０〜９．０にかけてのかなり広い領域で
強い活性を示し、ｐＨ％異性は広い。至適ｐ■はｐＨ８
付近でめった。
ｐｉ（４，０〜６．０）、リン酸（ｐｔｔｓ、ｓ〜８．
０）、トリス−塩酸（ｐＨ７，５〜９，５）の各緩衝液
を用いた。インゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテア
ーゼはｐＨ６，０〜９．０にかけてのかなり広い領域で
強い活性を示し、ｐＨ％異性は広い。至適ｐ■はｐＨ８
付近でめった。
■ 至適温度
ｐｆＮ７．６でミルクカゼインを基質として各温度（０
〜６０℃）で６０分間反応させて、イソゴカイグロテア
ーゼ、イワムシプロテアーゼ活性に及ぼす温度の影響を
調べた。結果を第２図に示す。至適温度は共に４０ ’
Ｃ付近でめった。
〜６０℃）で６０分間反応させて、イソゴカイグロテア
ーゼ、イワムシプロテアーゼ活性に及ぼす温度の影響を
調べた。結果を第２図に示す。至適温度は共に４０ ’
Ｃ付近でめった。
Ｃ３） ｐＨ安定性
イソゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼをｐＨ
３〜１０．３０℃でブレインキュベーションを行い、そ
のｐＨ安定性を１４へた。結果をそれぞれ第３図、第４
図に示す。
３〜１０．３０℃でブレインキュベーションを行い、そ
のｐＨ安定性を１４へた。結果をそれぞれ第３図、第４
図に示す。
インゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼは共に
弱酸性−弱アルカリ性では安定であるが、酸性側、アル
カリ側ではやや不安定でめった。
弱酸性−弱アルカリ性では安定であるが、酸性側、アル
カリ側ではやや不安定でめった。
■ 温度安定性
イソゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼをＯ，
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，６）中で３０分間所定の温
度に放置したのち、ミルクカゼインを基質として活性を
測定し、温度安定性を調べた。結果を第５図に示す。イ
ソゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼは、いず
れも６０℃以上ではか々抄失活が認められた。
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，６）中で３０分間所定の温
度に放置したのち、ミルクカゼインを基質として活性を
測定し、温度安定性を調べた。結果を第５図に示す。イ
ソゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼは、いず
れも６０℃以上ではか々抄失活が認められた。
実施例２
イソゴカイグロテアーゼ、イワムシプロテアーゼの線溶
活性： （１） フィブリン平板法 実施例１で得たプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）の
線溶活性をフィブリン平板法により測定した。
活性： （１） フィブリン平板法 実施例１で得たプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）の
線溶活性をフィブリン平板法により測定した。
フィブリン平板は、ウシフィブリノ−ダン（シグマ社製
）を１／１５Ｍリン酸緩衝液ｐｉ ７．５に濃度が０．
２％になるように溶解させた１のをシャーレ（直径９０
ｍｍ）Ｋ８ｍ／注ぎ、これにトロンビン溶液（５０Ｕ／
ｒｒＩｌ。
）を１／１５Ｍリン酸緩衝液ｐｉ ７．５に濃度が０．
２％になるように溶解させた１のをシャーレ（直径９０
ｍｍ）Ｋ８ｍ／注ぎ、これにトロンビン溶液（５０Ｕ／
ｒｒＩｌ。
持田婁薬製）ｏ、ｉ１ｎ！滴下し、直ちに左右に回転し
ながら攪拌することにより作製した。次いで、このフィ
ブリン平板上に酵素浴＄３０μｔ（上記プロテアーゼ１
００ ｐ９含有）添加し、３７℃で３０分間保温すると
明らかにフィブリン溶解が認められた。このときのフィ
ブリン溶解窓面積を測定した結果を第１表に示す、なお
、対照としては酵素溶液の代りに生理食塩水を用いた。
ながら攪拌することにより作製した。次いで、このフィ
ブリン平板上に酵素浴＄３０μｔ（上記プロテアーゼ１
００ ｐ９含有）添加し、３７℃で３０分間保温すると
明らかにフィブリン溶解が認められた。このときのフィ
ブリン溶解窓面積を測定した結果を第１表に示す、なお
、対照としては酵素溶液の代りに生理食塩水を用いた。
以下余白
第１表
（ｉｌ ラット経口投与による線溶促進作用実施例１
で得られたプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）をｉｆ
／Ｋｆの割合で一群ｌＯ匹のラット（雄性ｗｉｍｔａｒ
系・７週令）Ｋゾンデを用いて経口投与した。経口投与
９０分後、エーテル麻酔下に腹部大動脈より採血した。
で得られたプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）をｉｆ
／Ｋｆの割合で一群ｌＯ匹のラット（雄性ｗｉｍｔａｒ
系・７週令）Ｋゾンデを用いて経口投与した。経口投与
９０分後、エーテル麻酔下に腹部大動脈より採血した。
また、プロテアーゼの代りに生理食塩水を投与した群、
及びウロキナーゼ（２０００ＩＵ／［９）を投与した群
を用い、同様に採血した。
及びウロキナーゼ（２０００ＩＵ／［９）を投与した群
を用い、同様に採血した。
線溶促進作用の評価は、ニーグロブリン溶解試験に基い
て行った。各投与群においてフィブリン溶解液の重量を
測定した結果を第２表に示す。
て行った。各投与群においてフィブリン溶解液の重量を
測定した結果を第２表に示す。
第２表
＊実施例１で得た硫安画分。
第２表に示す如く、プロテアーゼ投与群では対照群に比
べ３０％以上の線溶促進作用が認められ、ゴカイ科若し
くはインメ科動物のプロテアーゼは経口投与された場合
にもウロキナーゼと異なり線溶促進作用を発揮すること
が判明した。
べ３０％以上の線溶促進作用が認められ、ゴカイ科若し
くはインメ科動物のプロテアーゼは経口投与された場合
にもウロキナーゼと異なり線溶促進作用を発揮すること
が判明した。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１で得られたイソゴカ１ｆロチアーゼ又
はイワムシプロテアーゼ活性のｐｆｌ依存性を示す図面
、第２図は同温度依存性を示す図面、第３図は実施例１
で得られたイワムシプロテアーゼのｐＨ安定性を示す図
面、第４図は実施例１で得られたイワムシプロテアーゼ
のＰＨ安定性を示す図面、第５図は実施例１で得られた
イワムシプロテアーゼ又はイワムシプロテアーゼの温度
安定性を示す図面でるる。 以上
はイワムシプロテアーゼ活性のｐｆｌ依存性を示す図面
、第２図は同温度依存性を示す図面、第３図は実施例１
で得られたイワムシプロテアーゼのｐＨ安定性を示す図
面、第４図は実施例１で得られたイワムシプロテアーゼ
のＰＨ安定性を示す図面、第５図は実施例１で得られた
イワムシプロテアーゼ又はイワムシプロテアーゼの温度
安定性を示す図面でるる。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ゴカイ科若しくはイソメ科動物の水性抽出物を有効
成分とする血栓溶解剤。 ２ 水性抽出物がプロテアーゼである特許請求の範囲第
１項記載の血栓溶解剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60044142A JPS61204130A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血栓溶解剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60044142A JPS61204130A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血栓溶解剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61204130A true JPS61204130A (ja) | 1986-09-10 |
Family
ID=12683387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60044142A Pending JPS61204130A (ja) | 1985-03-06 | 1985-03-06 | 血栓溶解剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61204130A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110786277A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-02-14 | 福建省洋泽海洋生物科技有限公司 | 疣吻沙蚕的人工育苗与大田养殖方法 |
| CN111647094A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-11 | 福建省水产研究所（福建水产病害防治中心） | 一种化学性肝损伤的辅助保护作用的沙蚕多糖的提取方法 |
-
1985
- 1985-03-06 JP JP60044142A patent/JPS61204130A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110786277A (zh) * | 2019-12-13 | 2020-02-14 | 福建省洋泽海洋生物科技有限公司 | 疣吻沙蚕的人工育苗与大田养殖方法 |
| CN110786277B (zh) * | 2019-12-13 | 2022-03-22 | 福建省洋泽海洋生物科技有限公司 | 疣吻沙蚕的人工育苗与大田养殖方法 |
| CN111647094A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-09-11 | 福建省水产研究所（福建水产病害防治中心） | 一种化学性肝损伤的辅助保护作用的沙蚕多糖的提取方法 |
| CN111647094B (zh) * | 2020-06-11 | 2021-11-23 | 福建省水产研究所（福建水产病害防治中心） | 一种化学性肝损伤的辅助保护作用的沙蚕多糖的提取方法 |
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