JPS6130527A - 血栓溶解剤 - Google Patents
血栓溶解剤Info
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- JPS6130527A JPS6130527A JP15066784A JP15066784A JPS6130527A JP S6130527 A JPS6130527 A JP S6130527A JP 15066784 A JP15066784 A JP 15066784A JP 15066784 A JP15066784 A JP 15066784A JP S6130527 A JPS6130527 A JP S6130527A
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- krill
- aqueous extract
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6402—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from non-mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は血栓溶解剤に関し、更に詳しくは、オキアミの
水性抽出物を有効成分とする血栓溶解剤に関する。
水性抽出物を有効成分とする血栓溶解剤に関する。
血栓は、末梢動静脈血橙症、肺塞栓症、心筋硬塞症、冠
動脈閉塞症、脳血管閉塞症、網膜動静脈血栓症をはじめ
種々の疾患に関連し、病原因子として大きな問題となっ
ている。
動脈閉塞症、脳血管閉塞症、網膜動静脈血栓症をはじめ
種々の疾患に関連し、病原因子として大きな問題となっ
ている。
現在、血栓症の治療には主にウロキナーゼを用いる線溶
療法が行なわれている。
療法が行なわれている。
しかしながら、ウロキナーゼは、経口投与で控効来がな
く投与方法としてれ点滴静注に限られること、半減期が
短かく非常に失活しやすいこと、成人男子健康人の人尿
から得るため原料面での制約があること、投与しても血
中での半減期が短かくフィブリンへの親和性が低いため
大量投与しなければならず、しかも大量投与に伴う出血
傾向の増大があること等の種々の問題点を有するため、
ウロキナーゼにかわる新規な血栓溶解剤の開発が熱望さ
れていた。
く投与方法としてれ点滴静注に限られること、半減期が
短かく非常に失活しやすいこと、成人男子健康人の人尿
から得るため原料面での制約があること、投与しても血
中での半減期が短かくフィブリンへの親和性が低いため
大量投与しなければならず、しかも大量投与に伴う出血
傾向の増大があること等の種々の問題点を有するため、
ウロキナーゼにかわる新規な血栓溶解剤の開発が熱望さ
れていた。
斯様な実情に鑑み、本発明者等は、経口投与が可能で、
原料面でも制約のない血栓溶解剤の開発研究を鋭意進め
てきたが、オキアミの抽出物に血栓溶解作用があること
を見い出し、本発明を完成した。
原料面でも制約のない血栓溶解剤の開発研究を鋭意進め
てきたが、オキアミの抽出物に血栓溶解作用があること
を見い出し、本発明を完成した。
すなわち本発明社、オ、キアミの水性抽出物を有効成分
とする血栓溶解剤を提供するものである。
とする血栓溶解剤を提供するものである。
オキアミは、全世界の海洋に分布し、特に南極周辺に多
く、生息量は数億トン〜２０億トンといわれており、現
在の全世界漁獲量に匹敵する５０００〜７０００万トン
／年の漁獲も可能と考えられているもので、原料供給の
面でも安定供給が可能である。
く、生息量は数億トン〜２０億トンといわれており、現
在の全世界漁獲量に匹敵する５０００〜７０００万トン
／年の漁獲も可能と考えられているもので、原料供給の
面でも安定供給が可能である。
本発明で使用するオキアミとしては、スノ（−）く（５
ｕｐｅｒｂａ ）、クリスタｏｏフイアス（ｃｒｙｓｔ
ａｌｌ。
ｕｐｅｒｂａ ）、クリスタｏｏフイアス（ｃｒｙｓｔ
ａｌｌ。
ｒｏｐｈｉａｓ ）、フリシダ（ｆｒｉｇｉｄａ ）、
トリアカンサ（ｔｒｉａｃａｎｔｈａ ）、ペランティ
＝ （ｖｅｌｌａｎｔｉｎｉ ）、ローシロストリス（
ｌｏｕｇｉｒｏｓｔｒｉｓ ） 、ルーセンス（１ｕｃ
ｅｎｓ ）、シミリス（５１ｍ１ｌｉｓ ）、スピニフ
エラ（５ｐｉｎｉｆｅｒａ ）、レクルバ（ｒｅｃｕｒ
ｖａ ）等のオイファウシア（ｈ：ｕｐｈａｕｓｉａ
）属；マカルーラ（ｍａｃｕ−ｒｕｒａ ）、ビシナ（
ｖｉｃｉｎａ ）、グレガリア（ｇｒｅｇａ−ｒｉａ
）等のシサノエシサ（Ｔｈｙｓａｎｏｅｓｓａ ）
属等のいずれでも使用可能であって、特別な種類に限定
されない。
トリアカンサ（ｔｒｉａｃａｎｔｈａ ）、ペランティ
＝ （ｖｅｌｌａｎｔｉｎｉ ）、ローシロストリス（
ｌｏｕｇｉｒｏｓｔｒｉｓ ） 、ルーセンス（１ｕｃ
ｅｎｓ ）、シミリス（５１ｍ１ｌｉｓ ）、スピニフ
エラ（５ｐｉｎｉｆｅｒａ ）、レクルバ（ｒｅｃｕｒ
ｖａ ）等のオイファウシア（ｈ：ｕｐｈａｕｓｉａ
）属；マカルーラ（ｍａｃｕ−ｒｕｒａ ）、ビシナ（
ｖｉｃｉｎａ ）、グレガリア（ｇｒｅｇａ−ｒｉａ
）等のシサノエシサ（Ｔｈｙｓａｎｏｅｓｓａ ）
属等のいずれでも使用可能であって、特別な種類に限定
されない。
オキアミの水性抽出物は、オキアミ若しくはその粉砕物
を水と混合することにより得られる。
を水と混合することにより得られる。
本オキアミの水性抽出物は、プロテアーゼ活性に富み、
オキアミ水性抽出物より通常の酵素分離・精製法で分離
したプロテアーゼは更に強い血栓溶解能を示しだ。
オキアミ水性抽出物より通常の酵素分離・精製法で分離
したプロテアーゼは更に強い血栓溶解能を示しだ。
オキアミの水性抽出物からのプロテアーゼ（以下、オキ
アミプロテアーゼということがある）の分離・精製方法
は、特に制限されず、公知の方法で実施される。例えば
、オキアミの磨砕物を水と混合し、放置後、その上澄部
を採取し、その上澄部に硫酸アンモニウム（硫安）等の
塩を加え塩析する方法；アルコール、アセトン等の有機
溶媒を加え沈澱させる方法；限外口過（例えば、アミコ
ン社製、ダイアフローメンブレン ＹＣ）を用いて濃縮
後、凍結乾燥する方法等によシ単離し、ジエチルアミノ
エチル（ＤＥＡＥ）−セルローズ又はＤＥＡＥ−セファ
デックスを用いるイオン交換クロマトグラフィー及びセ
ファデックスＧ−５０の様なゲルクロマトグラフィーを
夫々単独若しくは併用して分別精製される。塩析で単離
した場合は、テ過若しくは遠心分離後、脱塩、凍結乾燥
して粉末化可能である。脱塩の方法としては、透析、セ
ファデックスＧ−２５等を使用するゲル口過方法が例示
される。
アミプロテアーゼということがある）の分離・精製方法
は、特に制限されず、公知の方法で実施される。例えば
、オキアミの磨砕物を水と混合し、放置後、その上澄部
を採取し、その上澄部に硫酸アンモニウム（硫安）等の
塩を加え塩析する方法；アルコール、アセトン等の有機
溶媒を加え沈澱させる方法；限外口過（例えば、アミコ
ン社製、ダイアフローメンブレン ＹＣ）を用いて濃縮
後、凍結乾燥する方法等によシ単離し、ジエチルアミノ
エチル（ＤＥＡＥ）−セルローズ又はＤＥＡＥ−セファ
デックスを用いるイオン交換クロマトグラフィー及びセ
ファデックスＧ−５０の様なゲルクロマトグラフィーを
夫々単独若しくは併用して分別精製される。塩析で単離
した場合は、テ過若しくは遠心分離後、脱塩、凍結乾燥
して粉末化可能である。脱塩の方法としては、透析、セ
ファデックスＧ−２５等を使用するゲル口過方法が例示
される。
本発明のオキアミ水性抽出物の投与方法は特に限定され
ないが、経口投与の場合極めてすぐれた血栓溶解能を示
す。
ないが、経口投与の場合極めてすぐれた血栓溶解能を示
す。
オキアミ水性抽出物の投与量は、経口投与の場合、プロ
テアーゼ量として１０〜５００ｍ？／日が好ましいが、
症状の程度によって更に投与量を増やすことも可能であ
る。
テアーゼ量として１０〜５００ｍ？／日が好ましいが、
症状の程度によって更に投与量を増やすことも可能であ
る。
なお、オキアミ水性抽出物であるプロテアーゼの毒性は
ラットに対するＬＤ、。は腹腔内投与で５Ｆ／ｋｇ以上
であり、経口投与で２５ｆｉ’／ｋｇ以上であった。
ラットに対するＬＤ、。は腹腔内投与で５Ｆ／ｋｇ以上
であり、経口投与で２５ｆｉ’／ｋｇ以上であった。
本発明のオキアミ水性抽出物の血栓溶解作用の機作は未
だ解明されていないがオキアミ水性抽出物に含有される
プロテアーゼに高活性が認められる事からして該プロテ
アーゼが血栓溶解するものと推測される。
だ解明されていないがオキアミ水性抽出物に含有される
プロテアーゼに高活性が認められる事からして該プロテ
アーゼが血栓溶解するものと推測される。
斜上の如く、本発明のオキアミ水性抽出物、就中、オキ
アミ由来のプロテアーゼは、経口投与にて優れた血栓溶
解能を示し、低毒性で副作用もなく極めて優れた血栓溶
解剤である。
アミ由来のプロテアーゼは、経口投与にて優れた血栓溶
解能を示し、低毒性で副作用もなく極めて優れた血栓溶
解剤である。
以下に実施例をあけて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に制約されるものではない。なお、
実施例１におけるプロテアーゼ活性は次の方法により測
定した。
発明はこれら実施例に制約されるものではない。なお、
実施例１におけるプロテアーゼ活性は次の方法により測
定した。
〈プロテアーゼ活性の測定〉
ミルクカゼイン１ｚを０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，
６）１００ｍＪに懸濁させ、１５分間煮沸して完全に溶
解したものを基質溶液とした。同緩衝液４ｍＡに基質溶
液１ｄを加え、試料をｏ、 ｉ ｉ添加し、３０℃６０
分間反応させた。１２ ％ ） ＩＪジクロル酸を１’
ｍｌ加えて反応を停止後、室温で３０分以上放置した。
６）１００ｍＪに懸濁させ、１５分間煮沸して完全に溶
解したものを基質溶液とした。同緩衝液４ｍＡに基質溶
液１ｄを加え、試料をｏ、 ｉ ｉ添加し、３０℃６０
分間反応させた。１２ ％ ） ＩＪジクロル酸を１’
ｍｌ加えて反応を停止後、室温で３０分以上放置した。
１０℃、１４０００ Ｘ Ｉｉ＋−１２０亦商遠心し、
上澄液の２８０ ｎｍの吸収を測定した。活性単位は１
０分間に２８０ ｎｍにおける吸光度を１だけ増加させ
る活性を１単位とした。
上澄液の２８０ ｎｍの吸収を測定した。活性単位は１
０分間に２８０ ｎｍにおける吸光度を１だけ増加させ
る活性を１単位とした。
実施例１
凍結されたオキアミ〔オイファウシア・スパーバ（Ｅｕ
ｐｈａｕｓｉａ ５ｕｐｅｒｂａ ））を細かく砕き、
この粉砕物４００Ｌｉ−を０． Ｉ Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ７，０）１．５看中に加え、ホモジナイザーを用い
て０℃で２分間磨砕した。次いでホモジネートを、０℃
、６８００ Ｘ ７で３０分間遠心し上澄液を得た。
ｐｈａｕｓｉａ ５ｕｐｅｒｂａ ））を細かく砕き、
この粉砕物４００Ｌｉ−を０． Ｉ Ｍリン酸緩衝液（
ｐＨ７，０）１．５看中に加え、ホモジナイザーを用い
て０℃で２分間磨砕した。次いでホモジネートを、０℃
、６８００ Ｘ ７で３０分間遠心し上澄液を得た。
上澄液に硫酸アンモニウムを添加して６５％飽和とし、
０℃、１時間放置後、遠心して塩析沈澱画分を採取した
。次いで該両分を０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液ｐＨ７，
５に分散し、４℃においてセロファンチューブを使用し
て蒸留水に対し透析脱塩１〜だ後、凍結乾燥してプロテ
アーゼ７．１１を得た。このもののプロテアーゼ活性は
３３５ Ｕ１５’であった。
０℃、１時間放置後、遠心して塩析沈澱画分を採取した
。次いで該両分を０．１ Ｍ ＩＪン酸緩衝液ｐＨ７，
５に分散し、４℃においてセロファンチューブを使用し
て蒸留水に対し透析脱塩１〜だ後、凍結乾燥してプロテ
アーゼ７．１１を得た。このもののプロテアーゼ活性は
３３５ Ｕ１５’であった。
かくして得られたオキアミプロテアーゼの生理学的性質
は次の通りである。
は次の通りである。
■ 至適ｐＨ
オキアミプロテアーゼのｐＨ−活性曲線を。
ミルクカゼインを基質に用いて求めた。結果を第１図に
示す。なお、ｐｉ（緩衝液はＴ）ＨＫ、応じて１００
ｍＭの酢酸（ｐＨ４，０〜６．０）、リン酸（ｐＨ６，
５〜８．０）、トリス−塩酸（ｐＨ７，５〜９，５）の
各緩衝液を用いた。オキアミプロテアーゼはｐＨ６，０
〜９．０にかけてのかなり広い領域で強い活性を示し、
ｐＨ特異性は広いが、至適ｐＨはｐＨ８付近と考えられ
る。
示す。なお、ｐｉ（緩衝液はＴ）ＨＫ、応じて１００
ｍＭの酢酸（ｐＨ４，０〜６．０）、リン酸（ｐＨ６，
５〜８．０）、トリス−塩酸（ｐＨ７，５〜９，５）の
各緩衝液を用いた。オキアミプロテアーゼはｐＨ６，０
〜９．０にかけてのかなり広い領域で強い活性を示し、
ｐＨ特異性は広いが、至適ｐＨはｐＨ８付近と考えられ
る。
■ 至適温度
ｐＨ７，６でミルクカゼインを基質として各温度（０〜
６０℃）で６０分間反応させて、オキアミプロテアーゼ
活性に及ぼす温度の影響を調べた。結果を第２図に示す
。至適温度は４０℃付近であった。
６０℃）で６０分間反応させて、オキアミプロテアーゼ
活性に及ぼす温度の影響を調べた。結果を第２図に示す
。至適温度は４０℃付近であった。
■ ｐＨ安定性
オキアミプロテアーゼをｐＨ３〜１０．３０℃でブレイ
ンキュベーションを行い、そのｐＨ安定性を調べだ。結
果を第３図に示す。オキアミプロテアーゼは弱酸性〜弱
アルカリ性では安定であるが、酸性側、アルカリ側では
やや不安定であった。
ンキュベーションを行い、そのｐＨ安定性を調べだ。結
果を第３図に示す。オキアミプロテアーゼは弱酸性〜弱
アルカリ性では安定であるが、酸性側、アルカリ側では
やや不安定であった。
■ 温度安定性
オキアミプロテアーゼを０．１．Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ
７，６）中で３０分間所定の温度に放置したのち、ミル
クカゼインを基質として活性を測定し、温度安定性を調
べた。結果を第４図に示す。オキアミプロテアーゼは６
０℃以上ではがなり失活が認められた。
７，６）中で３０分間所定の温度に放置したのち、ミル
クカゼインを基質として活性を測定し、温度安定性を調
べた。結果を第４図に示す。オキアミプロテアーゼは６
０℃以上ではがなり失活が認められた。
実施例２
オキアミプロテアーゼの線溶活性：
（１） フィブリン平板法
実施例１で得たプロテアーゼ（６５チ飽和硫安画分）の
線溶活性をフィブリン平板法により測定した。
線溶活性をフィブリン平板法により測定した。
フィブリン平板は、ウシフィブリノーゲン（シグマ社製
）をｔ／１５Ｍ＋）ン酸緩衝液ｐＨ７，５に濃度が０．
２チになるように溶解させたものをシャーレ（直径９０
順）に８ｍ７！注ぎ、これにトロンビン溶液（５０Ｕ／
ｍＪ、持出製薬製）０．１−滴下し、直ちに左右に回転
しながら攪拌することにより作製した。次いで、このフ
ィブリン平板上に酵素溶液３０μｅ（上記プロテアーゼ
１００μグー含有）添加し、３７℃で３０分間保温する
と明らかにフィブリン溶解が認められた。
）をｔ／１５Ｍ＋）ン酸緩衝液ｐＨ７，５に濃度が０．
２チになるように溶解させたものをシャーレ（直径９０
順）に８ｍ７！注ぎ、これにトロンビン溶液（５０Ｕ／
ｍＪ、持出製薬製）０．１−滴下し、直ちに左右に回転
しながら攪拌することにより作製した。次いで、このフ
ィブリン平板上に酵素溶液３０μｅ（上記プロテアーゼ
１００μグー含有）添加し、３７℃で３０分間保温する
と明らかにフィブリン溶解が認められた。
このときのフィブリン溶解窓面積を測定した結果を第１
表に示す。なお、対照としては酵素溶液の代りに生理食
塩水を用いた。
表に示す。なお、対照としては酵素溶液の代りに生理食
塩水を用いた。
第１表
（ＩＩ） ラット経口投与による線溶促進作用実施例
１で得られたプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）をＩ
Ｐ／に＋７の割合で一群１０匹のラット（雄性Ｗｉｇ
ｔａｒ系・７適合）Ｋゾンデを用いて経口投与した。経
口投与９０分後、エーテル麻酔下に腹部大動脈よシ採血
した。
１で得られたプロテアーゼ（６５％飽和硫安画分）をＩ
Ｐ／に＋７の割合で一群１０匹のラット（雄性Ｗｉｇ
ｔａｒ系・７適合）Ｋゾンデを用いて経口投与した。経
口投与９０分後、エーテル麻酔下に腹部大動脈よシ採血
した。
また、プロテアーゼの代シに生理食塩水を投与した群、
及びウロキナーゼ（２０００１ＵＡｑ１を投与した群を
用い、同様に採血した。
及びウロキナーゼ（２０００１ＵＡｑ１を投与した群を
用い、同様に採血した。
線溶促進作用の評価は、ニーグロブリン溶解試験に基い
て行った。各投与群においてフィブリン溶解液の重量を
測定した結果を第２表に示す。
て行った。各投与群においてフィブリン溶解液の重量を
測定した結果を第２表に示す。
第２表
＊実施例１で得た４ＪＡｔ簀両分。
第２表に示す如く、プロテアーゼ投与群では対照群忙比
べ３０％以上の線溶促進作用が認められ、オキアミグロ
テアーゼは経口投与された場合にもウロキナーゼと異な
り線溶促進作用を発揮することが判明した。
べ３０％以上の線溶促進作用が認められ、オキアミグロ
テアーゼは経口投与された場合にもウロキナーゼと異な
り線溶促進作用を発揮することが判明した。
第１図は冥施例１で得られたオキアミプロテアーゼ活性
のｐＨ依存性を示す図面、第２図は同温度依存性を示す
図面、第３図は同ｐＨ安定性を示す図面、第４図は同温
度安定性を示す図面である。 以上
のｐＨ依存性を示す図面、第２図は同温度依存性を示す
図面、第３図は同ｐＨ安定性を示す図面、第４図は同温
度安定性を示す図面である。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、オキアミ水性抽出物を有効成分とする血栓溶解剤。 ２、オキアミ水性抽出物がプロテアーゼである特許請求
の範囲第１項記載の血栓溶解剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15066784A JPS6130527A (ja) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | 血栓溶解剤 |
| EP85108526A EP0170115B1 (en) | 1984-07-20 | 1985-07-09 | Thrombus dissolvent |
| DE8585108526T DE3583079D1 (de) | 1984-07-20 | 1985-07-09 | Aufloesungsmittel fuer thrombus. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15066784A JPS6130527A (ja) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | 血栓溶解剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6130527A true JPS6130527A (ja) | 1986-02-12 |
Family
ID=15501845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15066784A Pending JPS6130527A (ja) | 1984-07-20 | 1984-07-20 | 血栓溶解剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0170115B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6130527A (ja) |
| DE (1) | DE3583079D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022525713A (ja) * | 2018-06-28 | 2022-05-19 | マリザイム・インコーポレイテッド | 血栓症の治療のための医薬組成物および方法および医療機器による送り込み |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR900012617A (ko) * | 1987-10-28 | 1990-09-01 | 요오이찌 이시이 | 혈전증 치료제 및 그 제조방법 |
| US5945102A (en) * | 1994-11-22 | 1999-08-31 | Phairson Medical Inc. | Crustacean and fish derived multifunctional enzyme |
| US6030612A (en) * | 1994-11-22 | 2000-02-29 | Phairson Medical Inc. | Antimicrobial uses of multifunctional enzyme |
| US5958406A (en) * | 1994-11-22 | 1999-09-28 | Phairson Medical Inc. | Acne treatment with multifunctional enzyme |
| US7947270B2 (en) | 1992-05-22 | 2011-05-24 | Arcimboldo Ab | Removing dental plaque with krill enzymes |
| SE9201628D0 (sv) * | 1992-05-22 | 1992-05-22 | Phairson Medical Ab | Pharmaceutical composition |
| US6232088B1 (en) | 1995-02-08 | 2001-05-15 | Phairson Medical, Inc. | Treatment and prevention of immune rejection reactions |
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| EP3121272A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-01-25 | Zymetech ehf. | Novel fish trypsin isoforms and their use |
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| EP0170115B1 (en) | 1991-06-05 |
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