JPS6121097A - ７−アミノセフアロスポラン酸及びその誘導体の製造法 - Google Patents
７−アミノセフアロスポラン酸及びその誘導体の製造法Info
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- JPS6121097A JPS6121097A JP59141475A JP14147584A JPS6121097A JP S6121097 A JPS6121097 A JP S6121097A JP 59141475 A JP59141475 A JP 59141475A JP 14147584 A JP14147584 A JP 14147584A JP S6121097 A JPS6121097 A JP S6121097A
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- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は２−アミノセファロスポラン酸（以下７−ＡＣ
Ａと略す）及びその誘導体の酵素的手段による製造法に
関するものである。
Ａと略す）及びその誘導体の酵素的手段による製造法に
関するものである。
発酵生産によって得られるセファロスポリンＣは７位ア
ミン基に結合したアシル基を除去する反応（以下、脱ア
シル化と略す）により、７−ＡＣＡに誘導され、これを
出発原料として種々のセファロスポリン系抗生物質が合
成され、医薬品として実用に供されている。
ミン基に結合したアシル基を除去する反応（以下、脱ア
シル化と略す）により、７−ＡＣＡに誘導され、これを
出発原料として種々のセファロスポリン系抗生物質が合
成され、医薬品として実用に供されている。
セファロスポリンＣの脱アシル化方法としては、化学的
方法及び酵素的方法があるが、化学的脱アシル化法（例
えば特公昭￥／−／３ｔ！？１．．２号及び特公昭（タ
ーグθυす号の方法）は反応工程が多く、反応に用いる
試薬のコストが高いこと、反応の副産物として大量の化
合物が排出されることなど工業的に欠点が多いことが知
られている。
方法及び酵素的方法があるが、化学的脱アシル化法（例
えば特公昭￥／−／３ｔ！？１．．２号及び特公昭（タ
ーグθυす号の方法）は反応工程が多く、反応に用いる
試薬のコストが高いこと、反応の副産物として大量の化
合物が排出されることなど工業的に欠点が多いことが知
られている。
酵素的脱アシル化法としては、７β−（グーカルボキン
ブタンアミド）−セファロスポラン酸を経由する方法と
直接税アシル化する方法のλつがある。前者は、セファ
ロスポリンＣの７位側鎖２β−（Ｄ−、ｆ−アミノ−ｊ
−カルボキシペンタンアミド）基のＤ−Ｊ−−アミノ基
に、グルオキシル酸を作用させ化学的に脱アミノ反応を
行う特公昭りｊ−／２９／θの方法、あるいは微生物酵
素を作用させて脱アミノ反応を行う特公昭ｊ０−７７タ
との方法などにより、セファロスポリンＣを２β−（Ｊ
−一カルボキシーｊ−オキソペンタンアミド）−セファ
ロスポラン酸に誘導し、ついで過酸化水素を作用させる
ことにより脱炭酸反応を行わせて、７β−（グーカルボ
キシブタンアミド）−セファロスポラン酸に誘導してお
き、更にシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｉａｓ
１１以下同様）の細菌の生産する酵素（Ａ、ｇｒｉｃｕ
ｌｔｕｒｅ ａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ４β３巻、７５３７頁、／９ざ７年）を作
用させることにより脱アシル化反応を行わせ、７−ＡＣ
Ａへ誘導する方法である。この方法は、化学的脱アシル
化法の問題点の多くを解決できる方法であるが、三段反
応であるため、より勝れた方法として酵素的な一段反応
の開発が望まれていた。
ブタンアミド）−セファロスポラン酸を経由する方法と
直接税アシル化する方法のλつがある。前者は、セファ
ロスポリンＣの７位側鎖２β−（Ｄ−、ｆ−アミノ−ｊ
−カルボキシペンタンアミド）基のＤ−Ｊ−−アミノ基
に、グルオキシル酸を作用させ化学的に脱アミノ反応を
行う特公昭りｊ−／２９／θの方法、あるいは微生物酵
素を作用させて脱アミノ反応を行う特公昭ｊ０−７７タ
との方法などにより、セファロスポリンＣを２β−（Ｊ
−一カルボキシーｊ−オキソペンタンアミド）−セファ
ロスポラン酸に誘導し、ついで過酸化水素を作用させる
ことにより脱炭酸反応を行わせて、７β−（グーカルボ
キシブタンアミド）−セファロスポラン酸に誘導してお
き、更にシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｉａｓ
１１以下同様）の細菌の生産する酵素（Ａ、ｇｒｉｃｕ
ｌｔｕｒｅ ａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ４β３巻、７５３７頁、／９ざ７年）を作
用させることにより脱アシル化反応を行わせ、７−ＡＣ
Ａへ誘導する方法である。この方法は、化学的脱アシル
化法の問題点の多くを解決できる方法であるが、三段反
応であるため、より勝れた方法として酵素的な一段反応
の開発が望まれていた。
セファロスポリンＣを直接税アシル化して７−ＡＣＡを
得る方法としては、アクロモバクタ−属（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ Ｌブレビバクテリウム属（Ｂｒｅｖｉ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ）あるいはフラポバクテリクム属
（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ）の細菌を用いるア
メリカ特許扁３．２３り３９グ（／９６６）の方法、ア
ヌペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉ ｌ ｌｕｓ ）ある
いはアルタナリア属（Ａｌ ｔｅｒｎａｒｉａ ）の真
菌を用いる特開昭５Ｊ −／￥３．２．！ヲの方法、シ
ュードモナス属の細菌の用いる特開昭、ｆ３−９４７０
９３の方法及びペンロミセス属（Ｐｅｃｉｌｏｍｙｃｅ
ｓ ）の真菌を用いる特開昭５ター￥’１３９．２の方
法がある。しかし、これらの方法の工業的利用に成功し
た例は知られていない。
得る方法としては、アクロモバクタ−属（Ａｃｈｒｏｍ
ｏｂａｃｔｅｒ Ｌブレビバクテリウム属（Ｂｒｅｖｉ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ ）あるいはフラポバクテリクム属
（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ）の細菌を用いるア
メリカ特許扁３．２３り３９グ（／９６６）の方法、ア
ヌペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉ ｌ ｌｕｓ ）ある
いはアルタナリア属（Ａｌ ｔｅｒｎａｒｉａ ）の真
菌を用いる特開昭５Ｊ −／￥３．２．！ヲの方法、シ
ュードモナス属の細菌の用いる特開昭、ｆ３−９４７０
９３の方法及びペンロミセス属（Ｐｅｃｉｌｏｍｙｃｅ
ｓ ）の真菌を用いる特開昭５ター￥’１３９．２の方
法がある。しかし、これらの方法の工業的利用に成功し
た例は知られていない。
一般に、微生物の培養物、その菌体処理物あるいは抽出
物の行う酵素反応を工業的に利用する為には、これらの
調製が容易であること、あるいはこれらの諸性質がすぐ
れていることなどの特長が必要とされる。
物の行う酵素反応を工業的に利用する為には、これらの
調製が容易であること、あるいはこれらの諸性質がすぐ
れていることなどの特長が必要とされる。
そこで、本発明者らはセファロスポリンＣを直接税アシ
ル化して７−ＡＣＡを生成し、且つ上記の特長を有する
微生物由来の酵素を自然界から新たに探索すべく研究を
行って来た。
ル化して７−ＡＣＡを生成し、且つ上記の特長を有する
微生物由来の酵素を自然界から新たに探索すべく研究を
行って来た。
〔問題点を解決するための手段及び作用〕上記の問題点
を解決した本発明は、一般式（Ｉ）（式中Ｒは一０ＣＯ
ＣＨ３、−Ｈ又は−０１４である）で表わされる化合物
またはその塩に、土壌より新たに分離された微生物ＳＢ
−♂３株の培養物またはその処理物を水性媒体下で作用
させ、一般式（Ｉｌｌ（式中Ｒは前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物またはその塩を製造することを
特徴としている。尚、上記化合物の構造式中のＲは本性
の反応に関係せず且つ実質的に反応を妨げない基でもよ
い。
を解決した本発明は、一般式（Ｉ）（式中Ｒは一０ＣＯ
ＣＨ３、−Ｈ又は−０１４である）で表わされる化合物
またはその塩に、土壌より新たに分離された微生物ＳＢ
−♂３株の培養物またはその処理物を水性媒体下で作用
させ、一般式（Ｉｌｌ（式中Ｒは前記と同じ意味を有す
る）で表わされる化合物またはその塩を製造することを
特徴としている。尚、上記化合物の構造式中のＲは本性
の反応に関係せず且つ実質的に反応を妨げない基でもよ
い。
本発明に使用する微生物は、北海道白老郡の土壌より分
離された細菌であって、その菌学的性状を示せば以下の
通りである。
離された細菌であって、その菌学的性状を示せば以下の
通りである。
（Ｉ１形態的性質
肉汁寒天上で培養した細胞はθ、ｊ〜０．７×／、、２
〜／、ｊ ミクロンの桿菌であり、極上性のペン毛で運
動する。胞子は作らず多形性も示さない。ダラム染色性
は陰性である。
〜／、ｊ ミクロンの桿菌であり、極上性のペン毛で運
動する。胞子は作らず多形性も示さない。ダラム染色性
は陰性である。
（［１培養的性質
（Ｉ）肉汁寒天培養：菌体は黄白色を呈して増殖する。
拡散性色素の生産は認め
られない。粘稠性、遊走性と
もに示さない。
（２）肉汁液体培養：培地全体がかすかに濁る。菌膜の
形成は認められない。
形成は認められない。
（３）ゼラチン液化穿刺培養：ゼラチンの液化は認めら
れない（、ン！；’ｃ匂ｏ’ｃ、、 ７ａ７’＝ｉ）（
４）リドマスミルク培養：カゼインの液化、色調などに
顕著な変化は認められ ない。
れない（、ン！；’ｃ匂ｏ’ｃ、、 ７ａ７’＝ｉ）（
４）リドマスミルク培養：カゼインの液化、色調などに
顕著な変化は認められ ない。
（組 生理学的性質
（Ｉ）硝酸塩の還元：陰性
（２）脱窒反応：陰性
（８１Ｍ Ｒテスト：陰性
＋４） Ｖ Ｐテスト：陰性
（５）インドールの生成：陰性
（６）硫化水素の生成：陰性
（７）デンプンの加水分解：陰性
（８）クエン酸の利用：陽性
（９）無機窒素源の利用：アンモニウム塩を唯一のＮ源
として利用する。
として利用する。
（Ｉ０色素の生成：色素の生成は認められない。
αのオキシダーゼ：陽性
（２）カタラーゼ：陽性
０生育の範囲： 、２＜−℃〜３０℃で良く生育する。
ｔ℃以下、３２℃以上では生育
しない。
α４酸素に対する態度：嫌気下での増殖は認められない
。
。
（ハ）ＯＦテスト（ヒューレイフラン法）、流Ｍ、（ラ
フインの有無に関係なく酸 生成は認められない。
フインの有無に関係なく酸 生成は認められない。
αＯ炭素源の利用性
（０利用する炭素源：リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、
グルタミン酸、アス パラギン酸 ｆｌｌＨ１１用しない炭素源ニゲルコース、アラビノー
ス、キシロース、マンノ− ス、ガラクトース、フラクト ース、マルトース、シュータ ロース、トレハロース、ソル ビット、マンニット、イノジ ット、グリセリン、デンプン ａ′ｈ栄養要求性：パントテン酸、ニコチン酸アミド及
びビオチンを要求する。
グルタミン酸、アス パラギン酸 ｆｌｌＨ１１用しない炭素源ニゲルコース、アラビノー
ス、キシロース、マンノ− ス、ガラクトース、フラクト ース、マルトース、シュータ ロース、トレハロース、ソル ビット、マンニット、イノジ ット、グリセリン、デンプン ａ′ｈ栄養要求性：パントテン酸、ニコチン酸アミド及
びビオチンを要求する。
ａ８アルギニンの分解：陰性
α９リジンの脱炭酸反応：陰性
（イ）オルニチンの脱炭酸反応：陰性
Ｑヤニスクリンの分解：陰性
以上の菌学的性質をバーシーズ・マニュアル・オブ・デ
ターミネイティブ°パクテリオロジー（Ｂｅｒｇｅ ｙ
ｌｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｇｙ）第♂版（Ｉ９
７４１年）、及びマニュアル・オプ・クリニカル・マイ
クロバイオロジー（Ｍａｎｕａｌ ｏｆＣｌｉｎｉｃａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）第３版（／９ざ０年）
の記載と比較し次の結論を得た。
ターミネイティブ°パクテリオロジー（Ｂｅｒｇｅ ｙ
ｌｓ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｅｔｅｒｍｉｎ
ａｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｇｙ）第♂版（Ｉ９
７４１年）、及びマニュアル・オプ・クリニカル・マイ
クロバイオロジー（Ｍａｎｕａｌ ｏｆＣｌｉｎｉｃａ
ｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）第３版（／９ざ０年）
の記載と比較し次の結論を得た。
ダラム陰性桿菌で胞子を作らす極上によって運動すると
いう形態的性質を有し、絶対好気性でグルコース発酵能
を持たないことから本菌株はシュードモナス属に所属す
ると同定できる。
いう形態的性質を有し、絶対好気性でグルコース発酵能
を持たないことから本菌株はシュードモナス属に所属す
ると同定できる。
上記の性質に加えて、本菌株はグルコース酸化能を持た
ず、オキシダーゼ陽性である。以上の性質を示すものは
、マニュアル・オブ・クリニカル・マイクロバイオロジ
ー第３版の記載によれば、シュードモナス アルカリゲ
ネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
、以下同様）、シュードモナス シュードアルカリゲ
ネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌ
ｉｇｅｎｅｓ ）、シュードモナス テストステロニイ
（Ｐｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ
）、シュードモナス デミニュータ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓｄ ｉｍｉ ｎｕ ｔ ａ、以下同様）、及びシ
ュードモナス ペンキュラリス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｒｉｓ 、以下同様）である。さ
らに、単極上であり、フラクトース酸化陰性、エスクリ
ン分解陰性及び硝酸塩還元陰性の性質を示すものは、シ
ュードモナス アルカリゲネスとシュードモナス デミ
ニュータに限定される。
ず、オキシダーゼ陽性である。以上の性質を示すものは
、マニュアル・オブ・クリニカル・マイクロバイオロジ
ー第３版の記載によれば、シュードモナス アルカリゲ
ネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ
、以下同様）、シュードモナス シュードアルカリゲ
ネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｐｓｅｕｄｏａｌｃａｌ
ｉｇｅｎｅｓ ）、シュードモナス テストステロニイ
（Ｐｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｉ
）、シュードモナス デミニュータ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏ
ｎａｓｄ ｉｍｉ ｎｕ ｔ ａ、以下同様）、及びシ
ュードモナス ペンキュラリス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ
ｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｒｉｓ 、以下同様）である。さ
らに、単極上であり、フラクトース酸化陰性、エスクリ
ン分解陰性及び硝酸塩還元陰性の性質を示すものは、シ
ュードモナス アルカリゲネスとシュードモナス デミ
ニュータに限定される。
また、８Ｅ−ｔ！？３株は前記の如く栄養要求性を有す
る。バーシーズ・マニュアル・オブ・デタミネイティブ
・バクテリオロジー第♂版の記載によればシュードモナ
ス属で栄養要求性を示す種は、シュードモナス マルト
フイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌ
ｉａ ） 、シュードモナス ペンキュラリス及びシュ
ードモナス デミニュータである。
る。バーシーズ・マニュアル・オブ・デタミネイティブ
・バクテリオロジー第♂版の記載によればシュードモナ
ス属で栄養要求性を示す種は、シュードモナス マルト
フイリア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌ
ｉａ ） 、シュードモナス ペンキュラリス及びシュ
ードモナス デミニュータである。
従って、８ Ｆ、−♂３株はシュードモナス属に属する
が、シュードモナス デミニュータ以外の既知の種とは
その菌学的性状が異なることは明白である。
が、シュードモナス デミニュータ以外の既知の種とは
その菌学的性状が異なることは明白である。
そこで、本発明者らはＳＥ−♂３株とシュードモナス
デミニュータＩ Ｆ Ｏ／ 、２ ＋ ９’７株の菌学
的性状を比較試験した。その結果、次に示す差異が認め
られた。
デミニュータＩ Ｆ Ｏ／ 、２ ＋ ９’７株の菌学
的性状を比較試験した。その結果、次に示す差異が認め
られた。
（Ｉ）Ｓｇ−２３株はパントテン酸、ニコチン酸アミド
及ヒビオテンを要求するが、シュードモナス デミニュ
ータＩＦＯ／、２Ｊ？７株はパーシーズ・マニュアル・
オブ・デタミネイティブ・バクテリオロジーの記戦通リ
バンドテン酸、ピオチン、ビタミンＢ１２及びシスチン
を要求する。
及ヒビオテンを要求するが、シュードモナス デミニュ
ータＩＦＯ／、２Ｊ？７株はパーシーズ・マニュアル・
オブ・デタミネイティブ・バクテリオロジーの記戦通リ
バンドテン酸、ピオチン、ビタミンＢ１２及びシスチン
を要求する。
ｆ２１８Ｅ−２３株はクエン酸及びリンゴ酸を資化する
が、シュードモナス デミニュータＩＦＯ／２≦９７株
は資化しない。また、ジャーナル°オブ・ジェネラル・
マイクロバイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＧｅｎｅ
ｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ） ３３巻３ゲタ頁
（７９６２年）によれば、シュードモナス デミニュー
タは一般にクエン酸及びリンゴ酸を資化しないことが知
られている。
が、シュードモナス デミニュータＩＦＯ／２≦９７株
は資化しない。また、ジャーナル°オブ・ジェネラル・
マイクロバイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＧｅｎｅ
ｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ） ３３巻３ゲタ頁
（７９６２年）によれば、シュードモナス デミニュー
タは一般にクエン酸及びリンゴ酸を資化しないことが知
られている。
以上の結果より、ＳＲ−２３株はシュードモナス デミ
ニュータとは明らかに異なる種であることがわかる。従
って、５Ｅ−Ｊ”３株はシュードモナス属に属するが、
ンユードモカス属の既知の種のいづれにも該当せず、新
種であると判定できる。
ニュータとは明らかに異なる種であることがわかる。従
って、５Ｅ−Ｊ”３株はシュードモナス属に属するが、
ンユードモカス属の既知の種のいづれにも該当せず、新
種であると判定できる。
尚、本菌株は、工業技術院微生物工業技術研究所に、シ
ュードモナス”エスピー（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＳｐ
、 ） Ｓ Ｅ−♂３（微工研菌寄第７乙ゲタ号）とし
て寄託されている。
ュードモナス”エスピー（ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓＳｐ
、 ） Ｓ Ｅ−♂３（微工研菌寄第７乙ゲタ号）とし
て寄託されている。
本菌株が触媒する反応の基質特異性に関して、本菌株は
セファロスポリンＣから７−ＡＣＡを生成する能力を有
するばかりでなく、３位側鎖がヒドロキシメチル基であ
るデアセチルセファロスポリンＣを初め一般式（Ｉ）で
表わされる化合物にも作用を示し、対応する７−ＡＣＡ
誘導体を生成する能力を有することが見出された。
セファロスポリンＣから７−ＡＣＡを生成する能力を有
するばかりでなく、３位側鎖がヒドロキシメチル基であ
るデアセチルセファロスポリンＣを初め一般式（Ｉ）で
表わされる化合物にも作用を示し、対応する７−ＡＣＡ
誘導体を生成する能力を有することが見出された。
また、本菌株が触媒する反応の機構に関しては、セファ
ロスポリンＣを基質として反応を行うと、７−ＡＣＡと
同時に７β−（ターカルボキン−！−オキソペンタンア
ミド）−セファロスポラン酸及び７β−（グーカルボキ
シブタンアミド）−セファロスポラン酸が副生すること
が示された。っぃで、セファロスポリンＣを７β−（タ
ーカルボキシ−ｊ−オキソペンタンアミド）−セファロ
スポラン酸に変換する酸化酵素の存在と、７β−（４を
一カルボキシブタンアミド）−セファロスポラン酸を脱
アシル化して７−ＡＣＡに変換する２種類の酵素（アシ
レースｌ型及びアシレースｎ型）の存在が示された。興
味あることに、アシレースｎ型は、セファロスポリンＣ
を直接税アシル化して７−ＡＣＡを生成する能力も有し
ていることが判明した。
ロスポリンＣを基質として反応を行うと、７−ＡＣＡと
同時に７β−（ターカルボキン−！−オキソペンタンア
ミド）−セファロスポラン酸及び７β−（グーカルボキ
シブタンアミド）−セファロスポラン酸が副生すること
が示された。っぃで、セファロスポリンＣを７β−（タ
ーカルボキシ−ｊ−オキソペンタンアミド）−セファロ
スポラン酸に変換する酸化酵素の存在と、７β−（４を
一カルボキシブタンアミド）−セファロスポラン酸を脱
アシル化して７−ＡＣＡに変換する２種類の酵素（アシ
レースｌ型及びアシレースｎ型）の存在が示された。興
味あることに、アシレースｎ型は、セファロスポリンＣ
を直接税アシル化して７−ＡＣＡを生成する能力も有し
ていることが判明した。
従って、本菌株はセファロスポリンＣから中間体を経由
して７−ＡＣＡを生成する酵素反応経路と、セファロス
ポリンＣから直接７−ＡＣＡを生成する酵素反応経路の
２つの経路を持つことがわかった。尚、セファロスポリ
ンＣ以外の化合物＋１１から化合物（ｎ）が生成する場
合にも、これらの反応経路が機能していることが判明し
た。
して７−ＡＣＡを生成する酵素反応経路と、セファロス
ポリンＣから直接７−ＡＣＡを生成する酵素反応経路の
２つの経路を持つことがわかった。尚、セファロスポリ
ンＣ以外の化合物＋１１から化合物（ｎ）が生成する場
合にも、これらの反応経路が機能していることが判明し
た。
本菌株の培養は、発酵工業における通常の培養法に準じ
て行うことができる。培地成分としては一般微生物の栄
養源として公知のものが使用され、例えば炭素源として
種々の有機酸類、窒素源として大豆粉、小麦胚芽、肉エ
キス、ペプトン、コーンステイープリカー、酵母エキス
等を使用しつる。
て行うことができる。培地成分としては一般微生物の栄
養源として公知のものが使用され、例えば炭素源として
種々の有機酸類、窒素源として大豆粉、小麦胚芽、肉エ
キス、ペプトン、コーンステイープリカー、酵母エキス
等を使用しつる。
その他必要に応じてマグネシウム塩、リン酸塩、カルシ
ウム塩などの塩類のほか、菌の生育と活性発現に必要な
添加物を適宜組合せて使用することができる。培養方法
としては好気的な液体培養法が適している。培養温度は
２夕〜３２℃の範囲で選べばよく、培養時間は培養条件
によって異なるが通常２〜９日を要する。
ウム塩などの塩類のほか、菌の生育と活性発現に必要な
添加物を適宜組合せて使用することができる。培養方法
としては好気的な液体培養法が適している。培養温度は
２夕〜３２℃の範囲で選べばよく、培養時間は培養条件
によって異なるが通常２〜９日を要する。
化合物（Ｉ）から化合物ｔｕ）を製造するにあたっては
、該酵素活性は通常は大部分が細胞内に存在するので、
本菌の培養物から遠心分離などの手段で集菌された菌体
に物理的あるいは化学的処理、例えば超音波処理、有機
溶媒処理などの処理を加え、酵素活性を促進させる形に
した菌体処理物の使用が望ましい。また、菌体処理物か
ら得られる酵素抽出液または部分精製酵素の形で使用す
ることもできる。
、該酵素活性は通常は大部分が細胞内に存在するので、
本菌の培養物から遠心分離などの手段で集菌された菌体
に物理的あるいは化学的処理、例えば超音波処理、有機
溶媒処理などの処理を加え、酵素活性を促進させる形に
した菌体処理物の使用が望ましい。また、菌体処理物か
ら得られる酵素抽出液または部分精製酵素の形で使用す
ることもできる。
このように調製された菌体処理物または酵素を用いて、
化合物＋１１を製造する反応は水性媒体中で行なわれる
。反応時のｐＨは２．θ〜ざ、Ｏを維持することが好ま
しい。反応温度はコθ〜Ｚθ℃で行なうことができるが
、２ｔ〜３７℃が好ましい。
化合物＋１１を製造する反応は水性媒体中で行なわれる
。反応時のｐＨは２．θ〜ざ、Ｏを維持することが好ま
しい。反応温度はコθ〜Ｚθ℃で行なうことができるが
、２ｔ〜３７℃が好ましい。
本発明の反応は、化合物＋１１を含む溶液中に菌体処理
物または酵素を分散させ、懸濁液の形で実施させること
ができる。あるいは固定化菌体処理物または固定化酵素
の形にして一旦カラムに充填し、適当な緩衝液に溶解し
た化合物（Ｉ）をこのカラム内を通過させる形で実施す
ることもできる。反応時間は化合物（Ｉ）の濃度と使用
条件などで決定されるが、通常２〜／ｊ時間である。
物または酵素を分散させ、懸濁液の形で実施させること
ができる。あるいは固定化菌体処理物または固定化酵素
の形にして一旦カラムに充填し、適当な緩衝液に溶解し
た化合物（Ｉ）をこのカラム内を通過させる形で実施す
ることもできる。反応時間は化合物（Ｉ）の濃度と使用
条件などで決定されるが、通常２〜／ｊ時間である。
以上のごとくして生成した化合物（Ｉｆ）は既知の方法
、例えばカラムクロマトグラフ法、等電点法でん法など
を使用して反応液から分離精製することができる。
、例えばカラムクロマトグラフ法、等電点法でん法など
を使用して反応液から分離精製することができる。
尚、生成した化合物（Ｉｌ）の定量方法は次の通りであ
る。
る。
７−Ａｃｘの定量には高速液体クロマトグラムを用いた
。カラムはμｍＢｏｎｄａｐａｋ ｃｌＢ （クオータ
ーズ社製）を用い、移動相としてはｔＳ酢酸アンモニウ
ムタｌ容とアセトニトリル２容の混合液を・用いた。検
出は、！６θｎｍで行った。
。カラムはμｍＢｏｎｄａｐａｋ ｃｌＢ （クオータ
ーズ社製）を用い、移動相としてはｔＳ酢酸アンモニウ
ムタｌ容とアセトニトリル２容の混合液を・用いた。検
出は、！６θｎｍで行った。
７−ＡＣＡ以外の化合物ｆｉｌｌはＮ−フェニルアセチ
ル化物に誘導して定量した。即ち、化合物（ｎ）を含む
一定量の水溶液に重曹を加えアルカリ性に保つ、これに
躯容のアセトンと大過剰モルのフェニルアセチルクロラ
イドを添加し、室温で反応させる。３０分後、騒客のエ
ーテルで抽出し、過剰のフェニルアセチルクロライドを
除去する。水層をｐＨ２に調節し、等容の酢酸エチルで
２回抽出し、酢酸エチル層を合せて減圧乾固する。残査
を一定量のメタノールに溶解し、生成したＮ−フェニル
アセチル化物を高速液体クロマトグラムで分析し、標品
と比較定量した。カラムはμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１
ｇを用い、移動相としてはθ、θ、ｔＭリン酸緩面液（
Ｉ）Ｈ７，（Ｉ７）とメタノールの混合液を適宜用いた
。
ル化物に誘導して定量した。即ち、化合物（ｎ）を含む
一定量の水溶液に重曹を加えアルカリ性に保つ、これに
躯容のアセトンと大過剰モルのフェニルアセチルクロラ
イドを添加し、室温で反応させる。３０分後、騒客のエ
ーテルで抽出し、過剰のフェニルアセチルクロライドを
除去する。水層をｐＨ２に調節し、等容の酢酸エチルで
２回抽出し、酢酸エチル層を合せて減圧乾固する。残査
を一定量のメタノールに溶解し、生成したＮ−フェニル
アセチル化物を高速液体クロマトグラムで分析し、標品
と比較定量した。カラムはμ−Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１
ｇを用い、移動相としてはθ、θ、ｔＭリン酸緩面液（
Ｉ）Ｈ７，（Ｉ７）とメタノールの混合液を適宜用いた
。
検出は２乙θｎｍで行った。生成したＮ−フェニルアセ
チル化物の定量値、および既知濃度の化合物（Ｉｆ）を
用いた対照実験で得られた回収率から化合物（ｎ）の量
を計算した。
チル化物の定量値、および既知濃度の化合物（Ｉｆ）を
用いた対照実験で得られた回収率から化合物（ｎ）の量
を計算した。
実施例／
肉エキス０．２チ、酵母エキスθ６２憾、ペプトンθ、
！俤、グルタミン酸ソーダθ、夕憾、硫酸マグネシウム
０．００５係の組成からなる培地（ｐＨ７，ｏ ）１５
ｔを３０１容量ジャーファーメンタ−（二仕込み、７２
０℃、３ｇ分殺菌後、予め同培地で前培養したシュード
モナス・エスピー ８Ｅ−♂３を２％になるように植菌
した。２ｔ℃でグざ時間培養後、菌体を遠心分離により
集め湿菌体５．２１を得た。この湿菌体１０ｆを０．０
５Ｍリン酸緩衛液（ｐＨ７，ｔ）、、ｚθθゴに懸濁し
、クロロホルム、２ ｍｌを添加し３．２℃で３ｇ分間
振盪後、セファロスポリンＣ（純度７θ嗟）を／、４ｔ
ｆ添加し、３７℃で９時間反応を行った。反応終了液
中の７−ＡＣＡの生成率はｆ％であった。
！俤、グルタミン酸ソーダθ、夕憾、硫酸マグネシウム
０．００５係の組成からなる培地（ｐＨ７，ｏ ）１５
ｔを３０１容量ジャーファーメンタ−（二仕込み、７２
０℃、３ｇ分殺菌後、予め同培地で前培養したシュード
モナス・エスピー ８Ｅ−♂３を２％になるように植菌
した。２ｔ℃でグざ時間培養後、菌体を遠心分離により
集め湿菌体５．２１を得た。この湿菌体１０ｆを０．０
５Ｍリン酸緩衛液（ｐＨ７，ｔ）、、ｚθθゴに懸濁し
、クロロホルム、２ ｍｌを添加し３．２℃で３ｇ分間
振盪後、セファロスポリンＣ（純度７θ嗟）を／、４ｔ
ｆ添加し、３７℃で９時間反応を行った。反応終了液
中の７−ＡＣＡの生成率はｆ％であった。
反応液から菌体を除き、水で３倍に希釈し、＜ｔｏθ−
のＤＢ／ｌセファデックス Ａ−２５（ｃｔ−型、ファ
ルマシア社製）のカラムに通した。約６θθ−の水で洗
い、次に０００３Ｍの食塩水を通すと７− Ａ ＣＡが
溶出された。７−ＡＣＡ画分を集め、ｐＨ７，θに調節
して減圧濃縮後、予め０．７Ｍリン酸緩画液（ｐＨ７，
θ）で洗ったダイヤイオン１−Ｉ Ｐ−λθ（三菱化成
製）／θθゴのカラムを通過させ、次に脱イオン水で充
分カラムを水洗した後、ｊＯ係メタノール水で溶出した
。７−ＡＣＡ溶出画分を集め、減圧濃縮後、ｐＨ３，０
に調節し、冷所に放置したところ、７−ＡＣＡが析出し
た。
のＤＢ／ｌセファデックス Ａ−２５（ｃｔ−型、ファ
ルマシア社製）のカラムに通した。約６θθ−の水で洗
い、次に０００３Ｍの食塩水を通すと７− Ａ ＣＡが
溶出された。７−ＡＣＡ画分を集め、ｐＨ７，θに調節
して減圧濃縮後、予め０．７Ｍリン酸緩画液（ｐＨ７，
θ）で洗ったダイヤイオン１−Ｉ Ｐ−λθ（三菱化成
製）／θθゴのカラムを通過させ、次に脱イオン水で充
分カラムを水洗した後、ｊＯ係メタノール水で溶出した
。７−ＡＣＡ溶出画分を集め、減圧濃縮後、ｐＨ３，０
に調節し、冷所に放置したところ、７−ＡＣＡが析出し
た。
沈でん物を集め、真空乾燥して、グ乙ηの７−ＡＣＡを
得た。この純度はと０％であった。
得た。この純度はと０％であった。
実施例２
実施例／と同様にして得られた湿菌体／２をθ、／Ｍリ
ン酸緩衝液（ｐＨ７−θ）、、２θ！艷に懸濁し、ｓ℃
で超音波細胞破砕処理を行った後、これにセファロスポ
リンＣ（純度７０％）を１００■添加し３０℃で７ｇ時
間反応を行った。反応終了液中の７− Ａ Ｃ：’ Ａ
生成率は夕、ｊ％であった。
ン酸緩衝液（ｐＨ７−θ）、、２θ！艷に懸濁し、ｓ℃
で超音波細胞破砕処理を行った後、これにセファロスポ
リンＣ（純度７０％）を１００■添加し３０℃で７ｇ時
間反応を行った。反応終了液中の７− Ａ Ｃ：’ Ａ
生成率は夕、ｊ％であった。
実施例３
実施例／と同様にして得られた湿菌体／２を０．７Ｍリ
ン酸緩衛液（ｐＨり、ｊ）２θｄに分散させ、トルエン
Ｏ，ターを添加しｔ℃で３０分間振盪後、デアセチルセ
ファロスポリンＣ（純度ｇｔ悌）１０ηを加え１．２Ｊ
−℃で♂時間反応させた。反応終了液中の２−アミノ−
デアセチルセファロスポラン酸の生成率は娼タチであっ
た。
ン酸緩衛液（ｐＨり、ｊ）２θｄに分散させ、トルエン
Ｏ，ターを添加しｔ℃で３０分間振盪後、デアセチルセ
ファロスポリンＣ（純度ｇｔ悌）１０ηを加え１．２Ｊ
−℃で♂時間反応させた。反応終了液中の２−アミノ−
デアセチルセファロスポラン酸の生成率は娼タチであっ
た。
実施例グ
実施例／と同様にして得られた湿菌体、２０２を０．１
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，θ）／θθ−に懸濁し、ｔ℃
で超音波細胞破砕処理後、固型物を除去し無細胞酵素液
を調製した。ついで本酵素液について硫安分画を行った
。即ち、５℃冷却下で硫酸アンモニウムを３０％飽和濃
度まで攪拌しながら除々に添加し、生成した沈でん物を
除去した。上清画分に硫酸アンモニウムを乙θ％飽和濃
度まで添加し、１時間攪拌後、沈殿画分を集め、０．７
Ｍ９ン酸緩向液ＣｐＨ，５”、０）ｊＯｍｌに溶かした
。この酵素液を、同緩衝液に対しｔ℃で一晩透析した後
、あらかじめ同緩衝液で平衡化したＤＢＡＥセファデッ
クス Ａ−ｓｏ（ファルマシア社製）を充填したカレム
に通すと活性は吸着された。活性の溶出は、塩濃度を連
続的に上昇させてゆく濃度勾配溶出法によった。即ち、
浴出液としてカラム容量の５倍量のθ、／ Ｍ ９ン酸
緩衝液（ｐＨざ、０）を使用し、食塩濃度を最終濃度θ
、３Ｍまで直線的に上昇させた。
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，θ）／θθ−に懸濁し、ｔ℃
で超音波細胞破砕処理後、固型物を除去し無細胞酵素液
を調製した。ついで本酵素液について硫安分画を行った
。即ち、５℃冷却下で硫酸アンモニウムを３０％飽和濃
度まで攪拌しながら除々に添加し、生成した沈でん物を
除去した。上清画分に硫酸アンモニウムを乙θ％飽和濃
度まで添加し、１時間攪拌後、沈殿画分を集め、０．７
Ｍ９ン酸緩向液ＣｐＨ，５”、０）ｊＯｍｌに溶かした
。この酵素液を、同緩衝液に対しｔ℃で一晩透析した後
、あらかじめ同緩衝液で平衡化したＤＢＡＥセファデッ
クス Ａ−ｓｏ（ファルマシア社製）を充填したカレム
に通すと活性は吸着された。活性の溶出は、塩濃度を連
続的に上昇させてゆく濃度勾配溶出法によった。即ち、
浴出液としてカラム容量の５倍量のθ、／ Ｍ ９ン酸
緩衝液（ｐＨざ、０）を使用し、食塩濃度を最終濃度θ
、３Ｍまで直線的に上昇させた。
浴出された活性画分を集め、限外濾過装置（無比成製）
を用いてＪ” ｍｌに濃縮した。これにセファロスポリ
ンＣ（純度７θ％）ｓｏｍｅを加え、３θ℃で／、、２
時間反応させたところ、７−ＡＣＡ生成率は１０チであ
った。
を用いてＪ” ｍｌに濃縮した。これにセファロスポリ
ンＣ（純度７θ％）ｓｏｍｅを加え、３θ℃で／、、２
時間反応させたところ、７−ＡＣＡ生成率は１０チであ
った。
本発明者らは、化合物（Ｉ）から化合物（Ｉｌｌへの変
換を触媒する能力を有する微生物を探索し、−細菌５Ｅ
−ｆ３株を発見した。本菌は、分類学的研究の結果、シ
ュードモナス属の新種に属することが判明した。また、
上記反応の機構について研究し、本菌が化合物（Ｉ１を
直接税アシル化して化合物（ｎ）を生成する酵素を生産
していることを確認した。
換を触媒する能力を有する微生物を探索し、−細菌５Ｅ
−ｆ３株を発見した。本菌は、分類学的研究の結果、シ
ュードモナス属の新種に属することが判明した。また、
上記反応の機構について研究し、本菌が化合物（Ｉ１を
直接税アシル化して化合物（ｎ）を生成する酵素を生産
していることを確認した。
これらの発見に基づき、実施例に示す如く、化合物（Ｉ
）から化合物（幻を製造する新規な方法が確立された。
）から化合物（幻を製造する新規な方法が確立された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒは−ＯＣＯＣＨ＿３、−Ｈまたは−ＯＨである
）で表わされる化合物またはその塩にシユードモナス属
の新種に属する微生物、シユードモナス・エスピー（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ＳＰ．）ＳＥ−８３（微工研菌
寄第７６４９号）の培養物またはその処理物を水性媒体
下で作用させることを特徴とする一般式（II）▲数式、
化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは前記と同じ意味を有する）で表わされる化合
物またはその塩の製造法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141475A JPS6121097A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | ７−アミノセフアロスポラン酸及びその誘導体の製造法 |
| US06/753,008 US4774179A (en) | 1984-07-10 | 1985-07-09 | Process for preparing a 7-aminocephalosporanic acid compound |
| ES544986A ES8604648A1 (es) | 1984-07-10 | 1985-07-09 | Procedimiento para la fabricacion de un compuesto del acido 7-aminocefalosporanico. |
| IT21501/85A IT1186749B (it) | 1984-07-10 | 1985-07-10 | Procedimento di preparazione di un composto dell'acido 7-amminocefalosporanico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141475A JPS6121097A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | ７−アミノセフアロスポラン酸及びその誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6121097A true JPS6121097A (ja) | 1986-01-29 |
| JPH0527395B2 JPH0527395B2 (ja) | 1993-04-21 |
Family
ID=15292750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59141475A Granted JPS6121097A (ja) | 1984-07-10 | 1984-07-10 | ７−アミノセフアロスポラン酸及びその誘導体の製造法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4774179A (ja) |
| JP (1) | JPS6121097A (ja) |
| ES (1) | ES8604648A1 (ja) |
| IT (1) | IT1186749B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981789A (en) * | 1987-03-18 | 1991-01-01 | Merck & Co., Inc. | One-step enzymatic conversion of cephalosporin C and derivatives to 7-aminocephalosporanic acid and derivatives |
| US5104800A (en) * | 1989-06-27 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | One-step cephalosporin c amidase enzyme |
| US5229274A (en) * | 1989-06-27 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Gene encoding one step cephalosporin C amidase and expression thereof in recombinant bacillus |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3743323A1 (de) * | 1987-12-21 | 1989-06-29 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen hydrolyse von (alpha)-aminoadipinyl-monoaminoverbindungen |
| EP0465600B1 (en) * | 1989-04-04 | 1995-06-07 | Biopure Corporation | Enzymatic production of 7-amino cephalosporanic acid |
| WO1991016435A1 (en) * | 1990-04-18 | 1991-10-31 | Gist-Brocades N.V. | Mutated beta-lactam acylase genes |
| ES2020792A6 (es) * | 1990-08-03 | 1991-09-16 | Antibioticos Sa | Un procedimiento enzimatico para la presentacion de acido 7-amino-cefa-losporanico y un procedimiento para expresar la enzima 7b (4-carboxibutanamido) cefalosporinacilasa. |
| IT1250698B (it) * | 1991-07-24 | 1995-04-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la preparazione enzimatica di acidi 7-ammino-cefalosporanici. |
| SK280569B6 (sk) * | 1991-10-15 | 2000-03-13 | Gist-Brocades B.V. | Biologický spôsob výroby kyseliny7-aminodeacetylce |
| KR100345994B1 (ko) * | 1994-06-22 | 2002-12-16 | 제일제당주식회사 | 7-아미노세팔로스포란산의효소적제조방법 |
| AU3346295A (en) * | 1994-08-12 | 1996-03-07 | Gist-Brocades B.V. | Mutated penicillin g acylase genes |
| GB9423212D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Glaxo Group Ltd | Industrial enzymes |
| AU718648B2 (en) | 1996-11-05 | 2000-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Mutant penicillin G acylases |
| JP2004524006A (ja) | 2000-09-22 | 2004-08-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | シュードモナス・ディミヌタｂｓ−２０３からのグルタリルセファロスポリンアミダーゼ |
| JP2004538265A (ja) | 2001-04-19 | 2004-12-24 | ビオフェルマ ムルシア，エス．アー． | α−ケト酸誘導体を使用して３−セファロスポラン酸誘導体を製造する方法 |
| KR100530299B1 (ko) * | 2003-08-11 | 2005-11-22 | 산도즈 게엠베하 | 변이 세팔로스포린 ｃ 아실라제 및 이를 이용한 7-ａｃａ 제조방법 |
| WO2005054452A2 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Stichting Voor De Technische Wetenschappen | Glutaryl amidases and their uses |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5394093A (en) * | 1977-01-27 | 1978-08-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and their derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3239394A (en) * | 1964-06-15 | 1966-03-08 | Merck & Co Inc | Process for producing 7-amino-cephalosporanic acid |
| JPS5417030B2 (ja) * | 1972-12-06 | 1979-06-27 | ||
| JPS5417032B2 (ja) * | 1974-01-23 | 1979-06-27 | ||
| JPS52143289A (en) * | 1976-05-24 | 1977-11-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Production of 7-amino-cephem derivatives by filamentous fungi |
-
1984
- 1984-07-10 JP JP59141475A patent/JPS6121097A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-09 ES ES544986A patent/ES8604648A1/es not_active Expired
- 1985-07-09 US US06/753,008 patent/US4774179A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-10 IT IT21501/85A patent/IT1186749B/it active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5394093A (en) * | 1977-01-27 | 1978-08-17 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel process for preparation of 7-amino-cephalosporanic acid and their derivatives |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4981789A (en) * | 1987-03-18 | 1991-01-01 | Merck & Co., Inc. | One-step enzymatic conversion of cephalosporin C and derivatives to 7-aminocephalosporanic acid and derivatives |
| US5104800A (en) * | 1989-06-27 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | One-step cephalosporin c amidase enzyme |
| US5229274A (en) * | 1989-06-27 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Gene encoding one step cephalosporin C amidase and expression thereof in recombinant bacillus |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4774179A (en) | 1988-09-27 |
| IT8521501A0 (it) | 1985-07-10 |
| ES544986A0 (es) | 1986-02-01 |
| ES8604648A1 (es) | 1986-02-01 |
| IT1186749B (it) | 1987-12-16 |
| JPH0527395B2 (ja) | 1993-04-21 |
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