JPS6123788B2 - - Google Patents

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JPS6123788B2
JPS6123788B2 JP53045981A JP4598178A JPS6123788B2 JP S6123788 B2 JPS6123788 B2 JP S6123788B2 JP 53045981 A JP53045981 A JP 53045981A JP 4598178 A JP4598178 A JP 4598178A JP S6123788 B2 JPS6123788 B2 JP S6123788B2
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compound
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acid
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BASF SE
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、２〜16個の炭素原子を有
する−Ｏ−CO−アルキル基好ましくは−Ｏ−
COCH3、−Ｏ−COC2H5又は−Ｏ−CO−（CH2）14
−CH3又は基Ｐ（R3）3Yを意味し、ここに各R3は
同一でも異なつてもよく、それぞれ合計10個以下
の炭素原子を有する飽和又は芳香族の炭化水素残
基、好ましくはフエニル基又はトルイル基を意味
し、Ｙは強鉱酸の当量を意味する）で表わされる
８−デヒドロビタミンＡ誘導体ならびにその製法
に関する。
本発明の課題は、カロテノイド化学を新規な中
間体について拡大し、一方では簡単かつ経済的に
入手容易な出発物質を製造し、他方ではビタミン
Ａ合成のため新規で技術的に従来普通のウイツテ
イツヒのイリード合成と全く又はほどんど関係の
ない有利な手段及びそれに用いられる化合物を開
発することであつた。ウイツテイツヒ反応に必要
なトリフエニルホスフインを用いる操作法は、当
然その毒性ならびにホスフインオキシドから工業
的に入手しうることが、環境上の欠点を有するこ
とに結びついている。
本発明は、一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基、Ｘ
は塩素原子、臭素原子、２〜16個の炭素原子を有
する−Ｏ−CO−アルキル基好ましくは−Ｏ−
COCH3、−Ｏ−COC2H5又は−Ｏ−CO−（CH2）14
−CH3又は基Ｐ（R3）3Yを意味し、ここに各R3は
同一でも異なつてもよく、それぞれ合計10個以下
の炭素原子を有する飽和の又は芳香族の炭化水素
残基、Ｙは強鉱酸の当量を意味する）で表わされ
る８−デヒドロ−ビタミンＡ誘導体であつて、こ
のものは一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基を意
味する）で表わされるシクロヘキサセン誘導体
を、ビニルマグネシウムクロリド又は−ブロミド
を用いるグリニヤール反応により、あるいはエチ
ニル化とそれに続く部分水素化により、次式 （式中の記号は前記の意味を有する）のアルコ
ールとなし(a)、これをＸがCl又はBrである場合
は、チオニルクロリド又はホスゲン又はこの塩素
化剤のブロム体又はHBrを用いて式の化合物
（ＸはCl又はBrを意味する）となし(b)、あるいは
ＸがＰ（R3）3Yである場合は、式のアルコール
を−50〜＋50℃でＰ（R3）3・HXと反応させて式
のホスホニウム塩となし(c)、あるいは(b)により
得られたハロゲン化合物を−50〜＋50℃でＰ
（R3）3と反応させて式のホスホニウム塩となし
(d)、あるいはＸが−Ｏ−CO−アルキル基の場合
は、(b)により得られたハロゲン化合物を−30〜＋
50℃で相当する酸のアルカリ塩又はアルカリ土類
塩、あるいは相当する遊離アルキルカルボン酸又
はその酸無水物と反応させて式の化合物とする
ことによつて製造できる。
特に１−〔３−メチル−ペンチン−(1)−３−エ
ン−５−アール−１−イル〕−２，６，６−トリ
メチル−シクロヘキセン−(1)が重要である出発物
質は、ジヤーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
イ1952年1094頁以下に記載の方法により、次式 （式中の記号は前記の意味を有する）の化合物
をアセトンとアルドール縮合させることによつて
得られる。
化合物は次式 の化合物をオルト義酸アルキルエステルと酸性縮
合剤例えばBF3の存在下に反応させ、次いで得ら
れた次式 （式中Ｒは低級アルキル基を示し、他の記号は
前記の意味を有する）の化合物を脱アルコキシ化
することによつて、経済的かつ工業的に有利に製
造できる。
ａについて： 式のシクロヘキセン誘導体をビニルマグネシ
ウムハロゲニドを用いるグリニヤール反応によつ
て新規なアルコールに変える反応は、常法によ
り約−20〜＋70℃好ましくは０〜40℃で行われ
る。ビニルマグネシウムハロゲニド溶液の製造は
公知方法により、塩化ビニル又は臭化ビニルをエ
ーテル性溶剤例えばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン又はジエチレングリコール−ジメチル
エーテルの中でマグネシウムと反応させることに
よつて行われる。0.5〜５モル好ましくは約１〜
２モルの溶液を用いる。ケトンをできるだけ完全
に反応させるためには、ビニルグリニヤール化合
物を約10％モル過剰に使用することが推奨され
る。
反応混合物から、常法による加水分解及び分離
した有機相の分留によつて、アルコールが得ら
れる。
式のシクロヘキセン誘導体のエチニル化は、
ビニルマグネシウムハロゲニドとの反応に知られ
ている条件で、エチニルマグネシウムハロゲニド
の溶液と反応させることによつて、あるいはアセ
チレンと不活性有機溶剤中で、重金属アセチリー
ド例えば銅アセチリード又は銀アセチリードの存
在下に、あるいは塩基性に反応する触媒例えばナ
トリウムもしくはカリウムのアセチリード、アル
カリ金属もしくはアルカリ土類金属の酸化物、水
酸化物、アルコラート又はアミドの存在下に、あ
るいは四級アンモニウム基含有アニオン交換体の
存在下に（例えばベルギー特許725275号明細書参
照）反応させることによつて行われる。
アセチレンとの反応は、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム又はマグネシウムのアセチリードの
存在下、又は反応条件下でこのアセチリードを生
成する物質、たとえばこれら金属の酸化物、水酸
化物、アルコラート又はアミドの存在下に、アン
モニア、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルホルムア
ミドのような溶剤の中で行うことが特に有利であ
る。エチニル化は、−20〜＋50℃好ましくは−５
〜＋30℃の温度及び常圧ないし約30気圧の圧力に
おいて行われる。反応生成物の仕上げ処理及び単
離は、前記のように加水分解及び有機相の分留に
よつて行われる。
得られたアセチレンアルコールを式のアルコ
ールにするための部分的水素化は、溶剤の不在又
は存在において行われるが、溶剤存在下の操作が
より有利である。好適な溶剤は例えばアルコール
例えばメタノール及びエタノール、エーテル例え
ばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ
キサン及びトリオキサン、ならびにエステル例え
ば酢酸エチル及びプロピオン酸メチルである。
触媒としては、パラジウムを0.01〜５重量％含
有するパラジウム担持触媒が特に適している。担
体としては、特に炭酸カルシウム、酸化アルミニ
ウム及び二酸化珪素があげられる。選択率を高め
るためには、前記触媒を例えばドイツ特許
1115238号明細書に記載により亜鉛イオン又は鉛
イオンで処理して活性を低下させることが推奨さ
れる。
部分的水素化は、一般に常圧又は0.1〜１気圧
の水素加圧及び０〜80℃好ましくは15〜35℃の温
度で行われる。
シクロヘキセン環に隣接する三重結合は、前記
条件下で末満の三重結合よりもきわめて緩徐に功
撃される。
ｂについて： アルコールからのハロゲン誘導体の製造
は、同様に公知手段により行われる。
好ましくは用意された化合物の溶液に添加さ
れるハロゲン化剤の量は、に対し等モルが好ま
しいが、反応を完結するためにはわずかのモル数
だけ過剰にすることが推奨される。
この反応は一般に−30〜＋20℃の温度で、特に
HBrを使用する場合は好ましくは−80〜−60℃で
進行する。溶剤としては例えば脂肪族又は芳香族
の炭化水素又は塩素化炭化水素、例えば石油エー
テル、リグロイン、ベンゾール、トルオール、キ
シロール、シクロヘキセン、塩化メチレン又はク
ロロホルムが用いられる。
カロチノイドの分野における他の合成のため
に、式の化合物のホスホニウム塩（ＸはＰ
（R3）3Yである）が特に重要である。その製造に
は(c)及び(d)の操作工程が適している。
ｃ及びｄについて： 両方の場合とも、一般に市販の容易に入手しう
るトリフエニルホスフインから出発する。例外と
して、化学的にはほぼ同価値であるが多くはより
高価な他の三級ホスフイン、例えばトリトリルホ
スフイン、トリシクロヘキシホフフイン又はトリ
ブチルホスフインも適している。
ｃについて： アルコールとＰ（R3）3・HXとの反応におい
ては、このアルコールをホスフイＰ（R3）3の酸付
加塩の約等モル量と、あるいは強酸を添加してこ
のホスフインと反応させる。好適な溶剤は炭化水
素例えばベンゾール、トルオール、キシロール及
びシクロヘキセ；エーテル例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン及びジオキサン；アミド
例えばジメチルホルムアミド及びＮ−メチルピロ
リドン；アルコール例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール及びブタノール；エステル
例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゾニト
リル、ニトロメタン、ニトロベンゾール及びクロ
ロホルムであり、特に極性溶剤例えばアルコール
類、アミド類及びニトリル類が好ましい。
強酸としては、特にハロゲン化炭化水素例えば
HCl及びHBrならびに硫酸が適している。
反応温度は一般に−50〜＋50℃好ましくは０〜
＋30℃であり、反応時間は数分ないし24時間、好
ましくは30分ないし12時間である。アルコール
とＰ（R3）3・HXの反応は、ドイツ特許出願公開
2537072号明細書に記載の方法によつて、塩基性
化合物例えばピリジン、アニリン又はキノリンの
存在下に行うこともできる。その場合の反応温度
は好ましくは２〜30℃で、その他の反応条件は前
記と同様である。
ｄについて： ハロゲン化合物とＰ（R3）3の反応において
は、一般に等モル量のホスフインとハロゲン化合
物を適当な溶剤中で反応温度で撹拌する。沈殿
した塩を吸引過し、可溶性ホスホニウム塩は溶
剤の蒸発後に得られる。溶剤としては、反応段階
(c)のためにあげた溶剤が適している。
反応温度は一般に−50〜＋50℃好ましくは約０
〜＋30℃であり、反応時間は数分ないし長時間、
特に30分ないし24時間である。
生成したホスホニウム塩は通常は次ぎの反応に
用いられるので、単離は必要でないことが多い。
しかし純粋なものを得るためには、これを希溶液
から結晶析出させることが好ましい。
ｅについて： ８−デヒドロ−ビタミンＡ−エステルを製造す
るためには、(b)により得られたハロゲン化合物
を−30〜＋50℃好ましくは−10〜＋25℃で、対応
するアルキルカルボン酸の塩と反応させる。塩と
しては第一のナトリウム塩又はカリウム塩があげ
られる。他の塩も用いられるが、通常は特別の利
益はない。遊離酸又はその無水物もエステル化に
使用できるが、仕上げ処理の点で前記塩が最も適
している。
ビタミンＡ化合物のエステルとしては、特に２
〜16個の炭素原子を有するアルキル基カルボン酸
のエステルがあげられ、アセタート、プロピオナ
ート及びパルミタートが特に重要である。イオン
性沃化物及び窒素化合物例えばトリエチルアミン
及びジメチルホルムアミドの添加はエステル化反
応を促進する。
エステルを常法によりアルカリ水溶液を用いて
加水分解すると、ビタミンＡ系の誘導体が得られ
る。８−デヒドロ−ビタミンＡ自体は既知物質で
あつて、本発明方法により特に有利に得られる。
目的生成物はいずれも部分的水素化により対
応するポリエン化合物とすることができ、その場
合はまず得られたシスートランス異性体混合物を
公知方法により、生理的に活性な全トランス異性
体に転位させることができる。本発明方法は、ウ
イツテイツヒのイリード合成に属しないビタミン
Ａその他のカロチノイド系化合物の全合成に役立
つ方法を開発したものである。
実施例 １ １−〔３，７−ジメチル−ノナ−１−イン−
３，５，８−トリエン−７−オール−１−イ
ル〕−２，６，６−トリメチルシクロヘキセン
−１（） ビニルマグネシウムクロリド73ミリモルを含有
するテトラヒドロフラン溶液45mlを、０℃で１−
〔３−メチル−オクタ−１−イン−３，５−ジエ
ン−７−オン−１−イル〕−２，６，６−トリメ
チル−シクロヘキセン−(1)15.5ｇ（64ミリモル）
及び少量のテトラヒドロフランからの溶液と徐々
に混和した。約30分を要する添加の終了後、反応
混合物をさらに12時間室温で撹拌した。常法によ
り仕上げ処理すると、上記の化合物が淡黄色油状
物として91％の収率で得られた。このアルコール
の構造は赤外部スペクトル及び核磁気共鳴スペク
トルにより確認された。
IR（フイルム）：3100−3600（OH）；2160（Ｃ
≡Ｃ）；1550−1640（Ｃ＝Ｃ）；972（Ｃ＝
CH）；920（Ｃ＝CH2）cm-1 1 H−NMR（CDCl3，TMS） δ＝1.05（ｓ）６プロトン；1.3（ｓ）３プロ
トン；1.42（ｍ）４プロトン；1.6−2.1
（ｍ）８プロトン；4.8−6.9（ｍ）６プロ
トン。
出発化合物は、１−〔３−メチル−ペンチン−
(1)−３−エン−５−アール−１−イル〕−２，
６，６−トリメチル−シクロヘキセン−(1)11ｇ
を、水３ml及びアセトン80mlからの溶液中で
KOH0.2ｇと共に加熱することにより製造され
た。収率79％。
実施例 ２ １−〔３，７−ジメチル−９−クロル−ノナ−
１−イン−３，５，７−トリエン−１−イル〕
−２，６，６−トリメチル−シクロヘキサン−
１ 実施例１の生成物2.84ｇ（10ミリモル）をトル
オール10mlに溶解し、０℃で塩化チオニル1.3ｇ
（11ミリモル）を徐々に添加する。次いで混合物
を室温でさらに３時間撹拌したのち、水洗乾燥し
た。上記化合物が用いられたアルコールに対し実
際上定量的収率で得られた。化学構造はIR，UV
及びNMRスペクトル分析により証明された。
UV：Ｒnax＝328mμ（シクロヘキサン） IR（フイルム）：2160（Ｃ≡Ｃ）；1500−1640
（Ｃ＝Ｃ）；965（Ｃ＝CH）cm-1 1 H−NMR（CDCl3，TMS） δ＝1.17（ｓ）６プロトン；1.55（ｍ）４プロ
トン；1.7−2.2（ｍ）11プロトン；4.25
（ｍ）２プロトン；5.4−7.1（ｍ）プロト
ン。
実施例 ３ １−〔３，７−ジメチル−９−アセトキシ−ノ
ナ−１−イン−３，５，７−トリエン−１−イ
ル〕−２，６，６−トリメチル−シクロヘキセ
ン−１ 実施例２により得られたクロル化合物3.2ｇ
（11ミリモル）を、トリオール10ml及びジメチル
ホルムアミド２mlからの溶液中で、Nal0.1ｇ及び
トリエチルアミン0.1ｇの存在下に、酢酸ナトリ
ウム1.7ｇ（21ミリモル）と共に室温で20時間撹
拌した。常法により仕上げ処理すると、粗製の８
−デヒドロ−ビタミンＡ−アセタートが淡黄色の
結晶かゆ状で得られた。この化合物はカラムクロ
マトグラフイ（シリカゲル／石油エーテル／エー
テル）により純粋な形で得られた。純粋な生成物
の収率は77％である。
IR（フイルム）：2170（Ｃ≡Ｃ）；1730（Ｃ
＝Ｏ）；1550−1640（Ｃ＝Ｃ）；1230（Ｃ−
Ｏ）；1020及び965（Ｃ＝CH）cm-1 1 H−NMR（CDCl3，TMS） δ＝1.1（ｓ）６プロトン；1.48（ｍ）４プロ
トン；1.75−2.1（ｍ）11プロトン；2.0
（ｓ）３プロトン；4.6（ｍ）２プロトン；
5.4（ｍ）１プロトン；5.7−6.7（ｍ）３プ
ロトン。
実施例 ４ １−〔３，７−ジメチル−９−ブロム−ノナ−
１−イン−３，５，７−トリエン−１−イル〕
−２，６，６−トリメチル−シクロヘキセン−
１ 実施例１により得られたアルコール（）2.84
ｇをエーテル50mlに溶解し、この溶液に撹拌下に
−70℃で等モル量のHBrエーテル溶液を適加し
た。反応混合物を−60〜−70℃で15分間、続いて
−15℃で15分間保持した。次いで水30mlを添加
し、有機相を分離し、中性に洗浄し、乾燥したの
ち蒸発濃縮すると、残査3.2ｇが得られた（粗収
率93.5％）。この化合物の化学構造はIR，NMR及
びUVスペクトル分析により証明された。
UV：Ｒnax＝338.2mμ（シクロヘキサン） IR（フイルム）：2150（Ｃ≡Ｃ）；1550−1640
（Ｃ＝Ｃ）；1200；965（Ｃ＝CH）cm-1 1 H−NMR（CDCl3，TMS） δ＝1.17（ｓ）６プロトン；1.55（ｍ）４プロ
トン；1.8−2.2（ｍ）11プロトン；4.15
（ｍ）２プロトン；5.4−7.3（ｍ）４プロ
トン。
実施例 ５ １−〔３，７−ジメチル−９−パルミトイル−
ノナ−１−イン−３，５，７−トリエン−１−
イル〕−２，６，６−トリメチル−シクロヘキ
セン−１ 実施例３と同様にして、実施例２により得られ
たクロル化合物3.2ｇ及びパルミチン酸ナトリウ
ム5.2ｇからこの化合物を製造した。このものは
クロマトグラフイののちNMR，IR及びUV分析に
より同定された。
UV：Ｒnax＝328mμ（シクロヘキサン） IR（フイルム）：2160（３≡Ｃ）；1730（Ｃ＝
Ｏ）；1550−1640（Ｃ＝Ｃ）；965（Ｃ＝
CH）cm-1 1 H−NMR（CDCl3，TMS） δ＝0.9−1.15（ｍ）30−35プロトン；1.4
（ｍ）1.6−1.8（ｍ）；2.0−2.1（ｍ）；
4.15（ｍ）２プロトン；4.9（ｍ）１プロ
トン；5.5（ｍ）２プロトン；6.0（ｍ）１
プロトン。
実施例 ６ ９−〔２，６，６−トリメチル−シクロヘキセ
ン−(1)−１−イル〕−３，７−ジメチル−ノナ
−２，４，６−トリエン−８−イン−トリフエ
ニルホスホニウムブロミド 実施例４により得られた臭素化合物1.5ｇ（4.3
ミリモル）をトルオール15mlに溶解し、トリフエ
ニルホスホフイン1.15ｇ（4.4ミリモル）を添加
し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られ
た塩を吸引過し、トルオールで洗浄したのち乾
燥すると、分解点145℃の目的物質1.5ｇが得られ
た。化学構造はIR，NMR及びUV分析により確認
された。
UV：Ｒmax＝342mμ（シクロヘキサン）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基、Ｘ
    は塩素原子、臭素原子、２〜16個の炭素原子を有
    する−Ｏ−CO−アルキル基又は基Ｐ（R3）3Yを
    意味し、ここに各R3は同一でも異なつてもよ
    く、それぞれ合計10個以下の炭素原子を有する飽
    和の又は芳香族の炭化水素残基、Ｙは強鉱酸の当
    量を意味する）で表わされる８−デヒドロ−ビタ
    ミンＡ誘導体。 ２ 一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基を意
    味する）で表わされるシクロヘキセン誘導体を、
    ビニルマグネシウムクロリド又は−ブロミドを用
    いるグリニヤール反応により、あるいはエチニル
    化とそれに続く部分水素化により、次式 （式中の記号は前記の意味を有する）のアルコ
    ールとなし(a)、これをＸがCl又はBrである場合
    は、チオニルクロリド又はホスゲン又はこの塩素
    化剤のブロム体又はHBrを用いて式の化合物
    （ＸはCl又はBrを意味する）となし(b)、あるいは
    ＸがＰ（R3）3Yである場合は、式のアルコール
    を−50〜＋50℃でＰ（R3）3・HXと反応させて式
    のホスホニウム塩となし(c)、あるいは(b)により
    得られたハロゲン化合物を−50〜＋50℃でＰ
    （R3）3と反応させて式のホスホニウム塩となし
    (d)、あるいはＸが−Ｏ−CO−アルキル基の場合
    は、(b)により得られたハロゲン化合物を−30〜＋
    50℃で相当する酸のアルカリ塩又はアルカリ土類
    塩、あるいは相当する遊離酸又はその酸無水物と
    反応させて式の化合物とする(e)ことを特徴とす
    る、一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基、Ｘ
    は塩素原子、臭素原子、２〜16個の炭素原子を有
    する−Ｏ−CO−アルキル基又は基Ｐ（R3）3Yを
    意味し、ここに各R3は同一でも異なつてもよ
    く、それぞれ合計10個以下の炭素原子を有する飽
    和の又は芳香族の炭化水素残基、Ｙは強鉱酸の当
    量を意味する）で表わされる８−デヒドロ−ビタ
    ミンＡ誘導体の製法。 ３ 特許請求の範囲第１項の化合物(1)を、部分水
    素化し、得られるシスートランス異性体混合物を
    常法により生理的に浩性な全トランス化合物にす
    ることによる、一般式 （式中R1及びR2は水素原子又はメチル基、Ｘ
    は塩素原子、臭素原子、２〜16個の炭素原子を有
    する−Ｏ−CO−アルキル基又は基Ｐ（R3）3Yを
    意味し、ここにR3は同一でも異なつてもよく、
    それぞれ合計10個以下の炭素原子を有する飽和の
    又は芳香族の炭化水素残基、Ｙは強鉱酸の当量を
    意味する）で表わされるビタミンＡ系の誘導体の
    製造方法。
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NL7803997A (nl) 1978-10-24
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