JPS5892635A - オキシ酢酸誘導体、その製法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤に関する。

さらに詳しくは、本発明は式（Ｉ）：で表わされる（２
’，４’−ジフルオｖｘ−４−ビ７工二ル）一オ中シ酢
酸、その製造法およびそれを有効成分とする鎮痛消炎剤
に関する。

本発明の化合物には式（Ｉ）で表わされるオキシ酢酸誘
導体のほかに、それと薬理学的に許容しうる金属イオン
（たとえばナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネ
シウムイオン、カルシウムイオンなど）、または薬理学
的に許容しうる有機塩基（たとえ！よりジン、アルギニ
ン、ジェタノールアミンなど）との塩も含まれる。それ
ら本発明の化合物．、およびその塩はすぐれた抗炎症活
性および鎮痛′：活性を有し、かつ胃障害を生ぜしめる
ことがない。

式（１）で表わされる本発明の化合物の製造法における
反応は、つぎの反応式にしたがって進行する。

すなわち式（１）で表わされる４　−　（　２’，４’
−ジフルオ讐フェニル）フェノールのナトリウム塩８式
（４）で表わされるプＷモ酢酸エチルとを反応させ、つ
いでえられた式（ト）で表わされるエステル化合物を加
水分解することにより、式（Ｉ）で表わされる化合物を
うる。化合物（１）と化合物（２）との反応は低級アル
コール、より好ましくはエタノール中で行なわれる。ま
た化合物１）は反応に供する直前に調整しておくことが
好ましい。式（財）で表わされるエステル化合物の加水
分解は未精製のまま、アルカリ金属水酸化物の水溶液中
で直接性なうことができる。そしてこの加水分解反応液
、すなわち式（Ｉ）で表わされる化合物の塩の溶液を無
機酸で酸性にすることにより、化合物（１）がえられる
。

つぎに実施例をあげて本発明のオキシ酢酸誘導体および
その製造法をより詳細に説明゛する広本発明はそれらの
実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ （式（Ｉ）で表わされる化合物の製造）１００ｍｊ容の
フラスコに無水エタノール５０耐を加え、金属ナトリウ
ム０．２２　９を加えて溶解させた。金属ナトリウムが
完全に溶解したのち、４一（乙４’ーシフルオ四フェニ
ル）フェノール２ｇと、ブレモ酢酸エチル１．１ｗＬＩ
を加えた。反応液を４時間還流し、そののち溶媒を減圧
下にて留去した。残渣に１０％ｈ囲６０耐を加え、３時
間還流した。冷却後、希塩酸溶液で酸性にし、えられた
沈殿物を吸引一過し、エチルエーテルとｎ−ヘキこの化
合物の融点は１９６〜２００°０であり、高温の低級ア
ルコールに可溶であるが、塩素化炭化水素および水に不
溶であった。

元素分析値二〇□−０ｏ’２０ｓ　（分子量２６４．１
８として）理論値（％）　：　Ｑ　６５．６５　　Ｈ！
ｉ、Ｂ１実測値（％）：　８６５．４４　　Ｈ５，８５
］スペタシル（Ｏｌｍ）＝（ヌジロール）１６００．１
７０５．１７３０ １ト冶戯スベクＦル（ａ値：　ＩＰ）：（内部基準：５
も、溶媒：ｍ−６６） ４．７（ｍ、２Ｈ１０−へ→、６．８〜７．７（肩、７
ｉｉｓ芳香環水素原子およびＩＨ（モービル）、−００
０Ｈ）式（１）で表わされるオキシ酢酸誘導体は以下、
符号Ｍ１７１　＆で表わす。この誘導体は通常の方法で
その塩ｔＩＩ製するために用いられる。以下に説明する
実施例は式（１）で表わされる酸の塩のうちの数例につ
きその調製と特性を説明するものであるが、本発明の塩
はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例２ （式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩の製造）エタノール
５００　ＷＩＪに、式（１）で褒わされる（２’、４’
−ジフルオｐ−１４−ビフェニル）−オ中シ酢酸ｓｏｐ
　（０，１１Ｂ９モル）を加え、この溶液を加温し、ナ
トリウ表メトキシドｔｏｐ　（０，１８９モル）ヲ加え
た。高温溶液にもかかわらず結晶沈殿物が析出し、冷却
することにより析出が完了した。

水から再結晶することにより化合物（Ｉ）のナトリウム
塩４５りがえられた。融点は２７４〜２７９°０（分解
）であった◇ １スペクトル（Ｑｉ”）：　　（ヌジ冒−ル）１２５５
．１５８０．１６１０ 実施例６ （式（１）の化合物のカルシウム塩の製造）実施例２に
よりえられた化合物（Ｉ）のナトリウム塩０．１モルを
水２００　ＷＬｔに溶解した溶液を加温し、これに水５
Ｇ−に塩化カルシウム０．１モルを′溶解させた溶液を
加えた。冷却することにより結晶性の沈殿物かえられた
。この沈殿物の分析データはつぎの式で表わされる化合
物と一致した。

！ この物質は温度２８６勺以上で分解しつつ融解した。

］スペクトル（ａｗ−’）　　：　　（ヌジ薯−ル）１
２４Ｇ、１５８５．１６００ 実施例４ （式（１）の化合物のエタノールアミン塩の製造）式（
１）で表わされるオキシ酢酸誘導体２５ｇ（０，０９４
モル）を酢酸エチル１５０−に加温しながら溶解させた
。この溶液にエタノ−ルア宅ンｓ、ｓｓｐ　（Ｑ、０９
４モル）を加えた。高温溶液にもかかわらず部分的に沈
毀した塩をｐ取し、ｐ紙上で１回目は酢酸エチル、２回
目はジエチルエーテルにより洗浄した。１７すの結晶性
固形物がえられた。その融点は１６４〜１６７ａＯであ
った。

元素分析値：０．６Ｈよ、？、ＪＯ４（分子量５２５．
３２として）理論値■：０６９．Ｑ７　　Ｈ５，２７Ｍ
４．４０実測値（５）：０５８．８８　１１５．ｓ３　
１４．２４■スペクトルＷ’＞　：　　（ヌジ曹−ル）
１２５Ｇ（非対称伸縮０−０）、１５８０　（伸縮０−
Ｏ）、１６１０　Ｃ伸縮０−０）、２７００〜２５５０
　（伸縮１１”−Ｈ）、！４００〜５２ＧＧ　（伸縮０
−Ｈ） ’Ｈ−ＭＭＲスペクトル（δ値：可■戸（内部基準：　
１１ＭＢ　。

溶媒：　ｘｓｉａｏ−４６） ２−ａ　（ｔｓ　２Ｈ％ジーＱＨ）、５−５（ｔｓ　２
Ｈ％ジー〇Ｈ）、４　、３　（ａ、　２Ｈ，０−ＯＨ，
−００’）、６−４〜７．５　（ｍ、１１Ｈ１芳香環水
素原子および４Ｈ（モービル））実施例５ （式（Ｉ）の化合物のＬ−リジン塩） 出発物質としてエタノールアミンのかわりにＬ−リジン
を用いたほかは実施例４と同様の方法によりＬ−リジン
塩をえた。融点は２１４〜２１８°Ｏであり、（ａ屈０
−＋６．５°（０−４，８メタノール）であったＯ 元素分析値：０＾１＾０．（分子量４１０．４１として
）理論値（５）：０５８．６３　　Ｈ５，８９Ｍ６．８
２実瀾値（ｊ９：１５８．４１　　ＭＲ，７８１４，８
４（抗炎症活性） 試験はラットを用い、浮腫を誘発させる薬剤としてカラ
ゲエンを用いた。この試験において本発明の化合物（Ｍ
Ｒ７１ｉｓ　）を実験動物に２５ｗｖ４４重経口投与し
た。対照例としてアセチルサリチル酸（ム８ム）、イプ
プＷ７エン、バラセタモール（ＩＩ−アセチルア七ノフ
ェノール）およびジフルニザール（ｔｉｆｌｕｍｓａｌ
　）を用いた０投与量１時間ごとに５時間にわたり炎症
による浮腫の体積を測定した。えられた結果を第１表に
示す。第１表から隠ハロの抗炎症活性は実質的にシフ＃
エザールと同等であり、投与量として４倍量を用いたパ
ラ七タモールより実質的にすぐれている。

イププＷ７エンは、４倍量用いたときに初めて朧月３よ
り若干すぐれた作用を示した。また１０倍量のアセチル
サリチル酸の作用とは実質的に同等である。

（鎮痛活性） 鎮痛活性はマウスを用い、７工品ルキノンにより誘発さ
れる捩転試験により調べた。この試験においてもｗａ　
７１　＆は実験動物に２５ｗｖ′ｋＩＩ体重経口投与し
、抗炎症活性に用いたと同様の物質を対照例として用い
た。ＭＲ７１！！または前記物質を投与後３０分おきに
フェニル中ノンを投与した。

えられた結果を第２表に示す。

（胃耐性試験） １８時間絶食させたラットに、ｖａ　７１３を２５号〜
体重経口投与した。６時開経過後、ラットを致死させ、
胃を摘出し、胃粘膜の耐性を調べた。

対照例として同様の試験条件でアセチルサリチル酸、イ
ブプνアエン、パラセタモールおよびジフルニザールを
用いた。えられた結果を第３表に示す。第６表により臘
７１６は、胃耐性のあることが明腋であるパテ七タモー
ルやジアルニザールよりもさらに胃障害の程度が低く、
礁７１６が最適であることが立証された。一方、イププ
璽フェンやアセチルサリチル酸は胃障害を惹き起してい
ることが明らかである。

（急性毒性試験） 臘７１＆はほとんど急性毒性がないことが判明した。マ
ウスに対して経口投与して行なった急性毒性試験におい
て、−０は７９０ｗｋｇ体重であった。

（薬理学試験） 薬理学試験はラットを用いて行ない、２５．５゜および
１００９〜体重のＭＥ１７１１Ｂを経口投与した。

血漿中における半減期は約１１時間であり、２５Ｍ／神
体重のばあいにおける計算可能な理論値と一値した。こ
の１ａ１７１　＆の半減期はステーイドタイプの一般の
抗炎症剤を同量投与したばあいと同様の高い数値であり
、そしてと（にジフルニザールよりｍ　７１２Ｓの方が
より効力を有している。

（化合物（Ｉ）およびその塩の製剤） 経口あるいは非経口投与される本発明の医薬組成物の形
体としては、たとえば水に拡散可能なあるいは包装紙に
よりパッケージ可能な錠剤、カプセル、粉末などが可能
であり、注射薬として７チアール（ｐｈｔｈｉａｌｇ　
）−が適当である。

以下に処方例をあげて説明するが本発明はそれらの処方
例のみに限定されるものではないＯａ）　　（２’、４
’−ジフルオ四−４−ビア　！　＝　＃　）−オキシ酢
酸２５０１ｑに製薬分野で一般に用いられている賦形剤
と拡散剤を配合し錠剤とする。

荀　式（Ｉ）で表わされる酢酸誘導体３７５Ｗｋｇに前
記の賦形剤と拡散剤を添加し錠剤とする。

Ｃ）親液性である（２’、４’−ジフルオｗ−４−ビフ
ェニル）−オキシ酢酸４００４に筋肉内注射用の溶媒と
して約３ａｏの７チアールを加えて注射液とする。

（人体に対する有効投与量） 本発明の化合物は成人患者に１日あたり２５０〜７５０
Ｍ９投与可能である。すなわち２５０■の錠剤を１日あ
たり１ないしる、もしくは６７５町の錠剤１日あたり１
ないし２投与可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（■）： で表わされる（２’、４’−ジフルオｗ−４−ビフエニ
   ＃）−オキシ酢酸またはその金属もしくは有機塩基によ
   る塩。 ２　　（２’＃４’−ジフルオｗ−４−ビアｘ＝＃）−
   １＋シ酢鎌のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物◎ ３　　Ｃ２’、４’−ジフルオｗ−４−ビフェニル）−
   オキシ酢酸のカルシウム塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ４　　（２’、４’−ジフルオｗ−４−ビフェニル）−
   オキシ酢酸のリジン塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５　　（２’、４’−ジフルオＷ−４−ビフェニル）−
   オキシ酢酸のアルギニン塩である特許請求の範囲第１項
   記戦の化合物０ ６　　（２’、４’−ジフルオ四−４−ビフェニル）−
   オキシ酢酸のエタノールアミン塩である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７　式（１）： ％式％（） で表わされるブリモ酢酸エチルとを反応させ、ついでえ
   られた式（ト）： で表わされるエステル化合物を加水分解することを特徴
   とする式（Ｉ）： で表わされる（２’、４’−ジフルオ四−４−ビ７工二
   ＃）−オキシ酢酸の製造法。 ８　式（■）： で表わされる（２’、４１−ジフルオ０−４−ビフェニ
   ル）−オキシ酢酸またはその薬理学的に許容される塩を
   有効成分とする鎮痛消炎剤。 ９　経口投与に好適な形態に製剤されてなる特許請求の
   範囲ｆ８８項記載の鎮痛消炎剤。 １０　　非経口投与に好適な形態に製剤されてなる特許
   請求の範囲第８項記載の鎮痛消炎剤。