JPS61246169A

JPS61246169A - ウラシル誘導体

Info

Publication number: JPS61246169A
Application number: JP60082016A
Authority: JP
Inventors: Mitsuru Akashi; 満明石; Tokuyuki Miyauchi; 宮内　徳之; Koichi Beppu; 別府　孝一
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1985-04-16
Publication date: 1986-11-01
Anticipated expiration: 2009-04-06
Also published as: JPH0625163B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は制癌剤として有用な新規なウラシル誘導体に関
するものである。

又、制癌作用を有する新規なウラシル誘導体を開発する
ための中間原料として、更には高分子医薬を合成するた
めの原料化合物としての有用な反応活性基を有してなる
ウラシル誘導体に関するものである。

（ロ）従来の技術ウラシル誘導体に関しては、すでに５−フルオロウラシ
ル（５−ＦＵ）が制癌剤としてを用であることは周知の
事実である。しかしながら、代謝拮抗阻害剤である５−
ＦＵは、白血球減少、血小板減少、貧血等の血液障害、
肝障害、胃腸管障害。

浮腫、脱毛、味覚障害等の種々の副作用を有して安全性
の点で問題がある。この毒性を緩和するために、５−Ｆ
Ｕとフラノース環とを結合させたフトラフール■〔特開
昭５０−５０３８３号公報等〕が開発されている。又、
５−ＦＵの１位にｎ−へキシルカルバモイル基を有する
ミツロール■〔特開昭５０−１４８３６５号公報〕が開
発され上布されているが、薬理活性及び副作用等が十分
改善されたとは言い難い。又、薬効の持続性の点でも優
れたものとは言い難いものである。

（ハ）発明が解決しようとする問題点本発明は血液障害、肝障害、胃腸管障害、味覚障害等の
副作用が少なく、安全性に優れ且つ十分な薬理作用を有
し、しかも薬効の持続性の点からも充分満足し得るウラ
シル誘導体の開発を目的とするものである。

又、優れた制癌活性を有する新規ウラシル関連化合物を
合成するための中間体の開発及びラジカル重合反応又は
ビニール化合物との共重合反応によって得られる高分子
化合物は薬理活性基（５−ＦＵ）の放出コントロールを
可能にすることが考えられ、薬理活性の持続化及び副作
用の低減が期待される。

しかるに、末端にハロゲン原子又はビニール基等の反応
活性基を有する中間体の開発が望まれており、本発明は
係る目的を解決するにある。

（ニ）問題を解決するための手段本発明は一般式Ｎ）Ｒ２（１）〔式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基、Ｒは−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＸ　（式中、ＸはハＣＩゲ
ンす）〕で表わされるウラシル誘導体に関するものであ
る。

前記一般式（Ｉ）のＲ，ＲにおけるＸ及びＲについて更
に詳しく説明すると、Ｒは水素原子又は塩素、臭素、弗
素、沃素等のハロゲン原子、又はメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル及びイソブチル等の低級アルキル基を、Ｒに
おけるＸは塩素、臭素、沃素等のハロゲン原子を、又Ｒ
におけるＲは、水素原子又はメチル１エチル、ｎ−ブチ
ル及びイソブチル等の低級アルキル基を意味する。

次に本発明の製造法について述べる。

製造法Ｙ（ＩＩ＞　　　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ
）Ｒ２（Ｉ）（式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｘ、ｎは前記と同じ、又Ｙはトリ
アルキルシリル基又はトリアルキルスタニル基を、Ｚは
ハロゲン原子を意味する）まず最初に５−フルオロウラ
シル又は５−メチルウラシル（チミン）又はウラシル等
にヘキサメチルジシラザン又はトリアルキルスタニルオ
キシドを反応させることにより得られる一般式（ＩＩ）
のウラシル誘導体と一般式（Ｉ［Ｉ）で表わされるモノ
ハロゲノアルカン酸（例えば、炭素数１より５までのモ
ノハロゲノ脂肪酸）の反応性誘導体（例えば酸クロリド
）又はアクリル酸あるいはメタアクリル酸等の反応性誘
導体（例えば酸クロリド）を一般式（ＩＩ）に対して１
〜３倍モル使用し、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、ジクロルエタン、クロホルム、四塩
化炭素。

ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の有
機溶媒中（尚、有機溶媒は無水のものほど好ましい）、
室温又は加熱下（１５０°Ｃ以下）でもって反応させる
ことにより目的とするウラシル誘導体を得ることができ
る。尚、反応時は加熱（４０〜１５０℃）した方がより
速く反応は進行し、しかも反応時間は０．５〜１０時間
はどで充分である。又、窒素ガスあるいはアルゴンガス
気流下のもとで反応させると収率向上にもつながり、な
るべくこれらのガス雰囲気下の状態で行うのが望ましい
。

以上の製造法で得られたウラシル誘導体は、有機溶媒に
よる再結晶又はカラムクロマトグラフィー等の精製手段
によって高純度な化合物となすことができる。

以上の如くして得られた本発明の化合物は通常の製剤処
方、あるいは各種賦形剤との処方でもってカプセル剤２
錠剤、細粒剤、シロップ剤、軟膏剤、坐剤及び注射剤等
の各種医薬製剤とすることができる。

（ホ）作用本発明の化合物は制癌作用を有し、医薬品としての有用
性を充分に期待しうるちのである。

又、本発明の化合物はウラシル骨格の１位の置換基にお
いて反応性に優れてるハロゲン原子又はビニール基の官
能基を有する為に顕著な制癌作用が期待できる多くのウ
ラシル誘導体、あるいはラジカル重合又はビニール化合
物と共重合させて得られる高分子化合物の中間体として
の有用性が示唆されるものである。

（ハ）実施例以下に実施例を示し本発明をより具体的に説明するが、
勿論、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるもので
はない。

実施例１２．４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラ
シル１．３８ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶解させ、
室温下で３−クロロプロピオニルクロリド１．２７ｇを
徐々に滴加し、終了後、室温で５時間攪拌する。次に溶
媒を減圧下に留去し、残渣をｎ−へキサンで洗浄後、更
にベンゼンにて再結晶すると、白色針状晶の１−（３−
クロロプロピオニル）−５−フルオロウラシル０．６８
ｇ　（収率６１％）を得た。

この物質の物理化学的データは下記の通りである。

融点　　１３４．５〜１３６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　）　　１７４０．　１７０５．
　１６９０　　（ゝＣ＝０）ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−
ｄ　、　ｐｐｍ）１２．２０　（ｂｒ、ＬＨ，３−ＮＨ
）８．８４〜８．２８　（ｄ、ＬＨ，−ＣＨ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）４．００〜３．４４　（ｔ、　　２Ｈ，β−ＣＨ２
）３．６２〜３．４４　（ｔ、　　ｚｌ＋、　　α−Ｃ
Ｈ２）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　　　２２０　（Ｍ　）
ＵＶ　（Ｅ＋ＯＨ）　　（λ、　ｎ１１）　　２６３．
６．２０８．０実施例２２．４−ビス（トリメチルシリル）−５−メチルウラシ
ル１．３６ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶解させ、室
温下でメタアクリロイルクロリド１．０４ｇを徐々に滴
加し、終了後、還流下３時間反応させる。次に溶媒を減
圧下に留去し、残渣を無水エタノールにて再結晶すると
無色透明針状晶の１−メタアクリロイル−５−メチルウ
ラシル０．９２ｇ　（収率９５％）を得た。

この物質の物理化学的データは下記の通りである。

融点　　１４１．５〜１４２．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ）　　１７２５．１６８０　　（
Ｃ＝Ｏ）１６４０　　（、Ｃ＝Ｃ，）ＮＭＲ（δｌＤ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ｓ　、ｐ　ｐ　ｍ）
１１．５８　（ｂｒ、　　ＬＨ，３−ＮＨ）７．７０　
（ｓ、　　ＬＨ，６−ＣＨ）５．８０〜５−５２　（ｄ
、２Ｈ１Ｃ−ＣＨ２，Ｊ−４Ｈｚ　）１．９４　（ｓ、
３Ｈ１−ＣＨ３）１．８２　（ｓ、３Ｈ９５−ＣＨ３）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　　　１９４　（Ｍ　）ＵＶ　
（Ｍｅｏｌｌ）　　（λ、　　ｎｍ）　　２６４．８．
　２０８．０実施例３２．４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラ
シル１．３８ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶解させ、
室温下でアクリロイルクロリド０．９０ｇを徐々に滴加
し、終了後、室温にて６時間攪拌する。次に溶媒を留去
し、残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒にて再結
晶すると無色透明針状晶の１−アクリロイル−５−フル
オロウラシル０．１２ｇ　（収率１３％）を得た。

この物質の物理化学的データは下記の通りである。

融点　　１４０．０〜１４２．０℃ ＩＲ＜ＫＢｒ、　ｃｍ　）　　１７３０．１７１８．１
６８０　　（Ｃ＝０）１６００　　（Ｃ二Ｃ）ＮＭＲ（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐａ＋）１２．１
２　（ｂｒ、　ＬＨ，３−ＮＨ）８．４４〜８．１２　
（ｄ、　ＩＨ，６−ＣＨ，Ｊ−８Ｈｚ　）７．４０〜６
．９２　（ＩＨ，Ｃ＝Ｃ）ＨＨ６，５６〜６．２０　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｃ−Ｃ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）６．１６〜５．８４　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ＝Ｃ
、Ｊ　−１２Ｈｚ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　　１８４
　（Ｍ＋）ＵＶ　ＣＢ＋ＯＮ’）　　（λ、　ｎｍ）　
　２７４．４．２１８．４．２０４．８実施例４２．４−ビス（トリメチルシリル）−５−メチルウラシ
ル１．３６ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶解させ、室
温下でアクリロイルクロリド０．９０ｇを徐々に流加し
、終了後、還流下３時間反応させる。次に、反応液を冷
却放置し、析出する結晶を濾取後、更に無水アセトニト
リルにて再結晶すると無色透明針状晶の１−アクリロイ
ル−５−メチルウラシル０．３２ｇ　（収率３６％）を
得た。

この物質の物理化学的データは下記の通りである。

融点　　１７０．０〜１７１．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ）　　１７４０．１６８０　　（
Ｃ＝Ｃ）１６０５　　（、Ｃ＝Ｃ，）ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）１１．６０　（
ｂｒ、　ＬＨ，３−ＮＨ）７．９４　Ｃｓ、　ＬＨ，６
−ＣＨ）７．３４〜６．９６　（ＬＨ，Ｃ＝Ｃ）１（Ｈ６，５６〜６．２２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｃ＝Ｃ、Ｊ＝１
６Ｈｚ）６．０８〜５．８４　（ｄｄ、　ＬＨ，Ｃ＝Ｃ
、Ｊ＝　１２Ｈｚ）１．８２　（ｓ＋　３８．５−ＣＨ
）＋３Ｍａｓｓ　（ｒｅ／ｅ　）　　１８０　（Ｍ　）ＵＶ（
ＭｅＯＨ）　　（λ、　ｎｍ）　　２７５．８．２１６
．４．２１６．０実施例５２．４−ビス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラ
シル１．３８ｇをアセトニトリル５Ｑｍｌに溶解させ、
室温下でメタアクリロイルクロリド１．０４ｇを徐々に
流加し、流加終了後、還流下３時間反応させる。次に溶
媒を減圧下に留去し、残渣をベンゼン−ｎ−ヘキサンの
混合溶媒にて再結晶すると無色透明針状晶の１−メタア
クリロイル−５−フルオロウラシル０．２３ｇ　（収率
２７％）を得た。

この物質の物理化学的データは下記の通りである。

融点　　１４７．０〜１４８．０℃ ＮＭＲ（δ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６．　ｐｐｍ）１２．１
２　（ｂｒ、　ｌｔｌ、　３−ＮＨ）８．２２〜８．１
４　（ｄ、　　ＩＨ，６−ＣＨ，Ｊ＝８Ｈｚ　）５．９
２〜５．６０　（ｄ、　２８．　Ｃ＝ＣＨ２）１．９６
　（ｓ、　　３Ｈ，−ＣＨ３）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）
　　１９８　（Ｍ”）ＵＶ　（Ｅ＋０）Ｉ）　　Ｃλ、
　ｎｍ）　　２６５．８．２０５．８（ト）効果本発明は制癌作用を有する新規ウラシル誘導体を提供す
るものである。

又、本発明は反応性に冨む活性基、つまりハロゲン原子
及びビニール基から成る活性基を有する化合物が提供さ
れるものである。尚、これらの活性基を利用して、更に
より優れた制癌作用を有する新規ウラシル誘導体の合成
が可能となる。又、高分子化合物とすることによって薬
理活性基（５−ＦＵ）の放出コントロールが可能となり
、薬理活性の持続化及び副作用の低減が期待できる。

このように本発明は制原作用を有する化合物を合成する
ための貴重な中間化合物として極めて重要な化合物であ
る。

手続補正書００発、１．事件の表示昭和６０年　特許願第８２０１６号２゜発明の名称ウラシル誘導体３、　補正をする者４、補正命令の日付　　　　　自発本願明細書中、下記の訂正を致します。

（１）明細書中、「３、発明の詳細な説明」の欄の第６
頁上から第１０行目の「クロホルム」を、「クロロホル
ム」と訂正する。

（２）　　同書中、第８頁の最初の行「（ハ）実施例」
を、「（へ）実施例」と訂正する。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アル
キル基、Ｒ＾２は−ＣＯ（ＣＨ＿２）ｎＸ（式中、Ｘは
ハロゲン原子を、ｎは１〜５の整数を表わす）又は▲数
式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾３は水素原
子又は低級アルキル基を表わす）〕で表わされるウラシ
ル誘導体。