JPS6125708B2 - - Google Patents
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Description
本発明は異項環化合物、その製造方法およびそ
の医薬への応用に関する。 本発明に係る化合物は、下記の式()で示され
る： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞ
れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル、ま
たはシクロアルキル―アルコキシ―アルコキシを
表わすか、あるいはこれらの２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
してもよく、R6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル―Ｃ1-4
アルキルを表わし、R7、R8およびR9は互いに独
立して水素またはメトキシを表わす〕。 上記化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本
発明の範囲に含まれる。 R1〜R6に含まれるアルキルおよびアルコキシ
は直鎖状であつても分枝状であつてもよい。 本発明に係る化合物は、２個の不斉炭素原子を
有するので、２種のジアステレオマー対が存在し
得る。これらはその塩の分別結晶またはクロマト
グラフイーにより分離することができる。 一対のジアステレオマーＡは、そのCCM（薄
層クロマトグラフイー）におけるRf値が、一対
のジアステレオマーＢのそれよりも小さい方の化
合物をさす。 一対のジアステレオマーＡの修酸塩は、一対の
ジアステレオマーＢのそれよりも不溶性である。
一対のジアステレオマーＡおよびＢのNMRスペ
クトルは異なつており、従つてそれらの同定が可
能である。 各ジアステレオマー対のエナンチオマーも本発
明に包含され、それは、光学活性な酸との塩の分
別結晶により得ることができ、あるいはまた、ピ
ペリジン骨核の炭素原子の立体化学が既知である
化合物()から合成することにより得ることもで
きる。この合成により、ピペリジン骨核の炭素の
立体化学に応じて、立体配置がRSとSS、あるい
はRRとRSの２個のジアステレオマーが得られ
る。このジアステレオマーは、その塩の分別結晶
またはクロマトグラフイーにより分離することが
できる。 本発明に係る化合物のうち好ましいものは、式
()においてR1〜R5の２個がＨではない化合物で
あつて、特にR1〜R5がそれぞれ互いに独立して
メトキシ、メチルチオ、メチル、２―シクロプロ
ピルメトキシエトキシ、水素、塩素または弗素で
あるか、あるいはR1〜R5の２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
す化合物である。 これらの化合物のうち、R6がイソプロピル、
エチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル
または水素である化合物が好ましく、特にR6が
イソプロピルである化合物が好ましい。 本発明によれば、式()の化合物は以下の反応
式に従つて製造することができる。また、その酸
付加塩は常法により、例えばアルカノール、エー
テル、それらの混合物中、プロピオニトリル塩基
を適当な酸で処理することにより製造することが
できる。 〔式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、アルキ
ルスルホニルまたはアリールスルホニルである〕 出発化合物()の一部は新規であり、一部は文
献に記載されている。これらは文献に記載された
方法に従い、以下の化合物： とR6Y（Ｙは脱離基、例えばＸである）で示され
る化合物をジメチルスルホキシド中、水酸化ナト
リウムの存在下で反応させるか、ジメチルホルム
アミド中、水素化ナトリウムの存在下で反応させ
るか、あるいはトルエン中、ナトリウムアミドの
存在下で反応させることにより製造される。 式()で示される化合物は新規であり、以下の
反応式に従つて製造される。 化合物()と化合物()の反応は、トルエン
中、ナトリウムアミドの存在下、60〜110℃で行
うか、テトラヒドロフランとヘキサメチルホスホ
ロトリアミド（HMPT）の混合物中、リチウム
ジイソプロピルアミドの存在下、−60〜＋20℃で
行なうか、無機塩基を用いた相移動により、例え
ば水酸化ナトリウムとトルエンまたはメチレンク
ロリドの様な溶媒中、第４級アンモニウム化合
物、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドま
たはブロミドの存在下、20〜100℃で行なう。 以下に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明
する。化合物の構造は元素分析、IRおよびNMR
スペクトルにより確認した。 実施例 １ ２―（３，４―ジクロロフエニル）―１―〔２
―（３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―
α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３―
プロパンニトリル 1.1 １―〔（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―ヒドロキシメチルピペリジン ３，４―ジメトキシフエニルエチルクロリド16
ｇ（0.08モル）、３―ヒドロキシメチルピペリジ
ン9.2ｇ（0.08モル）、〓化ナトリウム２ｇ、炭酸
ナトリウム17ｇおよびメチルエチルケトン50cm3の
混合物を一日還流温度に保つ。溶媒を留去し、残
留物を希苛性ソーダとエーテルの混合物にとる。
エーテル層を水で３回洗い、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させる。ジイソプロピルエーテルから結晶さ
せると１―〔（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―ヒドロキシメチルピペリジンから得
られる。融点：89℃ この塩基化合物をアセトン中、塩化水素のエー
テル溶液と反応させると塩酸塩が得られる。融
点：167℃ 1.2 １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン 1.1で得た塩酸塩4.8ｇ（0.0152モル）、
SOCl25.4ｇ（0.045モル）およびクロロホルム50
cm3の混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いで
この混合物を１時間還流温度に保つ。溶媒を蒸発
させた後、残留物をトルエンにとる。蒸発させる
と１―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン塩酸塩が結
晶して来る。アセトンおよびエーテルが洗浄した
ものの融点は171℃である。 炭酸溶液およびエーテルを加えると油状の塩基
が得られる。 1.3 α―（３，４―ジクロロフエニル）―１
―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エチ
ル〕―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―
３―プロパンニトリル ２―（３，４―ジクロロフエニル）―２―イソ
プロピルアセトニトリル５ｇ（0.0219モル）、１
―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エチ
ル〕―３―クロロメチルピペリジン６ｇ（0.02モ
ル）、トルエン中50％懸濁液のNaNH21.96ｇ
（0.024モル）およびトルエン40cm3の混合物を半時
間70℃に保持する。次いで還流温度で２時間加熱
する。反応混合物を冷却し、エーテルで油出し、
エーテル抽出物を氷水に注ぐ。常法により処理し
た後、生成物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥
すると油が得られるのでこれを修酸塩に変換す
る。得られた沈殿をメタノールから再結晶すると
修酸塩の形の一対のジアステレオマーＡ（融点＝
208℃）が得られる。これを塩基に、次いで塩酸
塩（融点＝220℃）に変換する。 濾液をアルカリ性にすることにより、もう１つ
の一対のジアステレオマーＢを回収する。油が得
られるので、これをアルコール／エーテル中、酸
性フマル酸塩（融点＝176℃）に変換する。塩基
を遊離させ、これから塩酸塩（融点＝201℃）を
製造する。 実施例 ２ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン3.5ｇ
（0.0117モル）、２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―２―イソプロピルアセトニトリル2.7ｇ
（0.0123モル）、トルエン中、50％懸濁液の
NaNH21.09ｇ（0.014モル）およびトルエン30cm3
の混合物を８時間還流温度に保つ。６時間還流し
た後、新たにこのニトリル0.1ｇと50％NaNH2懸
濁液0.04ｇを添加する。混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を水とエーテルの混合物にとり、乾燥
させ、蒸発させる。得られた油を酸性修酸塩に変
換する。結晶化することにより、２つのジアステ
レオマー対の１つを得る。メタノールから再結晶
した修酸塩の形の一対のジアステレオマーＡの融
点は203℃である。これを塩基、次いでより可溶
性のフマル酸塩に変換する。融点＝105℃ 濾液から修酸塩の形の一対のジアステレオマー
Ｂが得られる。再結晶したものの融点は179℃で
ある。 実施例 ３ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４，５―トリメトキシフエ
ニル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジ
ン―３―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン5.3ｇ
（0.0178モル）、２―（３，４，５―トリメトキシ
フエニル）２―２―イソプロピルアセトニトリル
4.7ｇ（0.019モル）、トルエン中、50％懸濁液
の、NaNH21.7ｇ（0.0212モル）およびトルエン
40cm3の混合物を窒素雰囲気下で16時間還流温度に
保つ。反応期間中、還流を続けながら過剰量のニ
トリルと当モル量のNaNH2を、出発物質である
クロロ化合物が完全に消失するまで添加する。常
法に従つて反応混合物を洗浄、乾燥することによ
り油が得られる。これをエタノール中、修酸塩に
変換する。 ２個のジアステレオマー対をクロマトグラフイ
ーにより分離し、塩に変換する。酸性フマル酸塩
の形の一対のジアステレオマーＡの融点は146℃
である。塩酸塩の形の一対のジアステレオマーＢ
の融点は192℃である。 実施例 ４ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（２―メトキシ―３，４―メチレ
ンジオキシフエニル）―α―（１―メチルエチ
ル）ピペリジン―３―プロパンニトリル １ ２―（２―メトキシ―３，４―メチレンジオ
キシフエニル）―２―イソプロピルアセトニト
リル 出発物質である２―（２―メトキシ―３，４―
メチレンジオキシフエニル）アセトニトリルは文
献に記載されている（A.RobertsonおよびW.B.
Whalley；J.Chem.Soc.1440〜（1954））。このニ
トリル6.5ｇ（0.034モル）をDMF20cm3に入れた溶
液を、NaH（油中50％）1.7ｇ（0.036モル）を
DMF100cm3に懸濁した液に加える。添加が終了し
たら２―ブロモプロパン3.4cm3（0.036モル）を加
え、この混合物を半時間、周囲温度で撹拌する。
反応混合物を冷水200cm3に注ぎ込みエーテルで２
回抽出する。エーテル量を水洗し、乾燥し、濾過
した後蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液：CH2Cl2）で精製すると淡黄色の
油が得られる。 ２ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジンを実施
例１の方法に従つて製造する。 ３ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）
エチル〕―α―（２―メトキシ―３，４―メチ
レンジオキシフエニル）―α―（１―メチルエ
チル）―ピペリジン―３―プロパンニトリル THF50cm3およびジイソプロピルアミン1.82cm3
（0.025モル）を含有しているHMPT50cm3からなる
溶液を−60℃に冷却する。この温度で、アルゴン
雰囲気下にBuLi（ヘキサン中1.6モル）10.6cm3
（0.025モル）を加える。この混合物を15分間撹拌
し、１で製造したニトリル4.7ｇ（0.02モル）の
THF40cm3溶液を加える。温度を−40℃に戻して
半時間撹拌し、次いで−60℃に冷却し、THF40
cm3に入れた１―〔２―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン
4.5ｇ（0.015モル）の溶液を添加する。反応混合
物の温度を周囲温度に戻し、48時間放置する。混
合物を氷水に注ぎ、エーテルで２回抽出する。エ
ーテル層を水洗し、濾過し、蒸発させる。残留油
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
る。メタノール中で２個のジアステレオマー対Ａ
およびＢを調製する。メタノールから再結晶する
と一対のジアステレオマーＡの修酸塩が得られ
る。融点＝238℃ 結晶母液を蒸発させ、残留物を水にとり、これ
をアルカリ性とし、CH2Cl2で抽出し、抽出液を
乾燥した後蒸発させる。油状の塩基が得られるの
でこれを酢酸エチル／エーテルの混合物中で塩酸
塩に変換する。この生成物は一対のジアステレオ
マーＢの塩酸塩である。融点＝210〜211℃ 実施例 ５ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，５―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリル １ ２―（３，５―ジメトキシフエニル）―２―
イソプロピルアセトニトリル この化合物は、DMF25cm3中の50％水素化ナト
リウム1.1ｇ懸濁液の存在下、DMF10cm3中の２―
（３，５―ジメトキシフエニル）アセトニトリル
（４ｇ、0.022モル）の溶液をDMF5cm3中のイソプ
ロピルブロミド（2.86ｇ）と反応させることによ
り製造される。沸点＝124℃（0.85mmHg） ２ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジン THF100cm3中の２―（３，５―ジメトキシフエ
ニル）酢酸25ｇ、THF200cm3中のカルボニルジイ
ミダゾール23ｇおよびエチル ピペリジン―３―
カルボキシレート20ｇを15℃で反応させる。 エチル １―〔（３，４―ジメトキシフエニ
ル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―３―カル
ボキシレート（38.5ｇ、0.115モル）をTHF100cm3
に入れ、これをTHF100cm3中のLiAlH48ｇを用い
て還元すると淡黄色油が得られるのでこれを塩酸
塩に変換する。 得られた１―〔２―（３，５―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕ピペリジン―３―メタノールの塩
酸塩（８ｇ）をCHCl350cm3に入れた溶液に、
SOCl26cm3のCHCl310cm3溶液を加えて窒素気流
中、１―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジンに変換す
る。 ３ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―α―（３，５―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
―３―プロパンニトリル ジイソプロピルアミン1.8ｇ（0.0175モル）を
THF50cm3とHMPT50cm3に入れた溶液を−50℃に
冷却する。これに1.6Mブチルリチウム溶液11cm3
cm3（0.0175モル）を滴加する。この反応混合物を
−50℃で20分間撹拌し、１で製造したニトリル
2.75ｇ（0.0125モル）をTHF10cm3に入れた溶液を
滴加し、再び−50℃で30分間撹拌し、次いで２で
製造した化合物３ｇをTHF10cm3に入れた溶液を
添加する。この反応混合物を１時間−50℃で撹拌
した後、周囲温度で一夜放置する。これを氷水
0.5に注ぎ、NaClで飽和し、エーテルで抽出す
る。有機相を乾燥し、蒸発させ、得られた油をシ
リカゲル（60）カラムクロマトグラフイーにかけ
る（溶離液：CH2Cl2／アセトン混液＝70／30）。 溶媒を留去した後、油をエタノールに溶解し、
化学量論量の修酸を加える。得られた一対のジア
ステレオマーＡを過し、エタノールとエーテル
で洗浄する。融点＝210℃ 結晶母液を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2／
NaHCO3の混合物にとり、有機相をデカンテーシ
ヨンして分離し、乾燥して蒸発させる。この溶液
をクロマトグラフイーにかけ、修酸を加え、修酸
塩の形の一対のジアステレオマーＢを得る。融点
＝150℃ 実施例 ６ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリルのエナンチオマーA1、
A2、B1およびB2 6.1. エチル (R)（−）および(S)（＋）―ピ
ペリジン―３―カルボキシレート エチル ピペリジン―３―カルボキシレート
200ｇ（1.27モル）およびＬ（＋）酒石酸191ｇ
（1.27モル）をエタノール800cm3に入れた溶液を０
−５℃で４日間放置する。生成した沈殿を取
し、乾燥する。エタノールから２回再結晶すると
立体配置が(R)である生成物128ｇが得られる。融
点＝153℃、〔α〕２０ Ｄ＝＋10.42゜（Ｃ＝５，H2O） 母液を蒸発乾固し、蒸留残渣を少量の水にと
り、少過剰の濃苛性ソーダでアルカリ性とし、エ
ーテルで２回抽出する。エーテル相をMgSO4で
乾燥して過し、溶媒蒸発後蒸留する。７mmHg
で103℃の沸点を有する油73ｇ（0.46モル）が得
られる。この油を、Ｄ（−）酒石酸70ｇ（0.46モ
ル）を含むエタノール450cm3に溶解する。これを
放置し、過すると塩111ｇが得られる。これを
水10cm3を含むエタノール800cm3から再結晶する。
立体配置が(S)であるこの生成物の融点は154.5℃
である。〔α〕２０ Ｄ＝−10.1゜（Ｃ＝５，H2O） この酒石酸塩を、苛性ソーダでアルカリ性にす
ることにより塩基に変換し、エーテルで抽出する
とエチル (R)（−）―ピペリジン―３―カルボ
キシレート59ｇ〔〔α〕２０ Ｄ＝−1.9゜（Ｃ＝５，
H2O）〕およびエチル (S)（＋）―ピペリジン―
３―カルボキシレート45.6ｇ〔〔α〕２０ Ｄ＝＋２゜
（Ｃ＝５，H2O）〕が得られる。 6.2. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｓ）―３―プロパンニトリル 6.2.1. （＋）―３―ヒドロキシメチルピペリ
ジン（３，Ｒ） LiAlH46.5ｇ（0.17モル）を無水エーテル100cm3
に入れた懸濁液に、エーテル50cm3に入れたエチル
(R)（−）―ピペリジン―３―カルボキシレー
ト20.1ｇ（0.128モル）の溶液を、エーテルがお
だやかに還流する様に滴加する。添加終了後１時
間還流を続ける。この混合物を冷却し、水―酢酸
エチルを注意深く加えて錯体を分解する。混合物
を過し、エーテルで洗浄し、液を蒸発させ
る。結晶化した生成物（8.8ｇ、60％）の融点は
62℃である。沸点＝126℃（10mmHg）、〔α〕２０ Ｄ＝
＋2.9゜（Ｃ＝0.6、ピペリジン） 6.2.2. （＋）―１―〔２―（３，４―ジメト
キシフエニル）エチル〕―３―ヒドロキシメチル
―ピペリジン（３，Ｒ） （＋）―３―ヒドロキシメチルピペリジン
（３，Ｒ）8.6ｇ（0.075モル）、２―（３，４―ジ
メトキシフエニル）エチルクロリド16.5ｇ
（0.082モル）、Nal3ｇおよびNa2CO317ｇ（0.16モ
ル）をメチルエチルケトン50cm3に入れた混合物を
60時間還流温度に保つ。 反応混合物を蒸発させ、残留物を水―エーテル
混合物にとり、不溶性物質を過する。有機相を
水洗し、Na2SO4で乾燥し、過した後蒸発させ
る。アセトン／エーテル中でこの化合物の塩酸塩
を調製する。融点188℃の生成物が得られる。
〔α〕２０ Ｄ＝＋8.4゜（Ｃ＝１、CH3OH） 6.2.3. （＋）―１―〔（３，４―ジメトキシフ
エニル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン
（３，Ｒ） CHCl3200cm3に（＋）―１―〔２―（３，４―
ジメトキシフエニル）エチル〕―３―ヒドロキシ
メチル―ピペリジン（３，Ｒ）塩酸塩18ｇ
（0.057モル）を入れた溶液に、５℃に冷却しなが
ら、クロロホルム60cm3中のSOCl212.5cm3（0.17モ
ル）を滴下する。約２時間で周囲温度に戻し、次
いで１時間半還流温度に保つ。この混合物を冷却
した後、蒸発させる。残留物をメタノール50cm3に
溶解し、エーテル100cm3を加え、徐々に結晶化さ
せる。融点202℃の生成物が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝
＋9.2゜（Ｃ＝１，CH3OH） 6.2.4. １―〔２―（３，４―ジメトキシ）エチ
ル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）―α
―（１―メチルエチル）―ピペリジン（３，Ｓ）
―３―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン（３，Ｒ）
12.1ｇ（0.04モル）、α―（３，４―ジメトキシ
フエニル）―α―イソプロピルアセトニトリル
10.1ｇ（0.046モル）およびナトリウムアミド
（トルエン中、50％懸濁液）4.5cm3（0.057モル）
の混合物をトルエン100cm3中、窒素雰囲気下で12
時間還流温度に加熱する。反応混合物を冷却し、
水に注ぎ、エーテルで抽出する。乾燥し、過
し、蒸発させ、得られた油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにかけると油が得られ
る。酢酸エチル中で修酸塩にすると生成物５ｇが
得られる。これを沸騰酢酸エチル300cm3にとる。
沸騰懸濁液を過し、不溶性物質をエタノールか
ら再結晶する。エナンチオマーA1の修酸塩が得
られる。融点＝172℃。 塩基の〔α〕２０ Ｄ＝＋82.2゜ （Ｃ＝0.5、CH3OH） 修酸塩の〔α〕２０ Ｄ＝＋58゜ （Ｃ＝１、CH3OH） Rf＝０：45（CCMメルク、展開溶媒：
AcOBu／AcOH／BiOH／H2O＝47／28／8.5／
16.5） 液をとり、エーテルを加えてこすり、冷却す
るエナンチオマーB1の修酸塩が得られる。融点
＝85℃、〔α〕２０ Ｄ＝35.5゜（Ｃ＝１、CH3OH）。 Rf＝0.5（CCMメルク5719、展開溶媒：
AcOBu／AcOH／BuOH／H2O＝47／28／8.5／
16.5）。 6.3. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｒ）―３―プロパンニトリル 6.3.1. エチル １―〔（３，４―ジメトキシフ
エニル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―３―
カルボキシレート クロロホルム200cm3中のエチル (S)（＋）―ピ
ペリジン―３―カルボキシレート28.7ｇ（0.18モ
ル）およびNa2CO338.5ｇの懸濁液を−20℃に冷
却する。次いで３，４―ジメトキシフエニルアセ
チルクロリド39.1ｇ（0.18モル）をCHCl3100cm3
に入れた溶液を徐々に滴加する。滴加終了後半時
間撹拌し、この混合物を水にとり、デカンテーシ
ヨンする。有機相を水洗し、乾燥して過し、蒸
発させる。0.02mmHgにおいて210℃で蒸留する油
48ｇ（79％）が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝＋43.3゜（Ｃ
＝１、CH3OH） 6.3.2. （−）―１―〔２―（３，４―ジメト
キシフエニル）エチル〕―ピペリジン（３，Ｓ）
―３―メタノール THF70cm3に入れたLiAlH47.7ｇ（0.21モル）の
懸濁液に、(S)（＋）―１―〔（３，４―ジメトキ
シフエニル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―
３―カルボン酸エチルエステル45ｇ（0.134モ
ル）をTHF200cm3に入れた溶液を滴下する。添加
終了後、混合物を還流温度に１時間半保つ。冷却
し、錯体を加水分解して過する。沈殿をTHF
で洗浄し、液を蒸発させる。 エタノール／エーテル中で塩酸塩を調整する。
エタノールから再結晶すると融点191℃の生成物
が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−6.9゜（Ｃ＝１、
CH3OH） 6.3.3. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―３―クロロメチル―ピペリジン
（３，Ｓ） （−）―１―〔２―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕―ピペリジン（３，Ｓ）―３―メ
タノール塩酸塩22.2ｇ（0.07モル）をCHCl3220
cm3に入れた溶液を氷浴中で冷却し、この温度で塩
化チオニル15.5cm3を添加する。反応混合物を１時
間半周囲温度で放置し、次いで１時間半還流温度
に保つ。混合物を冷却した後蒸発乾固する。残留
物をメタノールにとり、エーテルを加えると生成
物が結晶する。融点＝203℃、〔α〕２０ Ｄ＝−9.5゜
（Ｃ＝１、CH3OH） 6.3.4 １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｒ）―３―プロパンニトリル 6.3.3.で得た化合物18ｇ（0.06モル）、α―
（３，４―ジメトキシフエニル）―α―イソプロ
ピルアセトニトリル16ｇ（0.07モル）および
NaNH2（トルエン中、50％懸濁液）７cm3の混合
物をトルエン150cm3中、10時間還流温度に保つ。
冷却して水にとり、エーテルで抽出する。有機相
を水洗し、Na2SO4で乾燥し、過して蒸発させ
る。シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製すると油17.6ｇが得られる。 酢酸エチル中で修酸塩を調製する。アルコール
から２回再結晶すると融点173℃のエナンチオマ
ーA2の修酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−61.4゜（Ｃ
＝１、CH3OH）、Rf＝0.45（CCMメルク
Art5719、展開溶媒：AcOBu／AcOH／BuOH／
H2O＝47／28／8.5／16.5） 塩基の〔α〕２０ Ｄ＝−72゜（Ｃ＝0.5、CH3OH）結
晶化液を蒸発させ、残留物を水にとり、アルカ
リ性にしてエーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、乾燥、過し、蒸発させる。アセトン／エ
ーテル中で塩酸塩を調製する。融点165℃のエナ
ンチオマーB2の塩酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−36
゜（Ｃ＝１、CH3OH）、Rf＝0.5（CCMメルク
Art5719、展開溶媒：AcOBu／AcOH／BuOH／
H2O＝47／28／8.5／16.5） 実施例 ７ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）ピペリジン―３―
プロパンニトリルのエナンチオマーA1および
A2（一対のジアステレオマーの分割） α―イソプロピル―α―（３，４―ジメトキシ
フエニル）アセトニトリル４ｇ（0.018モル）、水
酸化カリウム顆粒8.7ｇ、テトラブチルアンモニ
ウムクロリド0.1ｇ、およびトルエン４cm3の懸濁
液に、トルエン４cm3中の１―（３，４―ジメトキ
シフエニルエチル）―３―クロロメチルピペリジ
ン５ｇ（0.0167モル）を添加する。この混合物を
６時間50℃に保つ。冷却し、氷水に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥
し、過して蒸発させる。 メタノール中で修酸塩を調製する。メタノール
から再結晶すると融点203℃の一対のジアステレ
オマーＡの修酸塩2.1ｇが得られる（アセトン―
エーテル混液中で調製したフマル酸塩の融点は
105℃）。 塩基の形の一対のジアステレオマー１ｇおよび
（−）―ジベンゾイル酒石酸0.8ｇを酢酸エチル10
cm3に溶解する。12時間放置し、得られた結晶を
過する。 酢酸エチルから２回再結晶すると、融点135℃
のエナンチオマーA2の（−）―ジベンゾイル酒
石酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−86.2゜（Ｃ＝１、
CH3OH）、塩基の〔α〕２０ Ｄ＝−77゜（Ｃ＝0.5、
CH3OH） 結晶化液を蒸発させ、常法に従つて処理して
塩基を回収し、これを酢酸エチル７cm3と（＋）―
ジベンゾイル酒石酸0.55ｇに溶解して結晶させ
る。酢酸エチルから再結晶すると融点138℃のエ
ナンチオマーA1の（＋）―ジベンゾイル酒石酸
塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝＋89.4゜（Ｃ＝１、
CH3OH）、塩基の〔α〕２０ Ｄ＝＋78゜（Ｃ＝0.5、
CH3OH） 実施例６に記載のエナンチオマーA1、A2、B1
およびB2の合成についての反応式を以下に示
し、既述した実施例の方法で製造された本発明化
合物を表１に例示する。
の医薬への応用に関する。 本発明に係る化合物は、下記の式()で示され
る： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞ
れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル、ま
たはシクロアルキル―アルコキシ―アルコキシを
表わすか、あるいはこれらの２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
してもよく、R6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル―Ｃ1-4
アルキルを表わし、R7、R8およびR9は互いに独
立して水素またはメトキシを表わす〕。 上記化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩も本
発明の範囲に含まれる。 R1〜R6に含まれるアルキルおよびアルコキシ
は直鎖状であつても分枝状であつてもよい。 本発明に係る化合物は、２個の不斉炭素原子を
有するので、２種のジアステレオマー対が存在し
得る。これらはその塩の分別結晶またはクロマト
グラフイーにより分離することができる。 一対のジアステレオマーＡは、そのCCM（薄
層クロマトグラフイー）におけるRf値が、一対
のジアステレオマーＢのそれよりも小さい方の化
合物をさす。 一対のジアステレオマーＡの修酸塩は、一対の
ジアステレオマーＢのそれよりも不溶性である。
一対のジアステレオマーＡおよびＢのNMRスペ
クトルは異なつており、従つてそれらの同定が可
能である。 各ジアステレオマー対のエナンチオマーも本発
明に包含され、それは、光学活性な酸との塩の分
別結晶により得ることができ、あるいはまた、ピ
ペリジン骨核の炭素原子の立体化学が既知である
化合物()から合成することにより得ることもで
きる。この合成により、ピペリジン骨核の炭素の
立体化学に応じて、立体配置がRSとSS、あるい
はRRとRSの２個のジアステレオマーが得られ
る。このジアステレオマーは、その塩の分別結晶
またはクロマトグラフイーにより分離することが
できる。 本発明に係る化合物のうち好ましいものは、式
()においてR1〜R5の２個がＨではない化合物で
あつて、特にR1〜R5がそれぞれ互いに独立して
メトキシ、メチルチオ、メチル、２―シクロプロ
ピルメトキシエトキシ、水素、塩素または弗素で
あるか、あるいはR1〜R5の２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
す化合物である。 これらの化合物のうち、R6がイソプロピル、
エチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル
または水素である化合物が好ましく、特にR6が
イソプロピルである化合物が好ましい。 本発明によれば、式()の化合物は以下の反応
式に従つて製造することができる。また、その酸
付加塩は常法により、例えばアルカノール、エー
テル、それらの混合物中、プロピオニトリル塩基
を適当な酸で処理することにより製造することが
できる。 〔式中、Ｘは脱離基、例えばハロゲン、アルキ
ルスルホニルまたはアリールスルホニルである〕 出発化合物()の一部は新規であり、一部は文
献に記載されている。これらは文献に記載された
方法に従い、以下の化合物： とR6Y（Ｙは脱離基、例えばＸである）で示され
る化合物をジメチルスルホキシド中、水酸化ナト
リウムの存在下で反応させるか、ジメチルホルム
アミド中、水素化ナトリウムの存在下で反応させ
るか、あるいはトルエン中、ナトリウムアミドの
存在下で反応させることにより製造される。 式()で示される化合物は新規であり、以下の
反応式に従つて製造される。 化合物()と化合物()の反応は、トルエン
中、ナトリウムアミドの存在下、60〜110℃で行
うか、テトラヒドロフランとヘキサメチルホスホ
ロトリアミド（HMPT）の混合物中、リチウム
ジイソプロピルアミドの存在下、−60〜＋20℃で
行なうか、無機塩基を用いた相移動により、例え
ば水酸化ナトリウムとトルエンまたはメチレンク
ロリドの様な溶媒中、第４級アンモニウム化合
物、例えばテトラブチルアンモニウムクロリドま
たはブロミドの存在下、20〜100℃で行なう。 以下に実施例をあげて本発明を更に詳細に説明
する。化合物の構造は元素分析、IRおよびNMR
スペクトルにより確認した。 実施例 １ ２―（３，４―ジクロロフエニル）―１―〔２
―（３，４―ジメトキシフエニル）エチル〕―
α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３―
プロパンニトリル 1.1 １―〔（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―ヒドロキシメチルピペリジン ３，４―ジメトキシフエニルエチルクロリド16
ｇ（0.08モル）、３―ヒドロキシメチルピペリジ
ン9.2ｇ（0.08モル）、〓化ナトリウム２ｇ、炭酸
ナトリウム17ｇおよびメチルエチルケトン50cm3の
混合物を一日還流温度に保つ。溶媒を留去し、残
留物を希苛性ソーダとエーテルの混合物にとる。
エーテル層を水で３回洗い、Na2SO4で乾燥し、
蒸発させる。ジイソプロピルエーテルから結晶さ
せると１―〔（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―ヒドロキシメチルピペリジンから得
られる。融点：89℃ この塩基化合物をアセトン中、塩化水素のエー
テル溶液と反応させると塩酸塩が得られる。融
点：167℃ 1.2 １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン 1.1で得た塩酸塩4.8ｇ（0.0152モル）、
SOCl25.4ｇ（0.045モル）およびクロロホルム50
cm3の混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いで
この混合物を１時間還流温度に保つ。溶媒を蒸発
させた後、残留物をトルエンにとる。蒸発させる
と１―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン塩酸塩が結
晶して来る。アセトンおよびエーテルが洗浄した
ものの融点は171℃である。 炭酸溶液およびエーテルを加えると油状の塩基
が得られる。 1.3 α―（３，４―ジクロロフエニル）―１
―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エチ
ル〕―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―
３―プロパンニトリル ２―（３，４―ジクロロフエニル）―２―イソ
プロピルアセトニトリル５ｇ（0.0219モル）、１
―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エチ
ル〕―３―クロロメチルピペリジン６ｇ（0.02モ
ル）、トルエン中50％懸濁液のNaNH21.96ｇ
（0.024モル）およびトルエン40cm3の混合物を半時
間70℃に保持する。次いで還流温度で２時間加熱
する。反応混合物を冷却し、エーテルで油出し、
エーテル抽出物を氷水に注ぐ。常法により処理し
た後、生成物をエーテルで抽出し、洗浄し、乾燥
すると油が得られるのでこれを修酸塩に変換す
る。得られた沈殿をメタノールから再結晶すると
修酸塩の形の一対のジアステレオマーＡ（融点＝
208℃）が得られる。これを塩基に、次いで塩酸
塩（融点＝220℃）に変換する。 濾液をアルカリ性にすることにより、もう１つ
の一対のジアステレオマーＢを回収する。油が得
られるので、これをアルコール／エーテル中、酸
性フマル酸塩（融点＝176℃）に変換する。塩基
を遊離させ、これから塩酸塩（融点＝201℃）を
製造する。 実施例 ２ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン3.5ｇ
（0.0117モル）、２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―２―イソプロピルアセトニトリル2.7ｇ
（0.0123モル）、トルエン中、50％懸濁液の
NaNH21.09ｇ（0.014モル）およびトルエン30cm3
の混合物を８時間還流温度に保つ。６時間還流し
た後、新たにこのニトリル0.1ｇと50％NaNH2懸
濁液0.04ｇを添加する。混合物を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を水とエーテルの混合物にとり、乾燥
させ、蒸発させる。得られた油を酸性修酸塩に変
換する。結晶化することにより、２つのジアステ
レオマー対の１つを得る。メタノールから再結晶
した修酸塩の形の一対のジアステレオマーＡの融
点は203℃である。これを塩基、次いでより可溶
性のフマル酸塩に変換する。融点＝105℃ 濾液から修酸塩の形の一対のジアステレオマー
Ｂが得られる。再結晶したものの融点は179℃で
ある。 実施例 ３ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４，５―トリメトキシフエ
ニル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジ
ン―３―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン5.3ｇ
（0.0178モル）、２―（３，４，５―トリメトキシ
フエニル）２―２―イソプロピルアセトニトリル
4.7ｇ（0.019モル）、トルエン中、50％懸濁液
の、NaNH21.7ｇ（0.0212モル）およびトルエン
40cm3の混合物を窒素雰囲気下で16時間還流温度に
保つ。反応期間中、還流を続けながら過剰量のニ
トリルと当モル量のNaNH2を、出発物質である
クロロ化合物が完全に消失するまで添加する。常
法に従つて反応混合物を洗浄、乾燥することによ
り油が得られる。これをエタノール中、修酸塩に
変換する。 ２個のジアステレオマー対をクロマトグラフイ
ーにより分離し、塩に変換する。酸性フマル酸塩
の形の一対のジアステレオマーＡの融点は146℃
である。塩酸塩の形の一対のジアステレオマーＢ
の融点は192℃である。 実施例 ４ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（２―メトキシ―３，４―メチレ
ンジオキシフエニル）―α―（１―メチルエチ
ル）ピペリジン―３―プロパンニトリル １ ２―（２―メトキシ―３，４―メチレンジオ
キシフエニル）―２―イソプロピルアセトニト
リル 出発物質である２―（２―メトキシ―３，４―
メチレンジオキシフエニル）アセトニトリルは文
献に記載されている（A.RobertsonおよびW.B.
Whalley；J.Chem.Soc.1440〜（1954））。このニ
トリル6.5ｇ（0.034モル）をDMF20cm3に入れた溶
液を、NaH（油中50％）1.7ｇ（0.036モル）を
DMF100cm3に懸濁した液に加える。添加が終了し
たら２―ブロモプロパン3.4cm3（0.036モル）を加
え、この混合物を半時間、周囲温度で撹拌する。
反応混合物を冷水200cm3に注ぎ込みエーテルで２
回抽出する。エーテル量を水洗し、乾燥し、濾過
した後蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラ
フイー（溶離液：CH2Cl2）で精製すると淡黄色の
油が得られる。 ２ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジンを実施
例１の方法に従つて製造する。 ３ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）
エチル〕―α―（２―メトキシ―３，４―メチ
レンジオキシフエニル）―α―（１―メチルエ
チル）―ピペリジン―３―プロパンニトリル THF50cm3およびジイソプロピルアミン1.82cm3
（0.025モル）を含有しているHMPT50cm3からなる
溶液を−60℃に冷却する。この温度で、アルゴン
雰囲気下にBuLi（ヘキサン中1.6モル）10.6cm3
（0.025モル）を加える。この混合物を15分間撹拌
し、１で製造したニトリル4.7ｇ（0.02モル）の
THF40cm3溶液を加える。温度を−40℃に戻して
半時間撹拌し、次いで−60℃に冷却し、THF40
cm3に入れた１―〔２―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン
4.5ｇ（0.015モル）の溶液を添加する。反応混合
物の温度を周囲温度に戻し、48時間放置する。混
合物を氷水に注ぎ、エーテルで２回抽出する。エ
ーテル層を水洗し、濾過し、蒸発させる。残留油
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにかけ
る。メタノール中で２個のジアステレオマー対Ａ
およびＢを調製する。メタノールから再結晶する
と一対のジアステレオマーＡの修酸塩が得られ
る。融点＝238℃ 結晶母液を蒸発させ、残留物を水にとり、これ
をアルカリ性とし、CH2Cl2で抽出し、抽出液を
乾燥した後蒸発させる。油状の塩基が得られるの
でこれを酢酸エチル／エーテルの混合物中で塩酸
塩に変換する。この生成物は一対のジアステレオ
マーＢの塩酸塩である。融点＝210〜211℃ 実施例 ５ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，５―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリル １ ２―（３，５―ジメトキシフエニル）―２―
イソプロピルアセトニトリル この化合物は、DMF25cm3中の50％水素化ナト
リウム1.1ｇ懸濁液の存在下、DMF10cm3中の２―
（３，５―ジメトキシフエニル）アセトニトリル
（４ｇ、0.022モル）の溶液をDMF5cm3中のイソプ
ロピルブロミド（2.86ｇ）と反応させることによ
り製造される。沸点＝124℃（0.85mmHg） ２ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジン THF100cm3中の２―（３，５―ジメトキシフエ
ニル）酢酸25ｇ、THF200cm3中のカルボニルジイ
ミダゾール23ｇおよびエチル ピペリジン―３―
カルボキシレート20ｇを15℃で反応させる。 エチル １―〔（３，４―ジメトキシフエニ
ル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―３―カル
ボキシレート（38.5ｇ、0.115モル）をTHF100cm3
に入れ、これをTHF100cm3中のLiAlH48ｇを用い
て還元すると淡黄色油が得られるのでこれを塩酸
塩に変換する。 得られた１―〔２―（３，５―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕ピペリジン―３―メタノールの塩
酸塩（８ｇ）をCHCl350cm3に入れた溶液に、
SOCl26cm3のCHCl310cm3溶液を加えて窒素気流
中、１―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―３―クロロメチルピペリジンに変換す
る。 ３ １―〔２―（３，５―ジメトキシフエニル）
エチル〕―α―（３，５―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
―３―プロパンニトリル ジイソプロピルアミン1.8ｇ（0.0175モル）を
THF50cm3とHMPT50cm3に入れた溶液を−50℃に
冷却する。これに1.6Mブチルリチウム溶液11cm3
cm3（0.0175モル）を滴加する。この反応混合物を
−50℃で20分間撹拌し、１で製造したニトリル
2.75ｇ（0.0125モル）をTHF10cm3に入れた溶液を
滴加し、再び−50℃で30分間撹拌し、次いで２で
製造した化合物３ｇをTHF10cm3に入れた溶液を
添加する。この反応混合物を１時間−50℃で撹拌
した後、周囲温度で一夜放置する。これを氷水
0.5に注ぎ、NaClで飽和し、エーテルで抽出す
る。有機相を乾燥し、蒸発させ、得られた油をシ
リカゲル（60）カラムクロマトグラフイーにかけ
る（溶離液：CH2Cl2／アセトン混液＝70／30）。 溶媒を留去した後、油をエタノールに溶解し、
化学量論量の修酸を加える。得られた一対のジア
ステレオマーＡを過し、エタノールとエーテル
で洗浄する。融点＝210℃ 結晶母液を蒸発乾固し、残留物をCH2Cl2／
NaHCO3の混合物にとり、有機相をデカンテーシ
ヨンして分離し、乾燥して蒸発させる。この溶液
をクロマトグラフイーにかけ、修酸を加え、修酸
塩の形の一対のジアステレオマーＢを得る。融点
＝150℃ 実施例 ６ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン―３
―プロパンニトリルのエナンチオマーA1、
A2、B1およびB2 6.1. エチル (R)（−）および(S)（＋）―ピ
ペリジン―３―カルボキシレート エチル ピペリジン―３―カルボキシレート
200ｇ（1.27モル）およびＬ（＋）酒石酸191ｇ
（1.27モル）をエタノール800cm3に入れた溶液を０
−５℃で４日間放置する。生成した沈殿を取
し、乾燥する。エタノールから２回再結晶すると
立体配置が(R)である生成物128ｇが得られる。融
点＝153℃、〔α〕２０ Ｄ＝＋10.42゜（Ｃ＝５，H2O） 母液を蒸発乾固し、蒸留残渣を少量の水にと
り、少過剰の濃苛性ソーダでアルカリ性とし、エ
ーテルで２回抽出する。エーテル相をMgSO4で
乾燥して過し、溶媒蒸発後蒸留する。７mmHg
で103℃の沸点を有する油73ｇ（0.46モル）が得
られる。この油を、Ｄ（−）酒石酸70ｇ（0.46モ
ル）を含むエタノール450cm3に溶解する。これを
放置し、過すると塩111ｇが得られる。これを
水10cm3を含むエタノール800cm3から再結晶する。
立体配置が(S)であるこの生成物の融点は154.5℃
である。〔α〕２０ Ｄ＝−10.1゜（Ｃ＝５，H2O） この酒石酸塩を、苛性ソーダでアルカリ性にす
ることにより塩基に変換し、エーテルで抽出する
とエチル (R)（−）―ピペリジン―３―カルボ
キシレート59ｇ〔〔α〕２０ Ｄ＝−1.9゜（Ｃ＝５，
H2O）〕およびエチル (S)（＋）―ピペリジン―
３―カルボキシレート45.6ｇ〔〔α〕２０ Ｄ＝＋２゜
（Ｃ＝５，H2O）〕が得られる。 6.2. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｓ）―３―プロパンニトリル 6.2.1. （＋）―３―ヒドロキシメチルピペリ
ジン（３，Ｒ） LiAlH46.5ｇ（0.17モル）を無水エーテル100cm3
に入れた懸濁液に、エーテル50cm3に入れたエチル
(R)（−）―ピペリジン―３―カルボキシレー
ト20.1ｇ（0.128モル）の溶液を、エーテルがお
だやかに還流する様に滴加する。添加終了後１時
間還流を続ける。この混合物を冷却し、水―酢酸
エチルを注意深く加えて錯体を分解する。混合物
を過し、エーテルで洗浄し、液を蒸発させ
る。結晶化した生成物（8.8ｇ、60％）の融点は
62℃である。沸点＝126℃（10mmHg）、〔α〕２０ Ｄ＝
＋2.9゜（Ｃ＝0.6、ピペリジン） 6.2.2. （＋）―１―〔２―（３，４―ジメト
キシフエニル）エチル〕―３―ヒドロキシメチル
―ピペリジン（３，Ｒ） （＋）―３―ヒドロキシメチルピペリジン
（３，Ｒ）8.6ｇ（0.075モル）、２―（３，４―ジ
メトキシフエニル）エチルクロリド16.5ｇ
（0.082モル）、Nal3ｇおよびNa2CO317ｇ（0.16モ
ル）をメチルエチルケトン50cm3に入れた混合物を
60時間還流温度に保つ。 反応混合物を蒸発させ、残留物を水―エーテル
混合物にとり、不溶性物質を過する。有機相を
水洗し、Na2SO4で乾燥し、過した後蒸発させ
る。アセトン／エーテル中でこの化合物の塩酸塩
を調製する。融点188℃の生成物が得られる。
〔α〕２０ Ｄ＝＋8.4゜（Ｃ＝１、CH3OH） 6.2.3. （＋）―１―〔（３，４―ジメトキシフ
エニル）エチル〕―３―クロロメチルピペリジン
（３，Ｒ） CHCl3200cm3に（＋）―１―〔２―（３，４―
ジメトキシフエニル）エチル〕―３―ヒドロキシ
メチル―ピペリジン（３，Ｒ）塩酸塩18ｇ
（0.057モル）を入れた溶液に、５℃に冷却しなが
ら、クロロホルム60cm3中のSOCl212.5cm3（0.17モ
ル）を滴下する。約２時間で周囲温度に戻し、次
いで１時間半還流温度に保つ。この混合物を冷却
した後、蒸発させる。残留物をメタノール50cm3に
溶解し、エーテル100cm3を加え、徐々に結晶化さ
せる。融点202℃の生成物が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝
＋9.2゜（Ｃ＝１，CH3OH） 6.2.4. １―〔２―（３，４―ジメトキシ）エチ
ル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）―α
―（１―メチルエチル）―ピペリジン（３，Ｓ）
―３―プロパンニトリル １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―３―クロロメチルピペリジン（３，Ｒ）
12.1ｇ（0.04モル）、α―（３，４―ジメトキシ
フエニル）―α―イソプロピルアセトニトリル
10.1ｇ（0.046モル）およびナトリウムアミド
（トルエン中、50％懸濁液）4.5cm3（0.057モル）
の混合物をトルエン100cm3中、窒素雰囲気下で12
時間還流温度に加熱する。反応混合物を冷却し、
水に注ぎ、エーテルで抽出する。乾燥し、過
し、蒸発させ、得られた油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーにかけると油が得られ
る。酢酸エチル中で修酸塩にすると生成物５ｇが
得られる。これを沸騰酢酸エチル300cm3にとる。
沸騰懸濁液を過し、不溶性物質をエタノールか
ら再結晶する。エナンチオマーA1の修酸塩が得
られる。融点＝172℃。 塩基の〔α〕２０ Ｄ＝＋82.2゜ （Ｃ＝0.5、CH3OH） 修酸塩の〔α〕２０ Ｄ＝＋58゜ （Ｃ＝１、CH3OH） Rf＝０：45（CCMメルク、展開溶媒：
AcOBu／AcOH／BiOH／H2O＝47／28／8.5／
16.5） 液をとり、エーテルを加えてこすり、冷却す
るエナンチオマーB1の修酸塩が得られる。融点
＝85℃、〔α〕２０ Ｄ＝35.5゜（Ｃ＝１、CH3OH）。 Rf＝0.5（CCMメルク5719、展開溶媒：
AcOBu／AcOH／BuOH／H2O＝47／28／8.5／
16.5）。 6.3. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｒ）―３―プロパンニトリル 6.3.1. エチル １―〔（３，４―ジメトキシフ
エニル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―３―
カルボキシレート クロロホルム200cm3中のエチル (S)（＋）―ピ
ペリジン―３―カルボキシレート28.7ｇ（0.18モ
ル）およびNa2CO338.5ｇの懸濁液を−20℃に冷
却する。次いで３，４―ジメトキシフエニルアセ
チルクロリド39.1ｇ（0.18モル）をCHCl3100cm3
に入れた溶液を徐々に滴加する。滴加終了後半時
間撹拌し、この混合物を水にとり、デカンテーシ
ヨンする。有機相を水洗し、乾燥して過し、蒸
発させる。0.02mmHgにおいて210℃で蒸留する油
48ｇ（79％）が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝＋43.3゜（Ｃ
＝１、CH3OH） 6.3.2. （−）―１―〔２―（３，４―ジメト
キシフエニル）エチル〕―ピペリジン（３，Ｓ）
―３―メタノール THF70cm3に入れたLiAlH47.7ｇ（0.21モル）の
懸濁液に、(S)（＋）―１―〔（３，４―ジメトキ
シフエニル）メチルカルボニル〕―ピペリジン―
３―カルボン酸エチルエステル45ｇ（0.134モ
ル）をTHF200cm3に入れた溶液を滴下する。添加
終了後、混合物を還流温度に１時間半保つ。冷却
し、錯体を加水分解して過する。沈殿をTHF
で洗浄し、液を蒸発させる。 エタノール／エーテル中で塩酸塩を調整する。
エタノールから再結晶すると融点191℃の生成物
が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−6.9゜（Ｃ＝１、
CH3OH） 6.3.3. １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―３―クロロメチル―ピペリジン
（３，Ｓ） （−）―１―〔２―（３，４―ジメトキシフエ
ニル）エチル〕―ピペリジン（３，Ｓ）―３―メ
タノール塩酸塩22.2ｇ（0.07モル）をCHCl3220
cm3に入れた溶液を氷浴中で冷却し、この温度で塩
化チオニル15.5cm3を添加する。反応混合物を１時
間半周囲温度で放置し、次いで１時間半還流温度
に保つ。混合物を冷却した後蒸発乾固する。残留
物をメタノールにとり、エーテルを加えると生成
物が結晶する。融点＝203℃、〔α〕２０ Ｄ＝−9.5゜
（Ｃ＝１、CH3OH） 6.3.4 １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）エチル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニ
ル）―α―（１―メチルエチル）―ピペリジン
（３，Ｒ）―３―プロパンニトリル 6.3.3.で得た化合物18ｇ（0.06モル）、α―
（３，４―ジメトキシフエニル）―α―イソプロ
ピルアセトニトリル16ｇ（0.07モル）および
NaNH2（トルエン中、50％懸濁液）７cm3の混合
物をトルエン150cm3中、10時間還流温度に保つ。
冷却して水にとり、エーテルで抽出する。有機相
を水洗し、Na2SO4で乾燥し、過して蒸発させ
る。シリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製すると油17.6ｇが得られる。 酢酸エチル中で修酸塩を調製する。アルコール
から２回再結晶すると融点173℃のエナンチオマ
ーA2の修酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−61.4゜（Ｃ
＝１、CH3OH）、Rf＝0.45（CCMメルク
Art5719、展開溶媒：AcOBu／AcOH／BuOH／
H2O＝47／28／8.5／16.5） 塩基の〔α〕２０ Ｄ＝−72゜（Ｃ＝0.5、CH3OH）結
晶化液を蒸発させ、残留物を水にとり、アルカ
リ性にしてエーテルで抽出する。エーテル層を水
洗し、乾燥、過し、蒸発させる。アセトン／エ
ーテル中で塩酸塩を調製する。融点165℃のエナ
ンチオマーB2の塩酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−36
゜（Ｃ＝１、CH3OH）、Rf＝0.5（CCMメルク
Art5719、展開溶媒：AcOBu／AcOH／BuOH／
H2O＝47／28／8.5／16.5） 実施例 ７ １―〔２―（３，４―ジメトキシフエニル）エ
チル〕―α―（３，４―ジメトキシフエニル）
―α―（１―メチルエチル）ピペリジン―３―
プロパンニトリルのエナンチオマーA1および
A2（一対のジアステレオマーの分割） α―イソプロピル―α―（３，４―ジメトキシ
フエニル）アセトニトリル４ｇ（0.018モル）、水
酸化カリウム顆粒8.7ｇ、テトラブチルアンモニ
ウムクロリド0.1ｇ、およびトルエン４cm3の懸濁
液に、トルエン４cm3中の１―（３，４―ジメトキ
シフエニルエチル）―３―クロロメチルピペリジ
ン５ｇ（0.0167モル）を添加する。この混合物を
６時間50℃に保つ。冷却し、氷水に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。有機相を水洗し、Na2SO4で乾燥
し、過して蒸発させる。 メタノール中で修酸塩を調製する。メタノール
から再結晶すると融点203℃の一対のジアステレ
オマーＡの修酸塩2.1ｇが得られる（アセトン―
エーテル混液中で調製したフマル酸塩の融点は
105℃）。 塩基の形の一対のジアステレオマー１ｇおよび
（−）―ジベンゾイル酒石酸0.8ｇを酢酸エチル10
cm3に溶解する。12時間放置し、得られた結晶を
過する。 酢酸エチルから２回再結晶すると、融点135℃
のエナンチオマーA2の（−）―ジベンゾイル酒
石酸塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝−86.2゜（Ｃ＝１、
CH3OH）、塩基の〔α〕２０ Ｄ＝−77゜（Ｃ＝0.5、
CH3OH） 結晶化液を蒸発させ、常法に従つて処理して
塩基を回収し、これを酢酸エチル７cm3と（＋）―
ジベンゾイル酒石酸0.55ｇに溶解して結晶させ
る。酢酸エチルから再結晶すると融点138℃のエ
ナンチオマーA1の（＋）―ジベンゾイル酒石酸
塩が得られる。〔α〕２０ Ｄ＝＋89.4゜（Ｃ＝１、
CH3OH）、塩基の〔α〕２０ Ｄ＝＋78゜（Ｃ＝0.5、
CH3OH） 実施例６に記載のエナンチオマーA1、A2、B1
およびB2の合成についての反応式を以下に示
し、既述した実施例の方法で製造された本発明化
合物を表１に例示する。
【表】
【表】
【表】
本発明化合物を薬理試験に付したところ、カル
シウム拮抗剤および抗高血圧剤としての活性を示
した。 実験方法は、GodfraindおよびKaba（1969，
blockage or reversal of the contraction
induced by calcium and adrenaline in
depolarised arterial smooth muscle，Br.J.
Pharmac.，36，549〜560）の変法を用いた。 実験はウサギの胸大動脈部位について実施し
た。「Fauves de Bourgogne」（白色の斑点を有
する淡黄褐色の大型ウサギ）系の、平均体重1.5
Kgのこの動物を頚部切断して放血致死させ、胸大
動脈を速やかに摘出、酸素および二酸化炭素を通
したクレブス液（95％O2＋５％CO2）中に浸す。 長さ約１cmの大動脈部位を準備し、酸素および
二酸化炭素を通したクレブス液（PH7.4，37℃）
の入つた20mlの組織皿に入れる。この組織片と同
じ長さの、２個の金属製Ｕ型フツクを、組織の内
腔に導入する。フツクのうち一方は皿の底に固定
し、他方は等強度測定器（Grass FT03）に接続
して、直流前置増幅器（Grass 7P1）を経て、大
動脈の収縮反応をペンオシログラフ（Grass
79B）に記録できるようにする。 らせん状または輪状試料に比してこの方法は、
血管構造の完全性をより考慮しているという点
で、また、収縮の放射方向成分のみを記録してい
るという点で有利である。即ち、これは、機能上
の観点（動脈圧の調整）から重要な現象を表わし
ている。初初期強度として４ｇを試料に適用す
る。 脈管のαおよびβ―アドレナリン作動性受容体
の活性化に伴う収縮反応を抑制するために、フエ
ノキシベンズアミン（１μＭ）およびプロパノー
ル（１μＭ）を、種々のクレブス液に添加する。 二酸化炭素を通したクレブス液中で１時間安定
化させた後、大動脈に対する伸張強度を２ｇに減
ずる。30分後、EDTA（200μＭ）およびプロパ
ノール（１μＭ）の存在下、二酸化炭素を通した
脱カルシウムクレブス液中で、試料を10分間イン
キユベートする。次にこの溶液を、脱分極した脱
カルシウムクレブス液（カリウムに富んでいる）
に交換する。５分後に、単一濃度1mMのカルシ
ウムを添加し、30分間の安定期間をおくと試料は
安定した収縮状態となる。 次いで濃度1mMのカルシウムに起因する収縮
が完全に消失するまで、或いは被験化合物の濃度
が最大値30μＭに到達するまで、被験化合物の漸
加する量を30分ごとに（安定となるのに必要であ
る一般的な時間）投与する。実験の最後に、各々
の試料の最大可能抗収縮作用を決定するために、
大過剰濃度のパパベリン（300μＭ）を投与す
る。 300μＭのパパベリンの最終投与30分後に観察
された最小収縮値を減ずることにより、各々の試
料の初期収縮（CaCl21mM投与後）および種々の
累積濃度の血管拡張物質を投与した後の収縮の絶
対値(ｇ)が得られる。濃度1mMのカルシウムに起
因する収縮に対する、収縮の減少％を、各々の投
与量および試料について算出し、これら個々の抗
収縮％値を平均する（Ｘ±S.E.M.）。得られた平
均値（平均における標準誤差の逆数により加重）
を数学的シグモイド曲線モデルによつて解析し、
カルシウムによる反応を50％に減ずる抗収縮モル
濃度（EC50）を算出する。 本発明化合物のEC50値（μＭ）は0.5〜１であ
つた。 本発明化合物の抗高血圧活性を、Geraldおよ
びTschirky（Arzneim.Forsch.1968，18，
1285）の方法に従つて測定した。尾部動脈の脈拍
をとることにより、収縮期圧を測定する。50mg/
Kgを経口投与した場合、この圧の低下は投与２時
間後および４時間後において約30〜40％であつ
た。 本発明化合物は、カルシウム拮抗剤が使用でき
る全ての疾患、例えば胸部狭心症、上室性律動失
調、高血圧、心筋症、梗塞の危険がある又は梗塞
を起こした患者の心筋の保護、心停止、脳血管疾
患、躁病および片頭痛などの治療に使用できる。
本発明化合物は、心血管領域の抗高血圧剤として
もまた使用することができ、全ての形態の本態性
または続発性高血圧の治療に使用することができ
る。 本発明化合物は、適当な賦形剤と共に、経口ま
たは非経口投与に適したあらゆる剤型、例えば、
錠剤、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、経口
または注射用溶液などの形で供することができ
る。 １日の投与量は経口の場合10〜500mg、非経口
投与では３〜50mgの範囲である。
シウム拮抗剤および抗高血圧剤としての活性を示
した。 実験方法は、GodfraindおよびKaba（1969，
blockage or reversal of the contraction
induced by calcium and adrenaline in
depolarised arterial smooth muscle，Br.J.
Pharmac.，36，549〜560）の変法を用いた。 実験はウサギの胸大動脈部位について実施し
た。「Fauves de Bourgogne」（白色の斑点を有
する淡黄褐色の大型ウサギ）系の、平均体重1.5
Kgのこの動物を頚部切断して放血致死させ、胸大
動脈を速やかに摘出、酸素および二酸化炭素を通
したクレブス液（95％O2＋５％CO2）中に浸す。 長さ約１cmの大動脈部位を準備し、酸素および
二酸化炭素を通したクレブス液（PH7.4，37℃）
の入つた20mlの組織皿に入れる。この組織片と同
じ長さの、２個の金属製Ｕ型フツクを、組織の内
腔に導入する。フツクのうち一方は皿の底に固定
し、他方は等強度測定器（Grass FT03）に接続
して、直流前置増幅器（Grass 7P1）を経て、大
動脈の収縮反応をペンオシログラフ（Grass
79B）に記録できるようにする。 らせん状または輪状試料に比してこの方法は、
血管構造の完全性をより考慮しているという点
で、また、収縮の放射方向成分のみを記録してい
るという点で有利である。即ち、これは、機能上
の観点（動脈圧の調整）から重要な現象を表わし
ている。初初期強度として４ｇを試料に適用す
る。 脈管のαおよびβ―アドレナリン作動性受容体
の活性化に伴う収縮反応を抑制するために、フエ
ノキシベンズアミン（１μＭ）およびプロパノー
ル（１μＭ）を、種々のクレブス液に添加する。 二酸化炭素を通したクレブス液中で１時間安定
化させた後、大動脈に対する伸張強度を２ｇに減
ずる。30分後、EDTA（200μＭ）およびプロパ
ノール（１μＭ）の存在下、二酸化炭素を通した
脱カルシウムクレブス液中で、試料を10分間イン
キユベートする。次にこの溶液を、脱分極した脱
カルシウムクレブス液（カリウムに富んでいる）
に交換する。５分後に、単一濃度1mMのカルシ
ウムを添加し、30分間の安定期間をおくと試料は
安定した収縮状態となる。 次いで濃度1mMのカルシウムに起因する収縮
が完全に消失するまで、或いは被験化合物の濃度
が最大値30μＭに到達するまで、被験化合物の漸
加する量を30分ごとに（安定となるのに必要であ
る一般的な時間）投与する。実験の最後に、各々
の試料の最大可能抗収縮作用を決定するために、
大過剰濃度のパパベリン（300μＭ）を投与す
る。 300μＭのパパベリンの最終投与30分後に観察
された最小収縮値を減ずることにより、各々の試
料の初期収縮（CaCl21mM投与後）および種々の
累積濃度の血管拡張物質を投与した後の収縮の絶
対値(ｇ)が得られる。濃度1mMのカルシウムに起
因する収縮に対する、収縮の減少％を、各々の投
与量および試料について算出し、これら個々の抗
収縮％値を平均する（Ｘ±S.E.M.）。得られた平
均値（平均における標準誤差の逆数により加重）
を数学的シグモイド曲線モデルによつて解析し、
カルシウムによる反応を50％に減ずる抗収縮モル
濃度（EC50）を算出する。 本発明化合物のEC50値（μＭ）は0.5〜１であ
つた。 本発明化合物の抗高血圧活性を、Geraldおよ
びTschirky（Arzneim.Forsch.1968，18，
1285）の方法に従つて測定した。尾部動脈の脈拍
をとることにより、収縮期圧を測定する。50mg/
Kgを経口投与した場合、この圧の低下は投与２時
間後および４時間後において約30〜40％であつ
た。 本発明化合物は、カルシウム拮抗剤が使用でき
る全ての疾患、例えば胸部狭心症、上室性律動失
調、高血圧、心筋症、梗塞の危険がある又は梗塞
を起こした患者の心筋の保護、心停止、脳血管疾
患、躁病および片頭痛などの治療に使用できる。
本発明化合物は、心血管領域の抗高血圧剤として
もまた使用することができ、全ての形態の本態性
または続発性高血圧の治療に使用することができ
る。 本発明化合物は、適当な賦形剤と共に、経口ま
たは非経口投与に適したあらゆる剤型、例えば、
錠剤、ゼラチンカプセル、通常のカプセル、経口
または注射用溶液などの形で供することができ
る。 １日の投与量は経口の場合10〜500mg、非経口
投与では３〜50mgの範囲である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞ
れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル、ま
たはシクロアルキル―アルコキシ―アルコキシを
表わすか、あるいはこれらの２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
してもよく、R6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル―Ｃ1-4
アルキルを表わし、R7、R8およびR9は互いに独
立して水素またはメトキシを表わす〕 で示される２個のジアステレオマー対の形のそし
て／またはエナンチオマーの形の１―フエネチル
―α―フエニル―ピペリジン―３―プロパンニト
リル誘導体およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩。 ２ R1〜R5の２個が水素以外のものである特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1〜R5がそれぞれ互いに独立してメトキ
シ、メチルチオ、メチル、２―シクロプロピルメ
トキシエトキシ、水素、塩素、または弗素である
か、R1〜R5の２個が一緒になつてメチレンジオ
キシまたはエチレンジオキシである特許請求の範
囲第２項に記載の化合物。 ４ R6がイソプロピル、エチル、シクロペンチ
ル、シクロプロピルメチルまたは水素である特許
請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ R6がイソプロピルである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ６ R1〜R5の２個がメトキシ、メチレンジオキ
シまたはエチレンジオキシであり、R1〜R5の他
のものが水素またはメトキシであり、R6がイソ
プロピルであり、R7およびR6がそれぞれメトキ
シであり、R9が水素である特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 ７ 式： 〔式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、それぞ
れ互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
コキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキル、ま
たはシクロアルキル―アルコキシ―アルコキシを
表わすか、あるいはこれらの２個が一緒になつて
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシを表わ
してもよく、R6は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シ
クロアルキルまたはＣ3-6シクロアルキル―Ｃ1-4
アルキルを表わし、R7、R8およびR9は互いに独
立して水素またはメトキシを表わす〕 で示される２個のジアステレオマー対の形のそし
て／またはエナンチオマーの形の１―フエネチル
―α―フエニル―ピペリジン―３―プロパンニト
リル誘導体またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物を式： で示される化合物と反応させ、要すればその生成
物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法 〔式中、Ｘは脱離基であり、R1〜R9は前記と
同意義である〕。
Applications Claiming Priority (2)
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| FR8214154A FR2531702A1 (fr) | 1982-08-16 | 1982-08-16 | Derives de phenethyl-1a-phenylperidine-3-propanenitrile, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5953467A JPS5953467A (ja) | 1984-03-28 |
| JPS6125708B2 true JPS6125708B2 (ja) | 1986-06-17 |
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