JPS61266401A - トリチル化β−シクロデキストリン及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なトリチル化β−シクロデキストリン及び
その製造方法に関するものである。さらに詳しくいえば
１本発明は、不安定物質の安定化、難水溶性物質の易溶
化、反応系からの生成物の分離、異性体の分離などの試
薬として、あるいは酵素類似触媒作用を有する人工酵素
などとして有用な多置換修飾シクロデキストリンの製造
中間体である６−０−トリチル−β−シクロデキストリ
ンと６．６′−ジー０−トリチル−β−シクロデキスト
リン、及びこれらのトリチル化β−シクロデキストリン
の製造方法に関するものである。

従来の技術 シクロデキストリンは６個以上のＤ−グルコースがα−
１，４−結合した環状のオリゴ糖であって、なかでもグ
ルコース単位６個のものがα−シクロデキストリンとし
て％　７個のものがβ−シクロデキストリンとして、８
個のものがｒ−シクロデキストリンとして工業的に有用
であることが知られている。これらのシクロデキストリ
ンは、その分子内に筒状の空洞を有していて、種々の物
質をその中に取シ込むことによって包接化合物を形成す
る性質を有しており、このような包接化合物形成能を利
用して、食品工業や医薬品工業において、不安定物質の
安定化や、難水溶性物質の易溶化などに用いられている
。

また、包接化合物を形成するためには、被包接物質の分
子の形と大きさがシフロブキス）ＩＪンの空洞に適合し
なければならず、この適合の度合により被包接物質とシ
クロデキストリンとの間に働く親和力に差が生じるため
に、この差を利用することによって種々の物質の分離や
分割を行うことが可能であり、さらにシクロデキストリ
ンは酵素類似触媒作用を有していることから、近年人工
酵素としての開発研究も積極的に行われている〔［アカ
ウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｓ、　）　Ｊ第１５巻、第６６ページ
（１９８２年）〕。

ところで、シクロデキストリンはこのように優れた機能
を有する化合物であるが、それのみでは機能に限界があ
るので、よシ高度の機能を付与した修飾シクロデキスト
リンが、これまで数多く提案されてきた〔［テトラヒー
トロン（Ｔθｔｒａｈ６−　’ａｒｏｎ）Ｊ第３９巻、
第１４１７ページ（１９８３年）参照〕０例えば、加水
分解酵素α−キモトリプシンのモデルとして、シクロデ
キストリンの一級水酸基のうちの１個のみをトシル（ｐ
−トルエンスルホニル）化し２次いでヨウ素化したのち
、ヒスタミンで置換した化合物〔「ジャーナル・オプ・
アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（Ｊ、Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　）　Ｊ第９７巻、第４４３２ペ
ージ（１９７５年）〕が、アミン基転移酵素のモデルと
して、該トシル基をピリジルチオール誘導体で置換した
化合物〔「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・
ソサイアテイ（Ｊ−Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ。

〕」第１０２巻、第４２１ページ（１９８０年）〕など
が提案されている。

これらの修飾シクロデキストリンは、−級水酸基のうち
の１個のみを置換したものであるが、酵素は一般に２個
以上の相異なる触媒官能基を有しているので１人工酵素
を分子設訂するためには、シクロデキストリンの定まっ
た複数位置に官能基を導入する必要がある。その方法の
１つとしてキャップ法が知られている〔「テトラヒート
ロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　
）　Ｊ第１５２７ページ（１９７７年）〕。しかしなが
ら、この方法においては、シクロデキストリンの一級水
酸基のうちの２個を同一のアミン基又はチオール基で置
換しうるが、それ以外の官能基の導入及び相異なる置換
基の導入は困難である。

一方、最近、水酸基の一部又はすべてをメチル化したシ
クロデキストリンが製造され、その物性が注目されてい
る０全メチル化シクロデキストリンは水ても有機溶媒に
もよく溶解し、また分子内水素結合の形成による環構造
の固定化ができなくなシ、さらにメチル基の立体障害の
ために著しく歪んだコンフォメーションとなって、光学
異性体に対する包接の選択性が増大する〔「ジャーナル
・オブ・ファーマシューテイカル・ダイナミックス（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｄｙｎ、　）　Ｊ　、第５巻、第１
０２７ページ（１９８２年）〕。また一部を修飾したメ
チル化シクロデキストリンの物性及び機能性も注目され
ている。この一部を修飾したメチル化シクロデキストリ
ンは１例えばシクロデキストリンの一級水酸基のうちの
１個又は２個を予め保護しておいて、残シの水酸基をす
べてメチル化したのち、保護基を除去することにより、
水酸基１個又は２個有するものとして得ることができる
。

このようにして得られた部分メチル化シクロデキスｌ−
’Ｊンの１個又は２個の水酸基を他の官能基で置換する
ことによシ、触媒基を１個又は２個有する酵素モデル化
合物を得ることができるし、また、前記の水酸基１個又
は２個を保護したシクロデキストリンを用いて、メチル
化以外に、種々のアルキル化やアシル化を行うことによ
シ、他の多置換修飾シクロデキストリンを得ることも可
能である。

このように、シクロデキストリンの一級水酸基の１個又
は２個を保護した化合物は、多置換修飾シクロデキスト
リンを製造するための中間体として極めて有用である。

ところで、糖類の一級水酸基の保護基としては、トリチ
ル（＋−！Ｊフェニルメチル）基が古くから知られてお
り、すでにモノ（６−０−１チル）−α−シクロデキス
トリンが製造されている〔「カーボハイドレート・リサ
ーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、　Ｒｅｓ。

）」第１８巻、第２９ページ（１９７１年）〕。しかし
ながら、最も安価で利用価値の高いとされているβ−シ
クロデキストリンについては、７個の一級水酸基のうち
の４個がトリチル化されたものは得られているが〔［ヘ
ミツシエ・ベリヒテ（Ｃ！ｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）　Ｊ第
１０２巻、第４９４ページ（１９６９年〕〕、それ以外
のトリチル化体はまだ得られていない。これは、反応に
よって生成したトリチル基の数の異なるβ−シクロデキ
ストリン誘導体の混合物中から、特定の誘導体を単離精
製することが困難であったためと思われる。

発明が解決しようとする問題点 本発明の第１の目的は、多置換修飾シクロデキストリン
の中間体として好適に用いられる新規な６−０−　）　
ＩＪチル−β−シクロデキストリン及び６．６′−ジー
〇−トリチルーβ−シクロデキストリンを提供すること
にあ！ｌ１％第２の目的は、これらのトリチル化β−シ
クロデキストリンをそれぞれ収率よ〈高純度で製造する
ための方法を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ピリジン中でβ−
シクロデキストリンにトリチルハライドを反応させるこ
とにより、トリチル基１個及び２個を有する化合物を主
成分とする混合物が容易て得られ、かつトリチル基１個
及び２個有する化合物と７クロヘキサンとの付加物は、
それぞれ水性溶媒に対する溶解度が異なるため、この性
質全利用することによシ前記目的を達成しうろことを見
出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式 （式中のｎはｌ又は２である） で表わされるトリチル化β−シクロデキストリン及びピ
リジン中において、β−シクロデキストリン１モル当り
、トリチルノ１ライド１〜４モルを反応させて、トリチ
ル化β−シクロデキストリンの混合物を得たのち、シク
ロヘキサン及び水性溶媒を用いて該混合物から式 で表わされる６、６′−ジー０−１−ジチル−β−シク
ロデキストリンを分離し、次いでアルコールと水との混
合溶媒を用いて式 で表わされる６−０−トリチル−β−シクロデキストリ
ンとをそれぞれ分離することを特徴とするトリチル化β
−シクロデキストリンの製造方法を提供するものである
。上記の一般式中のｎが２の場合については、トリチル
基がどのグルコース単位に結合しているかはまだ確認さ
れていない。

本発明においては、β−シクロデキストリンは十分に乾
燥したものを用いることが望ましく、必要ならば予め真
空乾燥器などを用いて室温〜ｉｏ。

℃の温度で乾燥を行ったのち、使用する。また、トリチ
ルハライドは、β−クシクロデキスト９フこの量が１モ
ル未満では未反応β−シクロデキストリゾが多くて実用
的でなく、一方４モルを超えるとトリチル基３個以上を
有するものが多く生成するので好ましくない。

本発明におけるβ−シクロデキストリンの好適なトリチ
ル化は、例えばβ−７クロデキストリン１重量部を脱水
ピリジン２０〜１００重量部中に溶解させ、次いで該β
−シクロデキストリン１モルに対し、所定量のトリチル
ハライド例えばトリチルクロリドを加えて６０〜１００
℃の温度でかきまぜながら加熱することによって行われ
る。この際。

空気中の湿気の影響を防ぐため、必要ならば窒素気流中
で反応を行ってもよい。また、反応時間は。

β−シクロデキストリンに対するトリチルクロリドの割
合及び反応温度に左右されるが１．一般にｌＯ分〜３時
間程度で十分である。

次に１反応終了液の好適な後処理の一１例について説明
すると、まず該反応終了液に使用したトリチルクロリド
と同モルの炭酸水素ナトリウムを加え、次いでピリジン
とほぼ同容量のエタノールを加えて減圧濃縮する。この
操作を数回繰シ返したのち、濃縮残留物を真空乾燥し、
次いで塩化メチレンやアセトンなどを用いて十分洗浄後
、乾燥する。このような操作により、トリ≠チル基１個
及び２個を有するβ−シクロデキストリンを主成分とし
、かつ未反応β−シクロデキストリンと少量のトリオチ
ル基３個以上を有するβ−シクロデキストリン誘導体を
含む白色固体状の混合物が得られる。

この混合物の組成は反応条件によって異な＃）、例えば
β−シクロデキストリン１モルに対し、トリチルハライ
ド２〜４モルを用いた場合、β−シクロデキストリンは
ほとんど反応して、モノトリチル化体とジトリチル化体
を主成分とする混合物が得られ、またトリチルハライド
約１モルを用いた場合は、モノトリチル化体と未反応β
−シクロデキストリンを主成分とし、少量のジトリチル
化体を含む混合物が得られる。

次いで、この混合物１重量部に対し、水性溶媒３０〜５
０重量部を加え、８０〜９０℃の温度に加熱して、該混
合物をできるだけ溶解したのち、室温付近まで冷却する
。前記水性溶媒としては水が好ましく用いられる。次に
該混合物及び水性溶媒を含む液に、該混合物１重量部当
ジシクロヘキサン０．３〜１重量部を加え３〜５時間か
きまぜて、ジトリチル化体及び未反応β−シクロデキス
トリンのシクロヘキサン付加物を析出させたのち、ろ別
し、乾燥する。このものは、β−シクロデキストリン１
モル当クシトリチルハライド２〜４ル用いる場合は、ジ
トリチル化体が主であシ、必要に応じ７０〜９０重量憾
のｎ−プロパツール水溶液から再結晶することによシ、
融点２９６〜２９８℃（分解）を有する高純度の前記代
印）で表わされる６、６′−ジー０−トリチル−β−シ
クロデキストリンが容易に得られる。

ジトリチル化体のシクロヘキサン付加物を取り除いた残
液中には、モノトリチル化体と少量のβ−シクロデキス
トリンが含まれておシ、この残液を濃縮乾固したのち、
乾固物１重量部に対し、アルコールと水とから成る混合
溶媒、例えばブタノール、エタノール及び水の混合溶媒
（容量比３：２：１）３０〜５０重量部を加え、４５〜
５５℃に加熱して該乾固物をできるだけ溶解し、ろ過す
る。この抽出操作を数回繰シ返し、ろ液をまとめて濃縮
乾固したのち、必要に応じ７０〜９０］ｉ量幅のｎ−プ
ロパツール水溶液から再結晶することによシ、融点２５
５〜２６０℃（分解）を有する高純度の前記式（［１）
で表わされる６−０−トリチル−β−シクロデキストリ
ンが容易に得られる〇β−シクロデキストリン１モルに
対し、トリチルハライド２〜４モル反応させた場合、前
記のような操作によシ、６，６′−ジー０−トリチル−
β−シクロデキストリンが６０〜７０％、６−０−）ジ
チル−β−シクロデキストリンが２０〜３０％の収率で
得られる。

発明の効果 本発明によると、新規化合物の６−〇−トリチルーβ−
シクロデキストリン及Ｑ：　６，６’−シー　０−トリ
チル−β−シクロデキストリンが極めて容易に高純度で
得られる。これらのトリチル化β−シクロデキストリン
は、不安定物質の安定化、難水溶性物質の易溶化、反応
系からの生成物の分離、異性体の分離などの試薬として
、さらには酵素類似触媒作用を有する人工酵素などとし
て有用な多置換修飾シクロデキストリンの中間体として
好適に用いられる。

実施例 次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１ 真空乾燥器中で五酸化リンを用いて一昼夜乾燥させたβ
−シクロデキストリン２．２７　Ｐ　（２，０ｍｍｏｔ
）とトリチルクロリド１．４０　？　（５，０ｍｍｏ２
）を脱水ピリジン４０ゴに溶かし、かきまぜながら７０
〜８０℃に保って２時間反応させる。次いで冷却後、反
応混合物に炭酸水素ナトリウム４００■（４，８ｍｍｏ
ｔ）とエタノール２０−を加えて減圧濃縮し、さらにエ
タノール２０−を加えテ減圧濃縮する操作を２回行った
のち、真空乾燥して白色固体を得た。

この白色固体を塩化メチレン２０ゴで２回、さらにアセ
トン２０−で洗浄したのち、乾燥させて反応混合物３．
６８　ｔを得１次いで、これに蒸留水１４０−を加え％
　９０℃に加熱してできるだけ溶かしたのち、５０℃以
下に冷却してからシクロヘキサン２ｆｆＬｔを加え、激
しくかきまぜて白色沈殿物を析出させ、さらに３時間か
きまぜたのち、この沈殿物をろ取して１０ゴの冷水で洗
浄後、乾燥させて白色固体２．５５ｔを得た。

この白色固体を８０１ｎ−プロパツール水溶液３０−か
ら再結晶させることにより、　　６．６’−ジー０−１
−　ＩＪ　ｆルーβ−シクロデキストリン２．１０ｒ（
収率６５４ｋ）が得られた０このものをさらに８０Ｉｎ
−プロパツール水溶液から再結晶を行うことによシ、次
の物性値を有するものが得られた。

融点　＝２９６〜２９８℃（分解） ＴＬＣ：Ｒｆ　　Ｏ，５４（ｎ−ブタノール／エタノー
ル／水３二２：１％シリカゲル） 元素分析値（Ｃ８０Ｈ９８０３５として）ＣＨ 実測値（％）　　　　５９．０？　　　　６．１５計算
値（％）　　　　５９．３２　　　６．１０一方、シク
ロヘキサン付加物の沈殿を取り除いたろ液にエタノール
５０−を加え、注意深く濃縮乾固して白色固体１．２７
Ｐを得たのち、これにブタノール：エタノール：水−ｓ
：２：１の混合溶媒を加え、５０ｔ程度に加熱してでき
るだけ溶解後、ろ過し、該混合溶媒ｌＯ−で残留分を洗
浄する。再び残留分に混合溶媒４０−を加えて抽出する
操作を３回繰り返す。

このようにして得られたろ液をまとめて濃縮乾固し、白
色固体０．９６ｔを得たのち、このものを８０１ｎ−プ
ロパツール水溶液８−から再結晶させると６−０−）ジ
チル−β−シクロデキストリン０．７２ｔＣ収率２６幅
）が得られた。さらに、このものを８０１ｎ−プロパツ
ール水溶液から再結晶したところ、次の物性値を有する
ものが得られた。

融点　：２５５〜２６０℃（分解） 元素分析値（０６１Ｈｓ４０３５として）ＣＨ 実測値（％）　　　　５２．９２　　　６．０８引算値
（％）　　　　　５３．１９　　　　６．１５実施例２ 乾燥させたβ−シクロデキストリン２．２７２（２，０
ｍｍｏｌ　）とトリチルクロリド６２０ｍ？　（２，２
ｍｍｏｔ）を脱水ピリジン４０−に溶かし、かきまぜな
がら７０〜８０℃に保って３時間反応させる。

次いで冷却後１反応混合物に炭酸水素ナトリウム１８０
■とエタノール２０ゴを加えて減圧濃縮し、さらにエタ
ノール２０−を加えて減圧濃縮する操作を２回行ったの
ち、真空乾燥して白色固体を得た。

この白色固体を塩化メチレン２０−で２回、さらにアセ
トン２０ｍで洗浄したのち、乾燥させて反応混合物２．
９６９を得た。次いで、これに蒸留水１４０−を加え、
９０℃に加熱してほとんど溶かしたのち、５０℃以下に
冷却させてからシクロヘキサン２−を加え、激しぐかき
まぜて白色沈殿物を析出させ、さらに３時間かきまぜた
のち、沈殿物をろ過し、ろ液にエタノール５０−を加え
、濃縮乾固して白色固体１．１５１Ｆを得た。

この白色固体を実施例１と同様にブタノール：エタノー
ル：水−３：２：１の混合溶媒４０−で３回抽出し、抽
出液を濃縮乾固して白色固体０．９２２を得た。このも
のを８０９ｂｎ−プロパツール水溶液８ｔｎｔから再結
晶させると％　６−０−　トリチル−β−シクロデキス
トリン０．７０ｆ（収率２５％）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のｎは１又は２である） で表わされるトリチル化β−シクロデキストリン。 ２　ピリジン中において、β−シクロデキストリン１モ
   ル当りトリチルハライド１〜４モルを反応させて、トリ
   チル化β−シクロデキストリンの混合物を得たのち、シ
   クロヘキサン及び水性溶媒を用いて、該混合物から式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる６，６′−ジ−Ｏ−トリチル−β−シクロ
   デキストリンを分離し、次いでアルコールと水との混合
   溶媒を用いて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる６−Ｏ−トリチル−β−シクロデキストリ
   ンを分離することを特徴とするトリチル化β−シクロデ
   キストリンの製造方法。 ３　水性溶媒が水である特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ４　アルコールと水との混合溶媒がブタノール、エタノ
   ール及び水から成る混合溶媒である特許請求の範囲第２
   項記載の方法。