JPS6126773B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の生物学的に活性な三環式化合
物、そのような化合物の製造方法及びこれらの化
合物の医薬的適用に係る。特に本発明は 式： 〔式中、R₁は水素、炭素原子１〜６個のアルキ
ル、置換又は未置換のアラルキル基、又はアシル
基を表わし、 R₂は水素、アルキル（１〜6C）、又は置換又は
未置換のアラルキル基を表わすか、 あるいはR₁＋R₂はチツ素原子と共に５又は６
員環の複素環を表わし、 ＸとＹとは各々水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
炭素原子１〜６個のアルキル又はアルコキシ、ニ
トロ、CF₃又はアシルオキシ基を表わし、 点線は任意の付加的結合を表わす。〕 で示される新規の４−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン誘導体とその塩とに係る。

一般式の化合物は有用な生物学的活性、特に
食欲に持続的影響を与えない顕著な抗うつ剤作用
を有する。この点に関してこれらの化合物は、米
国特許第4008277号により公知の関連化合物、す
なわち11−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ−３・６（10a）ジエンとは本質的に異
なる。後者の化合物は持続的な食欲減退作用と適
度の抗うつ剤作用とを有しており、こうした作用
形態は抑うつ症患者の治療には不適当なものであ
る。

本発明化合物は、類似化合物に関し実施されて
いる方法あるいは文献に記載の方法により製造し
得る。

点線が付加的結合を意味している式の化合物
は、一般式： 〔式中、ＸとＹとは前記の意味を有し、Ｒは適当
な脱離基を表わす。〕 で示される化合物と、一般式 〔式中R₁とR₂とは前記の意味を有する。〕 で示されるアミン及びその塩との縮合及びこれと
同時に起こる再配列とにより非常に容易に製造さ
れ得る。

出発物質の脱離基Ｒは、ヨード、臭素、又は
塩素などのハロゲンが好ましいが、エステル又は
エーテル基、及び特に例えばトシルオキシ基又は
メシルオキシ基などのスルホニルオキシ基などの
その他の脱離基を使用してもよい。

分子の２位に飽和結合を有する一般式の化合
物は、Pt、PtO₂、Pd／Ｃ、又は好ましくはラネ
ー・ニツケルなどの適当な触媒の存在下に於いて
式の対応する不飽和化合物から水素化により製
造してもよい。

一般式の出発化合物は、本発明者の知る限り
新規な化合物である。これらの化合物は類似化合
物に関し文献に記載の通常の方法により製造し得
る。

一般式の化合物の合成に於ける非常に便利な
出発物質は、一般式又は： 〔式中、ＸとＹとは前述の意味を有し、R₃は水素
又は周知の保護基を表わす。〕 で示される物質である。

化合物は置換又は未置換のβ−テトラロンの
エナミンを出発物質として常法により製造し得
る。このテトラロンはアクロレインを使用して対
応する４−ヒドロキシ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン−11−オンに変換される。４−ヒ
ドロキシ基は、ベンジル、テトラヒドロピラニ
ル、又は好ましくはアセチル又はベンゾイルなど
のアシル基などの公知のヒドロキシル保護基によ
り保護されてもよい。

４−ヒドロキシ基を例えばトシル−又はメシル
クロリドでスルホニル化した後、導入されたスル
ホニルオキシ基を除去すると、一般式の化合物
が得られる。

２−テトラロン−エナミンとアクロレインとの
縮合は、第三アミンの存在下で種々の溶媒中で温
度約30〜120℃に於いて行なわれるが、使用溶媒
の沸点で行なうのが好ましい。添付のフローシー
トには式又はの化合物を出発物質とする式
の物質の製造方法が簡明に示されている。

式の化合物の製造をより短時間に且つ直線的
に行なう方法としては、式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、及び点線は前記の意味を有す
る。〕で示されるα・β−不飽和又は飽和ケトン
を出発物質とすることである。式の出発化合物
はフローシートに示された方法により製造し得
る。

式の化合物は、式のケトンをホルムアミ
ド、Ｎ−アルキルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジアル
キルホルムアミド又は式HNR′₁R′₂（R′₁とR′₂と
はアシル基を除きR₁とR₂とに付されたと同様の
意味を有する）のアミンで還元剤の存在下で還元
的にアミノ化することにより製造し得る。

この際使用すべき周知の還元剤としては、蟻
酸、又は蟻酸誘導体（Leuckart反応）、金属水素
化物特にリチウムアルミニウムハイドライド、ナ
トリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボ
ロハイドライド、ナトリウムトリメトキシボロハ
イドライド、又はジ−イソブチルアルミニウムハ
イドライドなどの錯金属水素化物、及びエタノー
ル又はイソプロパノールなどのアルコール中のア
ルカリ金属好ましくはナトリウムなどである。

一般に式（点線は付加的結合を表わす）の
α・β−不飽和ケトンを還元的にアミノ化する
と、式の飽和及び不飽和アミンの混合物が得ら
れる。両成分物質の混合物中の比率は、使用還元
剤に強く左右される。還元剤として蟻酸又は蟻酸
誘導体を使用すると主として式の飽和アミンを
生ずる。

飽和及び不飽和化合物の混合物は、結晶化、カ
ラムクロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイ
ーなどの物理的手段により分離し得る。

前記の還元的アミノ化に於いてホルムアミド又
はＮ−アルキルホルムアミドが使用された場合
は、まず式の化合物のＮ−ホルミル誘導体が得
られ、このホルミル誘導体を加水分解すると第１
アミン又は第２アミンが各々得られ、常法で
還元するとホルミル基をメチル基に変換し得る。

本発明の化合物はさらに式： 〔Ｘ、Ｙ、及び点線は前記の意味を有し、R₄は水
素又はC₁−C₄アルキル、又はC₇−C₁₀フエニルア
ルキル基を表わす。〕 で示される化合物のオキシム部分の還元により製
造してもよい。式の化合物はケトンをヒドロ
キシルアミン又はヒドロキシルアミン−、アルキ
ル−、又はフエニルアルキルエーテルと反応させ
ることにより製造し得る。

オキシムの還元の為の還元剤として周知のも
の、例えば触媒存在下の水素、金属水素化物特に
リチウムアルミニウムハイドライド、エーテル、
ベンゼン、又はアルコールなどの適当な溶媒中の
アルカリ金属特にナトリウム、又は例えば水酸化
ナトリウム中の亜鉛粉末又は例えばリチウムアマ
ルガム又はナトリウムアマルガムなどのアルカリ
金属アマルガムなど、いずれでも適用可能であ
る。

還元の結果生ずるのは主として式の飽和化合
物である。

式の化合物の製造方法としてはさらに、式
： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ及び点線は前記の意味を有す
る。〕 で示される化合物と式HNR₁R₂（R₁とR₂とは前記
の意味を有する。）のアミン又はその塩との反応
によるものがある。

式の出発化合物はフローシートに示された方
法で製造するか、又は式の化合物を出発物質と
してオキソ基を還元してシドロキシル基とした
後、これを前述した通り周知の脱離基へと変換す
ることにより製造してもよい。ケトンの対応ア
ルコールへの還元、適当な触媒の存在下に於ける
水素、リチウムアルミニウムハイドライド、ナト
リウムボロハイドライド、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド、アルミニウムハイドライドなどの
金属水素化物その他の公知の還元剤により行い得
る。α・β−不飽和ケトンを出発物質として、ナ
トリウムボロハイドライド及び特にイソプロパノ
ール中のアルミニウムイソプロポキシド（メーヤ
ワイン・ポンドルフ還元）又はアルミニウムハイ
ドライドなどの共役二重結合を主として攻撃しな
い還元剤を使用して対応α・β−不飽和アルコー
ルが得られる。

式の第１アミン、特に最後に記載の方法と密
接の関係のある飽和アミンの製造方法としては、
式： 〔式中、Ｘ、Ｙ、及び点線は前記の意味を有す
る。〕で示されるアジ化物の還元がある。この還
元はアジ化物の還元に於いて周知の方法、例えば
LiALH₄などの錯金属水素化物を使用する方法に
より行なわれる。その他の還元手段については、
公知の化学テキストを参照するとよい。

式のアジ化物は式の化合物とナトリウム又
はカリウムアジ化物との反応により生成される。

本発明（）の化合物の製造の為の前記第１反
応に引き続いて、式の化合物を塩などの官能基
誘導体へ、あるいは本発明の一つの化合物から本
発明の他の化合物へ変換する為の別の反応を行な
つてもよい。

従つて、フエニル核の置換基をＸ及び／又はＹ
の定義内での別の置換基へと変成させることが可
能である。例えば、溶媒が存在しない場合の溶融
ピリジン・HClで処理することにより、又はHBr
で加水分解することによりメトキシ基をヒドロキ
シル基に変換し得る。常法によりヒドロキシ基を
アルコキシ基、ハロゲン、又はアシルオキシ基へ
と変換し得る。

チツ素原子（R₁及び／又はR₂が水素である）
が未置換はモノ置換された本発明によるアミン
は、常法により、例えば化合物を（アラ）アルキ
ルハライドと反応させるか又は化合物をアシル化
した後カルボニル基を還元することにより（ア
ラ）アルキル化し得る。

チツ素原子へのメチル基の導入の為には、エシ
ユワイラ−クラーク（Eschweiler−Clarke）の
方法、又はホルムアルデヒド又はハロホルミツク
エステルとの反応の後、例えばナトリウムシアノ
ボロハイドライドなどで還元する方法が好まし
い。

少くともR₁基又はR₂基の内１つが水素である
ような本発明による化合物のアシル誘導体は、常
法、好ましくは酸無水物又は酸ハロゲン化物を使
用して化合物をアシル化することにより得られ
る。

前記第一反応の後実施し得るこれらの付加的変
換はすべて当業者間で周知の標準的方法によるも
のである。これら付加的変換に於いて述べた特定
の試薬に関しては、有機化学に於いて周知であり
且つ前記試薬と同様の効果を有する他の試薬を使
用することも可能である。

式の化合物は３個の不整中心を有している。
その結果、化合物はアミノ基がエキソ又はエン
ド位にあるような式の２個のラセミ体ジアステ
レオマーの混合物より成るものも可能である。ラ
セミ体ジアステレオマーは、所望であれば分別
結晶、カラムクロマトグラフイー、予備的薄層ク
ロマトグラフイー、又は向流分配などの物理的手
段により分離し得る。ジアステレオマーの分離は
又、合成の初期段階に於いて例えばフローシート
に示された式Ａの化合物又は式の化合物につ
いて行なうことも可能である。この合成の初期段
階での分離で、直接、式の特定の（ラセミ体）
ジアステレオマーが得られることは明らかであ
る。

式のラセミ体（分割された）ジアステレオマ
ーは、所望であれば例えば（＋）又は（−）酒石
酸などの光学的に活性な酸を使用して常法により
分割してもよい。この分割は又、合成の初期段階
で行なつてもよい。その場合は合成により直接的
に式の光学活性化合物が得られる。

式のラセミ体又は光学活性ジアステレオマー
及びその混合物は本発明化合物の中に含まれる。

式の新規化合物は、反応混合物から、反応の
実施条件により、医薬的に適用可能な酸添加塩の
形態で単離し得る。医薬的に適用可能な塩は又、
遊離塩基をHCl、HBr、HI、H₂SO₄、H₃PO₄、
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン
酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸、アスコルビン酸その他の有機又は無機酸
で処理することによつても得られる。

一般式のＸ、Ｙ、R₁及びR₂の定義に使用し
た用語「アルキル」とは、メチル、エチル、n.プ
ロピル、n.ブチル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、t.ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、及び
ヘキシルなどの炭素原子１〜６個の飽和の分枝又
は無分枝炭化水素を意味する。ＸとＹとの定義に
使用した用語「アルコキシ」中に存在するアルキ
ル基についても同様のことが言える。

ハロゲンは好ましくはクロロ−又はブロム基を
意味する。

R₁とR₂との定義に於いて述べたアラルキル基
とは少くとも１個の芳香族で置換された炭素原子
１〜６個のアルキル基を意味する。好ましくはフ
エニルアルキル基を意味し、このフエニルアルキ
ル基に於いてアルキル基は１〜４個の炭素原子を
有し、フエニル基は１個又はそれ以上のハロゲ
ン、低級アルキル、又はベンジル、フエニルエチ
ル、フエニルプロピル、フエニルブチル、１−メ
チル−１−フエニル−エチル、Ｏ−、ｍ−、又は
Ｐ−アニシル、Ｏ−、ｍ−又はＰ−クロロ−ベン
ジル、ベラトリル又はＯ−、ｍ−又はＰ−メチル
−フエネチルなどのアルコキシ基（１〜4C）で
置換してもよい。

R₁の定義に於ける「アシル基」は脂肪族又は
芳香族のカルボン酸から誘導される基を意味す
る。脂肪族カルボン酸とは炭素環を含む炭素原子
１〜18個の酸のことであり、特に酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘ
プタン酸、トリメチル酢酸、シクロペンタンカル
ボン酸、及びシクロヘキサンカルボン酸などの炭
素原子１〜８個のものを言う。芳香族カルボン酸
とは、炭素原子７〜18個の置換又は未置換の芳香
族カルボン酸であり、特に安息香酸、Ｏ−、ｍ−
又はＰ−トルイル酸、Ｏ−又はＰ−クロル安息香
酸、Ｐ−メトキシ安息香酸、フエニル酢酸、フエ
ニルプロピオン酸、桂皮酸、フエニル酪酸、Ｐ−
メチルフエニル−酢酸などのアルキル基が炭素原
子を１〜４個含み飽和又は不飽和の任意に置換さ
れたフエニルカルボン酸及び任意に置換されたフ
エニルアルキルカルボン酸をいう。

ＸとＹとの定義で使用された用語「アシルオキ
シ」に於けるアシル基も同様の意味を有する。

R₁とR₂（チツ素原子と共に）の定義で述べた
５又は６員環の複素環は環式アミンから誘導され
るものであり、特にピロール、ピロリン、ピロリ
ジン、ピペリジン、ピラゾール、イミダゾール、
イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、オ
キサゾリジン、モルホリンなどの異原子が少なく
とも１個で２個を越えることなく存在し、その内
１個はチツ素であり他方は任意にチツ素又は酸素
であるものを言う。

本発明の化合物は腸内的に又は非経口的に投与
され、好ましい１日当りの投薬量は体重１Kg当り
0.01〜10mgである。

化合物は、適当な付加物と混合した後、圧縮
して丸薬、錠剤、コーテイング錠剤などの固体剤
形とするか又はカプセル剤としてもよい。

適当な液体を使用して化合物を溶液、懸濁
液、又はエマルジヨンの形態の注射製剤として適
用することも可能である。

本発明による好ましい化合物は 一般式： 〔式中、点線は前記の意味を有し、R₁とR₂とは
各々水素又はアルキル（１〜4C）を表わし、Ｘ
とＹとは各々水素、ハロゲン、又はアルキル（１
〜4C）を表わす〕 で示される化合物とその塩とである。

より詳細に言えば、点線が付加的結合を表わ
し、Ｘが水素、Ｙがハロゲンを表わす式の化合
物が好ましい化合物であり、特に式： で示される化合物とその塩とが好ましい。

出発物質 一般式による８−クロロ−置換の出発物質の
製造を、６−クロロ−２−テトラロンを出発物質
として説明する。式による他の出発物質も同様
の方法により製造される。

Ａ ６−クロロ−２−テトラロンピロリジンエナ
ミン ベンゼン（1.5）とピロリジン（208ml）中
の６−クロロ−２−テトラロン（260ｇ）溶液
をチツ素下でデイーンとスタークの水分離器を
使用して、2.5時間還流し、得られた水を回収
した。反応混合物を減圧下で蒸発乾燥させ、蒸
留の最後にチツ素を通気した。残渣はヘキサン
で摩砕して６−クロロ−テトラロンピロリジン
−エナミン（276ｇ：82％）融点121〜122℃が
得られた。

Ｂ ８−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾ(b)ビシ
クロ〔３・３・１〕ノネン−11−オン B1 ６−クロロ−２−テトラロンピロリジン
エナメ（390ｇ）を、−50〜−55℃に冷却した
メチレンジクロリド（3.0）中アクロレイ
ン（214ml）の撹拌した溶液中に10分間に亘
り少しずつ加えた。反応混合物を−50〜−55
℃で30分間撹拌した後、温度を３時間で＋５
゜まで上昇させた。水（420ml）を加え、そ
の後5Nの塩酸（400ml）を加えて得られた二
相混合液を室温で２時間撹拌し一晩放置し
た。層を分離し、水層をメチレンジクロリド
で抽出した。メチレンジクロリド抽出液を
1Nの塩酸及び塩水で洗い、乾燥し、蒸発乾
燥させて、８−クロロ−４−エキソ−及び８
−クロロ−４−エンド−ヒドロキシ−ベンゾ
(b)ビシクロ〔３・５・１〕ノネン−11−オン
の混合体（約60：40）が油状（371ｇ）で得
られた。

B2 アクロレイン（389ml）をテトラヒドロフ
ラン（738ml）中６−クロロ−２−テトラロ
ン（738ｇ）とトリエチルアミン（738ml）と
の撹拌した溶液中にチツ素雰囲気下で加え、
混合液を還流下で2.5時間加熱した。溶媒を
真空中で留去し、最後にトリエチルアミンを
トルエン（2.75）との共沸蒸留で少しずつ
除去した（250ml）。

不純ケタール混合液（810ｇ）をトルエン
中に溶解し、アルミナを介してろ過し、溶出
液を蒸発させて、８−クロロ−４−エキソ−
及び８−クロロ−４−エンド−ヒドロキシ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−11
−オンの混合物を油状（792ｇ）で得た。

Ｃ ４−オキソ−及び４−エンド−ベンゾイルオ
キシ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン−11−オン ８−クロロ−４−エキソ−及び８−クロロ−
４−エンド−ヒドロキシ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン−11−オン（52ｇ）のピ
リジン（104ml）溶液を撹拌しながら２℃まで
冷却し、ベンゾイルクロリド（30.5ml）を温度
を10℃以下に保ちながら一滴ずつ加えた。温度
５゜〜10℃で撹拌を3.5時間継続した。冷却撹
拌した混合液に水を加えて生成物を析出させた
後、メチレンジクロリド中で溶解させ、2Nの
塩酸とPH７までの水で洗い、乾燥させ、蒸発さ
せて、４−エキソ−及び４−エンド−ベンゾイ
ルオキシ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン−11−オン（62ｇ）の混
合物（約60：40）を得た。

生成物のメチレンジクロリド溶液をアルミナ
のカラムを介してろ過し、濃縮し、残渣をメチ
レンジクロリド−シクロヘキサンより晶出させ
て、純粋な４−エキソ−ベンゾイルオキシ−８
−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ネン−11−オン（26ｇ）融点184〜186℃を得
た。母液をアルミナ上でクロマトグラフにか
け、さらに7.5ｇの純粋な４−エキソ−ベンゾ
イルオキシ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン−11−オンと純粋な４−
エンド−ベンゾイルオキシ−８−クロロ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−11−オン
（18.5ｇ）融点120〜122℃を得た。

Ｄ ４−エキソ−ベンゾイルオキシ−８−クロロ
−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン 亜鉛ウール（550ｇ）を、塩化水銀（40ｇ）
水溶液（700ml）と濃塩酸（350ml）とでアマル
ガム化する。水層をデカンテーシヨンで除去
し、水（400ml）、濃塩酸（600ml）、及びトルエ
ン（600ml）で置き換える。４−エキソ−ベン
ゾイルオキシ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン−11−オン〔10％の４−
エンド−ベンゾイルオキシ異性体を含有〕（205
ｇ）をこの混合液に加えた後、強く撹拌しなが
ら24時間還流する。冷却後トルエン層を分離
し、水で３回洗い、乾燥し、溶媒を真空中で除
去して黄色の油（190ｇ）を得た。軽油から晶
出させて４−エキソ−ベンゾイルオキシ−８−
クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネ
ン、融点111〜112℃を得る。

Ｅ ８−クロロ−４−エキソ−ヒドロキシ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン ４−エキソ−ベンゾイルオキシ−８−クロロ
−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン
（105ｇ）のエタノール（600ml）懸濁液を、
10Nの水酸化カリウム（120ml）で１時間還流
する。冷却後、溶液を水中に注ぎ沈殿したガム
をメチレンジクロリド中に溶解する。メチレン
ジクロリド抽出物を３回水洗し、乾燥し、溶媒
を真空中で除去する。エーテル−軽油中での晶
出で、８−クロロ−４−オキソ−ヒドロキシ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン（65
ｇ）、融点141〜143℃を得る。

Ｆ ８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノネン−４−オン ジヨーンズ試薬（90ml）を15分間に亘り温度
を10℃以下に維持しながらアセトン（500ml）
中８−クロロ−４−エキソ−ヒドロキシ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン（65ｇ）溶
液に加える。30分後、反応混合液から完全に水
を除去し、メチレンジクロリドで抽出する。メ
チレンジクロリド抽出物を３回水洗し、乾燥
し、溶媒を真空中で除去して、８−クロロ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−４−オ
ンを不純な油状（60ｇ）で得、これをさらに精
製することなく臭素化する。エーテル−軽油よ
り晶出させて融点58〜60℃の純粋なサンプルを
得る。

Ｇ ３−ブロム−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン−４−オン ８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノネン−４−オン（105ｇ）をメチレンジ
クロリド（60ml）とエーテル（１：１）との混
合物中に溶解させ、その溶液を効率の良い氷／
塩浴で冷却する。溶液に臭素（24.5ml）を加
え、添加完了の５分後に冷却浴を除去する。さ
らに５分後、溶液が清澄となり、直ちに白色固
体の沈澱を生ずる。冷却浴を再び10分間使用し
て沈澱を完全にした後、ろ別し冷たいエーテル
を使用してろ過パツド上で洗うと白色固体
（120ｇ）が得られ、これを精製することなく脱
水素臭素化する。メチレンジクロリド／エーテ
ルよりの再結晶で、３−ブロム−８−クロロ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−４−
オン、融点168〜170℃を得る。

Ｈ ８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ−２・6a（10a）−ジエン−４−オン 炭酸カルシウム（310ｇ）のジメチルアセト
アミド（1.1）の懸濁液発を還流下で加熱し
た後、無水リチウムブロマイド（52ｇ）と３−
ブロム−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン−４−オン（155ｇ）を迅速に
加える。強く撹拌しながら1.5時間還流した
後、反応混合物を冷却し、水中に注ぎ、注意し
ながら5Nの塩酸で酸性化して固体とした後、
ろ別してエーテル中に溶解させる。エーテル溶
液を４回水洗し、乾燥させ、蒸発させて残渣を
得、これを少量のエーテルで摩砕して黄褐色の
固体（93ｇ）を得る。母液をろ過し、短かいシ
リカカラムを介してメチレンジクロリド中に溶
解させた後晶出させて、さらに収量（６ｇ）を
得る。メチレンジクロリド／エーテルからの再
結晶により、灰色がかつた白色固体の８−クロ
ロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−
２・6a（10a）ジエン−４−オン、融点118〜
119℃を得る。

Ｉ ８−クロロ−２・３−エキソ−エポキシ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−４−オ
ン ８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノナ−２・6a（10a）ジエン−４−オン
（25ｇ）をメタノール（325ml）中に溶解させた
後迅速に−５℃まで冷却して微細な懸濁液を得
る。4Nの水酸化ナトリウム（18ml）と30％の
過酸化水素（23ml）を同時に20分間に亘り温度
を０℃以下に保つて加える。冷却浴を除却し、
懸濁液を1.5時間撹拌する。水を加え、15分間
撹拌して白色の析出物を得、これをろ別し、メ
チレンジクロリド中に溶解する。メチレンジク
ロリド溶液を４回水洗し、乾燥させ、溶媒を真
空中で除去して透明な油（23ｇ）を得る。エー
テルより晶出させて、８−クロロ−２・３−エ
キソ−エポキシ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノネン−４−オン（21.5ｇ）、融点93〜94
℃のプリズム状晶を得る。

Ｊ ８−クロロ−２−エキソ−ヒドロキシ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ３・6a
（10a）ジエン ８−クロロ−２・３−エキソ−エポキシ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−４−オ
ン（20ｇ）のメタノール（200ml）−酢酸（1.7
ml）溶液をす早く冷却して０℃とし、濃い結晶
性の析出物を得る。温度を５℃以上にしないよ
うにヒドラジン水化物（13ml）を約10分間加え
る。15分後反応液より水を除去し、析出した黄
色のガムをメチレンジクロリド中に抽出する。
メチレンジクロリド抽出物を３回水洗し、乾燥
し、溶媒を真空中で除去して不純なオレンジ色
の油状生成物（18ｇ）を得、これをトルエン中
で短かいシリカカラムを介してろ過する。エー
テル／軽油からの晶出で、僅かに黄色の針状の
８−クロロ−２−エキソ−ヒドロキシ−ベンゾ
(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−３・6a
（10a）ジエン（12.3ｇ）、融点102〜103℃を得
る。

Ｋ ２−ブロモ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ−３・6a（10a）ジエン ８−クロロ−２−エキソ−ヒドロキシ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−３・6a
（10a）ジエン（11ｇ）をメチレンジクロリド
（120ml）中に溶解させた溶液を、室温で臭化水
素ガスで飽和する。10分後、氷水を加え、有機
層を分離し、さらに氷水で３回洗う。真空中で
溶媒を除去して褐色の油状の２−ブロモ−８−
クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ
−３・6a（10a）ジエン（13ｇ）を得、これを
精製することなく種々のアミンで処理する。

Ｌ ２・８−ジクロロ−及び４・８−ジクロロ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエン 塩化水素ガスを、８−クロロ−２−エキソ−
ヒドロキシ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕
ノナ−３・6a（10a）ジエン（３ｇ）のメチレ
ンジクロリド溶液中でゆつくり起泡させる。30
分の間に溶液の温度を30℃より０℃へと下げ、
その後氷水を加え、メチレンジクロリド層をさ
らに３回水洗する。乾燥させ、真空中で溶媒を
除去して２−エキソ−８−ジクロロ−ベンゾ(b)
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−３・6a（10a）
ジエンと４−エキソ、８−ジクロロ−ベンゾ(b)
ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）
ジエンとの比率３：２の混合液を得る。

実施例 ８−クロロ−４−ジメチルアミノ−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジ
エン ジメチルアミン（35ml）をエーテル（15ml）中
の3.5ｇの２−ブロム−８−クロロ−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ−３・6a（10a）（Ｋで
得られた油）の撹拌溶液に加える。混合液を０℃
で1.5時間撹拌した後、冷却浴を除去し、アミン
を蒸発させる。水を残渣に加えて、メチレンジク
ロリド中に抽出し、３回水洗し、乾燥し、溶媒を
除去して表題の化合物を主成分として含有する不
純生成物（3.0ｇ）を得る。不純生成物をメチレ
ンジクロリド中塩化水素で処理した後、溶媒を除
去し、残渣をエーテルで摩砕して残留中性物質を
除去する。残留生成物をそのヒドロクロリド塩よ
り再生し、トルエンで溶離しながらアルミナ
（100ｇ）上で注意深くクロマトグラフにかける。
混合液のままの留分をトルエン／ヘキサン（２：
１）で溶離しながら再びクロマトグラフにかけ
る。遅れて流出してくる純粋な異性体を含有する
留分はすべて結合させ、ヒドロクロリド塩に再変
換する。メタノール／エーテルよりの再結晶によ
り、８−クロロ−４−エキソ−ジメチルアミノ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエンヒドロクロリド（1.45ｇ）、融点225
℃で昇華、を得る。

同様の方法で次の化合物を生成する。

４−エキソ−ジメチルアミノ−ベンゾ(b)ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエン
HCl、融点202〜218℃、 ８−クロロ−４−エキソ−メチルアミノ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエンHCl、融点245〜260℃、 ４−エキソ−メチルアミノ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエンHCl、
融点180℃で昇華、 ４−エキソ−アミノ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエ
ンHCl、融点225℃で分解、 ４−エキソ−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエンHCl、融点
210℃で昇華、 ４−エキソ−ジメチルアミノ−８−メトキシ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエン（油）、 ８−クロロ−４−エキソ−ジメチルアミノ−９
−ニトロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ
−２・6a（10a）ジエン（油）。

実施例 ４−エキソ−ジメチルアミノ−ベンゾ(b)ビシク
ロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエン 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中に於いてＬ
で得た混合物から分離した４−エキソ−クロロ−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエン（2.9ｇ）をジメチルアミン（15
ml）と共に70℃で４時間加熱する。混合物を蒸発
させ、残渣をメチレンジクロリド中に取出す。メ
チレンジクロリド溶液を水洗し、乾燥蒸発させ、
不純生成物（2.8ｇ）を得る。アルミナ（140ｇ）
上でクロマトグラフにかけ、トルエン／軽油
（３：２）で溶離し、遅れて流出してくる留分
（900mg）を分離して、表題化合物を遊離塩基とし
て得、これをメチレンジクロリド中でヒドロクロ
リド塩に変換する。メタノール／エーテルから晶
出させて、４−エキソ−ジメチルアミノ−ベンゾ
(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）
ジエンヒドロクロリド（850mg）、融点210〜215℃
を白色プリズム状晶として得る。

同様の方法で次の化合物を製造する。

８−クロロ−４−エキソ−ジメチルアミノ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノナ−２・6a
（10a）ジエンHCl；融点、225℃で昇華、 ４−エキソ−メチルアミノ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエンHCl、
融点、180℃で昇華。

実施例 ４−エキソ−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン 0.5ｇ４−エキソ−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエンの
THF（50c.c.）溶液を木炭上200mgのパラジウム
（10％）に加える。水素を理論量のH₂が吸収され
るまで混合物に導入する。次に混合物をろ過し、
ろ液を真空中で蒸発させて油状物質0.5ｇを得
る。

実施例 ４−ホルムアミド−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−４−
オン（50ｇ）のホルムアミド（200ml）と蟻酸
（100ml）との混合溶液を還流下で1.5時間沸とう
させ、氷と水酸化カリウム溶液との混合液中に注
入する。約15時間放置した後、析出物をろ別し、
メチレンクロリド中で溶解させ、中性になるまで
洗い、クロマトグラフにかけて４−エンド−ホル
ムアミド−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネ
ン（20ｇ）を得る。

ほぼ同量の不飽和ケトン、ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノナ−２・6a（10a）ジエン−４−
オンを出発物質として同様の生成物を得る。

同様の方法で次のホルムアミド誘導体を製造す
る。

８−クロロ−４−エンド−ホルムアミド−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン、 ９−メチル−４−エンド−ホルムアミド−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン、 ８−メトキシ−４−エンド−ホルムアミド−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン、 ８−ヒドロキシ−４−エンド−ホルムアミド−
ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン。

実施列 ４−アミノ−８−クロロ−ベンゾ(b)ビシクロ
〔３・３・１〕ノネン 実施例で得た４ｇの８−クロロ−４−エンド
−ホルムアミド−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・
１〕ノネンの40mlエタノールと４mlの10M水酸化
カリウム中溶液を、還流下で５時間煮沸する。溶
液を濃縮し、過剰量の水を添加してアミンを析出
させる。エーテルで抽出して融点HCl−塩：240
℃（分解）の油状の８−クロロ−４−エンド−ア
ミノ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン４
ｇを得る。

同様の方法で油状物質として次の化合物を得
る。

４−エンド−アミノ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネン； ４−エンド−アミノ−８−メトキシ−ベンゾ(b)
ビシクロ〔３・３・１〕ノネン； ４−エンド−アミノ−８−ヒドロキシ−ベンゾ
(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン； ４−エンド−アミノ−９−メチル−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノネン。

実施例 ８−クロロ−４−メチルアミノ−ベンゾ(b)ビシ
クロ〔３・３・１〕ノネン リチウムアルミニウムクロリド（0.92ｇ）のテ
トラヒドロフラン（20ml）懸濁液を、3.5ｇ８−
クロロ−４−エンド−ホルムアミド−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノネン（実施例）ジオキ
サン（４ml）溶液に加えて得られた混合液を室温
で５時間撹拌する。水２ml、4Nの水酸化ナトリ
ウム１ml、及び水2.5mlを加えた後、無機固体を
ろ別する。ろ液を濃縮し、水で希釈し、生成物を
エーテル中に抽出して、3.5ｇの不純な表題化合
物（エンド形態）で油状で得る。化合物をさらに
シリカゲル上のカラムクロマトグラフイーにより
精製する。

融点HCl−塩：196℃（分解）。

同様の方法で、４−エンド−メチルアミノ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネンを油状物質
として得た。

実施例 ８−クロロ−４−エンド−ジメチルアミノ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン 実施例で述べたと同様の方法で10ｇの８−ク
ロロ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン−
４−オンを40mlのジメチルホルムアミドと20mlの
蟻酸との混合液中で還流させる。得られた生成物
を氷と水酸化カリウム溶液との混合液中に注入す
る。アルカリ混合物をメチレンジクロリドで抽出
し、メチレンジクロリド層を洗い、乾燥し、蒸発
乾燥する。得られた油状物質（6.5ｇ）をHCl−
塩；融点192℃（分解）、に変換する。

実施例 ８−クロロ−４−エキソ−アミノ−ベンゾ(b)ビ
シクロ〔３・３・１〕ノネン メシルクロリドとの反応による対応４−エンド
−ヒドロキシ化合物（融点88〜92℃）から得られ
た0.5ｇの８−クロロ−４−エンド−メシルオキ
シ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン（融
点206〜208℃）に、３mlのジメチルホルムアミド
と0.2ｇのアジ化ナトリウムを加える。混合液を
５時間還流した後水中に注入し、これをメチレン
ジクロリドで抽出する。メチレンジクロリド層を
乾燥、蒸発乾燥して、0.4ｇの油状の８−クロロ
−４−エキソ−アジド−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・
３・１〕ノネンを得る。

この油を乾燥エーテル中300mgのLiALH₄懸濁
液に加える。混合液を１時間還流した後、冷却す
る。水1.2mlを混合液に一滴ずつ加えた後、ろ過
し、ろ液を蒸発乾燥する。油状物質0.3ｇ、融点
HCl−塩：200℃（分解）を得る。

実施例 ８−クロロ−４−エキソ−ジメチルアミノ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン 1.2mlの蟻酸と１mlのホルマリンとの混合液中
の1.25ｇの８−クロロ−４−エキソ−アミノ−ベ
ンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン溶液を90〜
100℃で１時間加熱した後、水と僅かに過剰量の
水酸化カリウム溶液とで希釈する。混合液をエチ
レンジクロリドで抽出して、1.2ｇの油状の表題
生成物を得る。油状生成物をHCl−塩：融点230
℃（分解）に変換する。

ジメチルアミンを８−クロロ−４−エンド−メ
シルオキシ−ベンゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノ
ネンと反応させて同様の化合物を得る。

実施例 ８−クロロ−４−オキソ−メチルアミノ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン ３ｇの８−クロロ−４−エキソ−アミノ−ベン
ゾ(b)ビシクロ〔３・３・１〕ノネン、20mlの蟻
酸、及び20mlのホルムアミドを3/4時間還流した
後冷却し、水中に注入する。混合液をメチレンジ
クロリドで抽出し、メチレンジクロリド留分を水
洗、乾燥、蒸発乾燥して2.5の油状物質（８−ク
ロロ−４−ホルムアミド誘導体）、ジクロロ−エ
タン：メタノール：水（95：５：0.2）のRf＝
SiO₂上0.82を得る。20mlのTHF中のこの油状物
質（0.2ｇ）を、20mlのTHF中320mgのLiALH₄に
加え、実施例の方法の第２ステツプと同様にし
て処理する。２ｇの油状の８−クロロ−４−エキ
ソ−メチルアミノ誘導体；融点HCl−塩250℃を
得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R₁は水素、アルキル（１〜6c）、アシ
   ル、 R₂は水素、アルキル（１〜6c）、 ＸとＹとは各々水素、ヒドロキシ、ハロゲン、
   アルキル（１〜6c）、アルコキシ（１〜6c）、ニト
   ロ、 点線は任意の付加的結合を表わす〕 で示される化合物又はその塩。 ２ 式： 〔式中、R₁とR₂とは各々水素又はアルキル（１〜
   4c）を、Ｘ及びＹは各々水素、ハロゲン、又はア
   ルキル（１〜4c）を、点線は任意の結合を表わ
   す〕 で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   又はその塩。 ３ 式： で示される特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   又はその塩。