JPH07252216A - 環状アミン誘導体 - Google Patents

環状アミン誘導体

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JPH07252216A
JPH07252216A JP6291169A JP29116994A JPH07252216A JP H07252216 A JPH07252216 A JP H07252216A JP 6291169 A JP6291169 A JP 6291169A JP 29116994 A JP29116994 A JP 29116994A JP H07252216 A JPH07252216 A JP H07252216A
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裕 土屋
Kunizo Higure
邦造 日暮
Norio Karibe
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Yoichi Iimura
洋一 飯村
Atsushi Sasaki
淳 佐々木
Yoshiharu Yamanishi
嘉晴 山西
Hiroo Ogura
博雄 小倉
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伸 荒木
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貴史 小笹
Atsuhiko Kubota
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美智子 小笹
Kiyomi Yamatsu
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規
環状アミン誘導体、その製造方法、及びそれを有効成分
とする医薬の提供。 【構成】 次の一般式で表される環状アミン誘導体又は
その薬理学的に許容できる塩。 【化１】 （式中、Jはインダノニル基等、Bはアルキレン基等、T
はN又はC、QはN、C等、Kはフェニル基、ベンジル基、シ
クロアルキルアルキル基等、qは１〜３を示す。)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有する新規環状アミン誘導体に関する。
【０００２】
【発明に至る背景及び従来技術】老年人口が急激に増大
する中で、アルツハイマー型老年痴呆などの老年痴呆の
治療法を確立することが渇望されている。しかしなが
ら、現在のところ、老年痴呆を薬物で治療する試みは種
々なされているが、これらの疾患に根本的に有効とされ
る薬剤は今のところ存在しない。
【０００３】これらの疾患の治療薬の開発は種々の方向
から研究されているが、有力な方向としてアルツハイマ
ー型老年痴呆は、脳のコリン作動性機能低下を伴うこと
から、アセチルコリン前駆物質、アセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤の方向から開発することが提案され、実際
にも試みられている。代表的なものとして、抗コリンエ
ステラーゼ阻害剤として、フィゾスチグミン、テトラヒ
ドロアミノアクリジンなどがあるが、これらの薬剤は効
果が十分でない、好ましくない副作用があるなどの欠点
を有しており、決定的な治療薬はないのが現状である。
【０００４】そこで本発明者らは、作用持続時間が長
く、安全性が高い薬剤を開発すべく、長年にわたって種
々の化合物について鋭意研究を重ねてきた。その結果、
後で述べる一般式（Ｉ）で示される環状アミン誘導体
が、所期の目的を達することが可能であることを見出し
た。具体的には下記の構造式（Ｉ）で表される本発明化
合物は、強力かつ選択性の高い抗アセチルコリンエステ
ラーゼ活性を有し、脳内のアセチルコリンを増量するこ
と、記憶障害モデルで有効であること、及び従来この分
野で汎用されているフィゾスチグミンと比較し、作用持
続時間が長く、安全性が高いという大きな特徴を有して
おり、本発明の価値は極めて高い。
【０００５】本発明化合物は、アセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用に基づいて見出されたもので、従って中枢
性コリン機能、即ち神経伝達物質としてのアセチルコリ
ンの生体内の欠乏が原因とされる種々の疾患の治療・予
防に有効である。代表的なものとしては、アルツハイマ
ー型老年痴呆に代表される各種痴呆があるが、そのほか
ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動異常症など
を挙げることができる。
【０００６】従って、本発明の目的は、医薬としてとり
わけ中枢神経系の疾患の治療・予防に有効な新規環状ア
ミン誘導体を提供すること、この新規環状アミン誘導体
の製造方法を提供すること、及びそれを有効成分とする
医薬を提供することである。
【０００７】
【発明の構成及び効果】本発明の目的化合物は、次の一
般式（Ｉ）で表される環状アミン誘導体及びその薬理学
的に許容できる塩である。
【０００８】
【化１９】
【０００９】〔式中、 Jは(a) 置換若しくは無置換の次に示す基；フェニル
基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、シ
クロヘキシル基、キノキサリル基又はフリル基、 (b) フェニル基が置換されていてもよい次の群から選択
された一価又は二価の基；インダニル、インダノニ
ル、インデニル、インデノニル、インダンジオニ
ル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダノ
リル、式
【００１０】
【化２０】
【００１１】(c) 環状アミド化合物から誘導される一価
の基、 (d) 低級アルキル基、又は (e) 式 R1-CH＝CH−（式中、R1は水素原子又は低級アル
コキシカルボニル基を意味する)で示される基を意味す
る。
【００１２】
【化２１】
【００１３】（式中、R3は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されてもよ
いフェニル基又はベンジル基を意味する）で示される
基、
【００１４】
【化２２】
【００１５】で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は１つ又は１つ以上のメチル基を有しているよ
うな形で水素原子又はメチル基を意味する。｝、式＝(C
H-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で
示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜
９の整数を意味する）で示される基、式＝(CH-CH)d＝
（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）で示され
る基、
【００１６】
【化２３】
【００１７】で示される基、式−NH−で示される基、式
−O−で示される基、式−S−で示される基、ジアルキル
アミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を意味する。Tは窒素原子又は炭素原子を意味す
る。
【００１８】
【化２４】
【００１９】Kは水素原子、置換若しくは無置換のフェ
ニル基、フェニル基が置換されてもよいアリールアルキ
ル基、フェニル基が置換されてもよいシンナミル基、低
級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアル
キル基、アダマンタンメチル基、フリルメチル基、シク
ロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル
基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味する。
【００２０】
【化２５】
【００２１】本発明化合物（Ｉ）における上記の定義に
おいて、J,K,R3,R4 にみられる低級アルキル基とは、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基: sec −ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２
−メチルブチル基、1,2 −ジメチルプロピル基、ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1 −ジメチ
ルブチル基、1,2 −ジメチルブチル基、2,2 −ジメチル
ブチル基、1,3 −ジメチルブチル基、2,3 −ジメチルブ
チル基、3,3 −ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、1,1,2 −トリメチルプロピル
基、1,2,2 −トリメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
などを意味する。これらのうち好ましい基としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などを
挙げることができ、最も好ましいものはメチル基であ
る。
【００２２】Jにおける「置換もしくは無置換の次に示
す基；フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、
キノリル基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又
はフリル基」という定義において、置換基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基など
の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ基、エトキ
シ基など上記の低級アルキル基に対応する低級アルコキ
シ基；ニトロ基；塩素、臭素、フッ素などのハロゲン；
カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−プロポキ
シカルボニル基、ｎ−ブチロキシカルボニル基など、上
記の低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボ
ニル基；アミノ基；モノ低級アルキルアミノ基；ジ低級
アルキルアミノ基；カルバモイル基；アセチルアミノ
基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブ
チリルアミノ基、バレリルアミノ基、ピバロイルアミノ
基など、炭素数１〜６の脂肪族飽和モノカルボン酸から
誘導されるアシルアミノ基；シクロヘキシルオキシカル
ボニル基などのシクロアルキルオキシカルボニル基；メ
チルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基な
どの低級アルキルアミノカルボニル基；メチルカルボニ
ルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピル
カルボニルオキシ基など前記に定義した低級アルキル基
に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基；トリフル
オロメチル基などに代表されるハロゲン化低級アルキル
基；水酸基；ホルミル基；エトキシメチル基、メトキシ
メチル基、メトキシエチル基などの低級アルコキシ低級
アルキル基などを挙げることができる。上記の置換基の
説明において、「低級アルキル基」、「低級アルコキシ
基」とは、前記の定義から派生する基をすべて含むもの
とする。置換基は同一又は異なる１〜３個で置換されて
いてもよい。
【００２３】更にフェニル基の場合は、次の如き場合も
置換されたフェニル基に含まれるものとする。即ち、
【００２４】
【化２６】
【００２５】Eは炭素原子又は窒素原子を意味する。こ
れらのうち、フェニル基に好ましい置換基としては、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン
化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、水酸基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロ
ゲン、ベンゾイル基、ベンジルスルホニル基などを挙げ
ることができ、置換基は同一又は相異なって２つ以上で
もよい。ピリジル基に好ましい基としては、低級アルキ
ル基、アミノ基、ハロゲン原子などを挙げることができ
る。ピラジル基に好ましい基としては、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、カル
バモイル基、シクロアルキルオキシカルボニル基などを
挙げることができる。
【００２６】また、 Jとしてのピリジル基は、２−ピリ
ジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基が望まし
く、ピラジル基は２−ピラジル基が望ましく、キノリル
基は２−キノリル基又は３−キノリル基が望ましく、キ
ノキサリル基は２−キノキサリル基又は３−キノキサリ
ル基が望ましく、フリル基は２−フリル基が望ましい。
【００２７】Jの定義において、(b) グループに記載さ
れている〜について、その代表例を示せば以下のと
おりである。
【００２８】
【化２７】
【００２９】
【化２８】
【００３０】上記一連の式において、 tは０又は１〜４
の整数を意味し、 Sは同一又は相異なる前記したJ(a)の
定義における置換基のうち１つ又は水素原子を意味する
が、好ましくは水素原子（無置換）、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基をあげることができる。更に、フェ
ニル環の隣りあう炭素間でメチレンジオキシ基、エチレ
ンジオキシ基などのアルキレンジオキシ基で置換されて
いてもよい。これらのうち最も好ましい場合は、無置換
若しくはメトキシ基が１〜３個置換されている場合であ
る。なお、上記のインダノリデニルはJ(b)の定義におけ
るフェニル基が置換されていてもよい二価の基の例であ
る。すなわちJ(b)ののインダノニルから誘導される代
表的な二価の基である。
【００３１】Jの定義において、環状アミド化合物から
誘導される一価の基とは、例えばキナゾロン、テトラハ
イドロイソキノリン−オン、テトラハイドロベンゾジア
ゼピン−オン、ヘキサハイドロベンツアゾシン−オンな
どを挙げることができるが、構造式中に環状アミドが存
在すればよく、これらのみに限定されない。
【００３２】単環もしくは縮合ヘテロ環から誘導される
環状アミドがありうるが、縮合ヘテロ環としては、フェ
ニル環との縮合ヘテロ環が好ましい。この場合、フェニ
ル環は炭素数１〜６の低級アルキル基、好ましくはメチ
ル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、好ましくはメ
トキシ基あるいはハロゲン原子によって置換されていて
もよい。好ましい例を挙げれば次の通りである。
【００３３】
【化２９】
【００３４】
【化３０】
【００３５】上記の式中で、式(i),(l) における Yは水
素原子又は低級アルキル基を意味し、式(k) における V
は水素原子又は低級アルコキシ基、式(m),(n) における
W1,W2 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、W3は水素原子又は低級アルキル基を意味する。な
お、式(j),(l) において、右側の環は７員環であり、式
(k) において右側の環は８員環である。Jの上記の定義
のうち最も好ましいものは、フェニル環が置換されても
よいインダノンから誘導される一価の基、環状アミド化
合物から誘導される一価の基である。
【００３６】
【化３１】
【００３７】R2が水素原子である場合は式−(CH2)n−で
表され、更にアルキレン鎖のいずれかの炭素原子に１つ
又はそれ以上のメチル基が結合していてもよいことを意
味する。この場合、好ましくはｎは１〜３である。ま
た、 Bの一連の基において、基内にアミド基を有する場
合も好ましい基の一つである。更に好ましい基として
は、式＝(CH-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは
０又は１〜９の整数を意味する)で示される基、式＝(CH
-CH)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）
で示される基、式−NH−で示される基、式−O−で示さ
れる基又は式 -S-で示される基をあげることができる。
【００３８】
【化３２】
【００３９】Kの定義における「置換又は無置換のフェ
ニル基」、「置換もしくは無置換のアリールアルキル
基」において、置換基は前記の Jの定義において(a) の
〜において定義されたものと同一のものである。ア
リールアルキル基とは、フェニル環が上記の置換基で置
換されるか、無置換のベンジル基、フェネチル基などを
意味する。ピリジルメチル基とは具体的には、２−ピリ
ジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメ
チル基などを挙げることができる。
【００４０】Kについては、フェニル基が置換されても
よいアリールアルキル基、置換若しくは無置換のフェニ
ル基、フェニル基が置換されてもよいシンナミル基が最
も好ましい。好ましいアリールアルキル基は、具体的に
は例えばベンジル基、フェネチル基などをいい、これら
はフェニル基が炭素数１〜６の低級アルコキシ基、炭素
数１〜６の低級アルキル基、水酸基などで置換されてい
てもよい。
【００４１】
【化３３】
【００４２】二重結合である場合の例をあげれば、上記
で述べたフェニル環が置換されてもよいインダノンから
誘導される二価の基の場合、すなわちインダノリデニル
基である場合をあげることができる。
【００４３】本発明において、薬理学的に許容できる塩
とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩な
どの無機酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩
を挙げることができる。また置換基の選択によっては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
N,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン
塩、アンモニウム塩などを形成する場合もある。
【００４４】なお、本発明化合物は、置換基の種類によ
っては不斉炭素を有し、光学異性体が存在しうるが、こ
れらは本発明の範囲に属することはいうまでもない。具
体的な例を一つ述べれば、 Jがインダノン骨格を有する
場合、不斉炭素を有するので幾何異性体、光学異性体、
ジアステレオマーなどが存在しうるが、何れも本発明の
範囲に含まれる。
【００４５】これらの定義を総合して特に好ましい化合
物群をあげれば次のとおりである。
【００４６】
【化３４】
【００４７】〔式中、J1はフェニル基が置換されていて
もよい次の群から選択された一価又は二価の基；イン
ダニル、インダノニル、インデニル、インデノニ
ル、インダンジオニル、テトラロニル、ベンズス
ベロニル、インダノリル、
【００４８】
【化３５】
【００４９】B,T,Q,q,K は前記と同様の意味を有す
る。〕で表される環状アミン又は薬理学的に許容できる
塩。
【００５０】上記のJ1の定義中、最も好ましい基として
は、フェニル基が置換されていてもよいインダノニル
基、インダンジオニル基、インダノリデニル基をあげる
ことができる。また、この場合、フェニル基は置換され
ていないか、同一又は相異なる水酸基、ハロゲン、低級
アルコキシ基で置換されている場合が最も好ましい。低
級アルコキシ基とは、炭素数１〜６の例えばメトキシ
基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基などをいい、１〜４置換をとりうる
が、２置換の場合が好ましい。最も好ましい場合はメト
キシ基が２置換となっている場合である。
【００５１】(A) 式に含まれる化合物の中で更に好まし
い化合物群としては、次の一般式で表される化合物(B)
をあげることができる。
【００５２】
【化３６】
【００５３】〔式中、J1はフェニル基が置換されていて
もよい次の群から選択された一価又は二価の基；イン
ダニル、インダノニル、インデニル、インデノニ
ル、インダンジオニル、テトラロニル、ベンズス
ベロニル、インダノリル、
【００５４】
【化３７】
【００５５】
【化３８】
【００５６】で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は１つ又は１つ以上のメチル基を有しているよ
うな形で水素原子又はメチル基を意味する。）で示され
る基、式＝(CH-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を
意味する）で示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃ
は０又は１〜９の整数を意味する）で示される基又は式
＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味す
る）で示される基を意味する。T,Q,q,K は前記と同様の
意味を有する。〕(B) 式に含まれる化合物の中で更に好
ましい化合物群としては、次の一般式で表される化合物
(C) をあげることができる。
【００５７】
【化３９】
【００５８】（式中、J1,B1,K は前記と同様の意味を有
する。）
【００５９】
【化４０】
【００６０】（Ｃ） 式に含まれる化合物の中で更に好
ましい化合物群としては、次の一般式で表される化合物
(D) をあげることができる。
【００６１】
【化４１】
【００６２】（式中、J2はフェニル基が置換されてもよ
いインダノニル、インダンジオニル、インダノリデニル
基から選択された基を意味する。K1は置換若しくは無置
換のフェニル基、置換されてもよいアリールアルキル
基、置換されてもよいシンナミル基を意味する。B1は前
記と同様の意味を有する。）本発明化合物の製造方法は
種々考えられるが、代表的な方法について述べれば以下
の通りである。
【００６３】製造方法Ａ 〔一般式（Ｉ）において、
【００６４】
【化４２】
【００６５】（式中、n,R2,R4 は前記の意味を有する）
で示される基を意味する場合〕
【００６６】
【化４３】
【００６７】（式中、J,R4,R2,n,T,Q,q,K は前記の意味
を有し、 Halはハロゲン原子を意味する。)即ち、一般
式（II）で表される酸ハロゲン化物と、一般式(III) で
表される環状アミン誘導体を、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、トリエチルアミンなどの脱塩剤の存在
下に、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラハイドロフラン、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）などの有機溶媒中、氷冷、室温もしくは加熱によ
り反応させ、容易に目的物質の一つである化合物（IV）
を得ることができる。
【００６８】製造方法Ｂ Jがキナゾロン、テトラハイドロイソキノリン−オン、
テトラハイドロベンゾジアゼピン−オン、ヘキサハイド
ロベンツアゾシン−オンから選択された環状アミド化合
物から誘導される一価の基である場合は次のような方法
でも製造することができる。
【００６９】
【化４４】
【００７０】〔式中、R5,R6 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子であり、 pは１〜
３の整数であり、 Zは式-CH2- で示される基、又は式
【００７１】
【化４５】
【００７２】で示される基を意味する。Hal,R2,n,T,Q,
q,Kは前記の意味を有する。〕即ち、一般式（Ｖ）で表
される置換−1,2,3,4 −テトラハイドロ−5H−１−ベン
ツアゼピン−２−オンを、例えばジメチルホルムアミド
溶媒中で、一般式（VI）で表される化合物と、例えばナ
トリウムハイドライドの存在下に縮合して、目的物質の
一つである(VII) を得ることができる。
【００７３】製造方法Ｃ
【００７４】
【化４６】
【００７５】で示される基である場合は次の製造方法に
よっても製造できる。
【００７６】
【化４７】
【００７７】即ち、２−ハイドロキシメチルニコチン酸
ラクトン(VIII)と、一般式（IX）で表される化合物と
を、常法により反応せしめて、目的物質の一つである一
般式（Ｘ）で表される化合物を得ることができる。反応
温度は 200℃前後が好ましい。
【００７８】製造方法Ｄ 一般式（Ｉ）において、
【００７９】
【化４８】
【００８０】で表される基である場合（R8,R9 は前記の
R5,R6 の定義と同様の意味を有する。n,R2は前記と同様
の意味を有する。) は次の製造方法によっても製造でき
る。
【００８１】
【化４９】
【００８２】即ち、一般式（XI）で表される置換2,3 −
ジヒドロオキシピロロ(3,4-b) ベンゼンと、一般式（V
I）で表される化合物とを、例えば水素化ナトリウム存
在下に、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中、加
熱下に反応せしめて、目的物質の一つである化合物(XI
I) を得ることができる。
【００８３】製造方法Ｅ 一般式（Ｉ）において、
【００８４】
【化５０】
【００８５】で表される基である場合は次の製造方法で
も製造することができる。
【００８６】
【化５１】
【００８７】即ち、2,3 −ピラジルカルボン酸無水物(X
III)を、例えばイソプロピルアルコール中に加え還流す
る。アルコールを留去したのち、一般式（IX）で表され
る化合物と、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中反
応させることにより、目的物質の一つである化合物(XI
V）を得ることができる。
【００８８】製造方法Ｆ 一般式（Ｉ）において、 Jが置換されてもよいフェニル
基であり、 Bが式
【００８９】
【化５２】
【００９０】で示される基である場合は、次の方法によ
っても製造することができる。下記の式中、R10 は前記
のJ(a)の定義における置換基を意味する。
【００９１】
【化５３】
【００９２】即ち、例えばテトラヒドロフランなどの溶
液中で、ジイソプロピルアミン、ｎ−ブチルリチウム／
ヘキサン溶液を加え、約−80℃の温度にて、一般式（X
V）で表されるアセトフェノンと、一般式(XVI) で表さ
れる化合物と縮合し、化合物（XVII) を得る。これを、
例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下、例えばトルエ
ンなどの溶媒中で脱水した後、常法により接触還元する
と、目的物質の一つである化合物(XVIII) が得られる。
【００９３】製 造 方 法 Ｇ 本発明において、 Jが(b) で定義されるものの中で、フ
ェニル基が置換されてもよいインダニル、インダノ
ニル、インダンジオニル、テトラロニル、ベンズ
スベロニル又は式
【００９４】
【化５４】
【００９５】で示される基、式＝(CH-CH＝CH)b−（式
中、ｂは１〜３の整数を意味する）で示される基、式＝
CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜９の整数を意味す
る）で示される基、又は式＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０
又は１〜５の整数を意味する）で示される基である場合
は、例えば次の二つの方法によって製造できる。
【００９６】
【化５５】
【００９７】（式中、J1は Jが上記の定義である場合を
示し、B1は上記の Bの定義において最左端の炭素原子に
結合している基を除いた残基を意味する。)即ち、一般
式(XIX) で表されるホスホナートに一般式（XX）で表さ
れるアルデヒド化合物を反応せしめて（wittig反応) 、
目的物質の一つである一般式（ＸＸＩ）で表される化合
物を得、次いでこれを接触還元して目的物質の一つであ
る化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。
【００９８】Wittig反応を行う際の触媒としては、例え
ばナトリウムメチラート(MeONa) 、ナトリウムエチラー
ト(EtONa) 、t-BuOK、NaH などを挙げることができる。
この際溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エーテル、ニ
トロメタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを
挙げることができる。また、反応温度は室温から100 ℃
程度が好ましい結果を与える。接触還元を行う際は、例
えばパラジウム炭素、ラネーニッケル、ロジウム炭素な
どを触媒として用いることが好ましい結果を与える。
【００９９】
【化５６】
【０１００】
【化５７】
【０１０１】
【化５８】
【０１０２】（式中、R11,R12 は Sの定義のうち、同一
又は相異なる水素原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、ハロゲンである場合をいう）であり、 Bが式−(C
H2)n−で示される基（式中、ｎは１〜６で示される基を
意味する）であり、
【０１０３】
【化５９】
【０１０４】(式中、R13,R14 は、R11,R12 と同様の定
義とする) で示される基である場合を具体的に示せば次
の通りである。
【０１０５】
【化６０】
【０１０６】
【化６１】
【０１０７】即ち、一般式(XXIII) で表される置換若し
くは無置換のインダノンなどの化合物と一般式（XX) で
表されるアルデヒド体と、常法によりアルドール縮合を
行い、目的物質の一つである一般式(XXI) で表される化
合物を得る。本反応は、例えばテトラヒドロフランなど
の溶媒中でジイソプロピルアミンとｎ−ブチルヘキサン
溶液によりリチウムジイソプロピルアミドを生成させ、
好ましくは約−80℃の温度でこれに上記の一般式(XXII
I) で表される化合物を加える。次いで一般式（XX）で
表されるアルデヒド体を加えて常法により反応せしめ、
室温まで昇温させることによって脱水させ、エノン体で
ある一般式(XXI）で表される化合物を得る。
【０１０８】本反応の別方法として、両者((XXIII)と(X
X)) をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃
にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加え
て、室温にて反応させることによる方法によっても製造
することができる。
【０１０９】上記の製造方法によって得られたエノン体
(XXI) を前記に示したと同様の方法により還元すること
により、一般式(XXII)で表される化合物を得ることがで
きる。
【０１１０】
【化６２】
【０１１１】
【化６３】
【０１１２】製造方法１に記載したと同様に、一具体例
を示せば次の通りである。
【０１１３】
【化６４】
【０１１４】製造方法Ｈ Jがフェニル基の部分が置換されてもよいインダノリル
基である場合は、以下の方法によって製造することがで
きる。
【０１１５】
【化６５】
【０１１６】即ち、化合物(XXIII) を０℃〜室温にて、
例えば水素化ホウ素ナトリウムなどで還元することによ
り、目的物質の一つである化合物(XXIV)を得ることがで
きる。この場合の溶媒は、例えばメタノールなどが好ま
しい。
【０１１７】製造方法Ｉ Jがフェニル基の部分が置換されていてもよいインデニ
ル基を示す場合は、以下の方法によっても製造すること
ができる。
【０１１８】
【化６６】
【０１１９】即ち、化合物(XXIV)を常法により塩酸など
の存在下脱水させて、目的物質の一つである化合物(XX
V) を得ることができる。
【０１２０】製造方法Ｊ Jがフェニル基の部分が置換されていてもよいインデノ
ニル基を示す場合は、以下の方法によっても製造するこ
とができる。
【０１２１】
【化６７】
【０１２２】即ち、一般式(XXIII) で表されるインダノ
ン化合物を、例えば四塩化炭素などの溶媒中、 N−ブロ
ムコハク酸イミド（ＮＢＳ）と過酸化ベンゾイルととも
に加熱還流してブロム化し、次にこのブロム体(XXVI)
を、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、 1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）
とともに加熱還流することによりβ−脱離を行い、イン
デノン化合物(XXVII) を得る。なお、上記のブロム体
は、他のハロゲンでも反応は可能である。
【０１２３】なお、製造方法Ｇ〜Ｊにおいて、出発物質
として用いるインダノン類は市販品を用いるか又は以下
の方法により製造される。
【０１２４】
【化６８】
【０１２５】一方、アルデヒド体は例えば以下の方法に
より製造することができる。
【０１２６】
【化６９】
【０１２７】即ち上記の如く、式（ｉ）又は式（ii）で
示される化合物を出発物質とし、これを上記の方法によ
りアルデヒド体とし、これを下記に示すウィテッヒ反応
などを繰り返したり、組み合わせたりすることにより増
炭反応を行い、目的とする出発物質を得ることができ
る。
【０１２８】ウィテッヒ試薬としては、例えば１炭素増
長のときはメトキシメチレントリフェニルホスホランを
用い、２炭素増長のときはホルミルメチレントリフェニ
ルホスホランを用いる。メトキシメチレントリフェニル
ホスホランは、メトキシメチレントリフェニルホスホニ
ウムクロライドとｎ−ブチルリチウムとから、例えばエ
ーテル又はテトラヒドロフラン中で生成させる。この中
にケトン体又はアルデヒド体を加えてメトキシビニル体
とした後、酸処理によってアルデヒドを合成することが
できる。特定の場合の具体例を以下に示す。
【０１２９】
【化７０】
【０１３０】一方、ホルミルメチレントリフェニルホス
ホランを用いる場合は、原料となるケトン体又はアルデ
ヒド体のエーテル、テトラヒドロフラン又はベンゼン溶
液中にウィテッヒ試薬を加え、室温から加熱還流するこ
とによって合成することができる。
【０１３１】このようにして合成した不飽和アルデヒド
体は、必要により接触還元して飽和アルデヒド体とする
ことができる。この際の触媒としては、パラジウム炭
素、ラネーニッケル、ロジウム炭素などが好ましい。
【０１３２】
【化７１】
【０１３３】以上のようにして得られる一般式（Ｉ）の
化合物及びその酸付加塩は各種老人性痴呆症、特にアル
ツハイマー型老年痴呆の治療に有用である。
【０１３４】一般式（Ｉ）で示される化合物及びその酸
付加塩の有用性を示すために、薬理試験結果を以下に説
明する。
【０１３５】実験例１ In vitroアセチルコリンエステラーゼ阻害作用 アセチルコリンエステラーゼ源として、マウス脳ホモジ
ネートを用いて、Ellmanらの方法1) に準拠してエステ
ラーゼ活性を測定した。マウス脳ホモジネートに、基質
としてアセチルチオコリン、被検体及びＤＴＮＢを添加
し、インキュベーション後、産生したチオコリンがＤＴ
ＮＢと反応し、生じる黄色産物を412nmにおける吸光度
変化として測定し、アセチルコリンエステラーゼ活性を
求めた。検体のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性は
50％阻害濃度(IC50)で表した。結果を表１及び表２に示
す。
【０１３６】1) Ellman, G.L., Courtney, K.D., Andre
s, V. and Featherstone, R.M.(1961)Biochem. Pharmac
ol., 7, 88 〜95
【０１３７】
【表１】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】実験例２ Ex vivo アセチルコリンエステラーゼ阻害作用 ラットに被検体を経口投与し、その１時間後に大脳半球
を採取し、ホモジナイズ後、アセチルコリンエステラー
ゼ活性を測定した。なお、生理食塩水投与群を対照とし
た。結果を表３に示す。
【０１４０】
【表３】
【０１４１】実験例３ スコポラミンの受動回避学習障害に対する作用*1 Wistar系雄性ラットを用い、装置としてはstep through
型の明暗箱を使用した。試行の１時間前に検体を経口投
与し、30分前にスコポラミン0.5mg/kg(ip)を処置した。
訓練試行では明室に動物を入れ、暗室に入った直後にギ
ロチンドアを閉め電気ショックを床のグリットから与え
た。６時間後に保持試行として再び動物を明室に入れ、
暗室に入るまでの時間を測定し評価した。効果は生食投
与群とスコポラミン投与群の反応時間の差を 100％とし
検体により何％拮抗したか(Reverse%)で表した。
【０１４２】*1 Z.Bokolanecky & Jarvik:Int.J.Neurop
harmacol6, 217〜２２２（１９６７） 結果を表４に示す。
【０１４３】
【表４】
【０１４４】上記の薬理実験例から強力なアセチルコリ
ンエステラーゼ阻害作用を有していることが明らかとさ
れた。
【０１４５】本発明化合物（Ｉ）のうち、 Jがフェニル
環が置換されていてもよいインダノンから誘導される基
である場合の化合物が最も好ましい。即ち、特に、 Jが
フェニル環が置換されていてもよいインダノンから誘導
される基である場合の化合物は、従来のアセチルコリン
エステラーゼ阻害剤とは構造を著しく異にすること、強
力なアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有すること
のほか、主作用−副作用巾が大きいこと、作用持続が長
いこと、水溶性が高く、且つ極めて安定な化合物であ
り、製剤上有利であること、及び生体利用率が優れ、fi
rst pass effectを受けにくく、且つ脳内移行性もよい
などの特徴を有している。
【０１４６】従って、本発明の目的は、種々の痴呆症、
脳血管障害後遺症に有効な新規な化合物、及びその化合
物製造方法、及びその化合物を有効成分とする新規な医
薬を提供するにある。
【０１４７】なお、本発明化合物の代表的化合物（前記
表３の化合物No.4,13,15,19,79) について、ラットにお
ける毒性試験を行ったところ、いずれも約100mg/kg以上
で重篤な毒性を示さなかった。
【０１４８】本発明化合物は、各種老人性痴呆症；特に
アルツハイマー型老年痴呆、脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷などに伴う脳血管障害；
脳炎後遺症、脳性麻痺などに伴う注意力低下、言語障
害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、
行動異常などの治療、予防、緩解、改善などに有効であ
る。更に、本発明化合物は強力かつ選択性の高い抗コリ
ンエステラーゼ作用を有するので、これらの作用に基づ
く医薬としても有用である。即ち、アルツハイマー型老
年痴呆のほか、例えばハンチントン舞踏病、ピック病、
晩発性異常症などにも有用である。
【０１４９】本発明化合物をこれらの医薬として使用す
る場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
るが、通常は静脈内、皮下、筋肉内など注射剤、坐薬若
しくは舌下錠など非経口投与により投与される。投与量
は、症状の程度；患者の年令、性別、体重、感受性差；
投与方法；投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、
種類；有効成分の種類などによって異なり、特に限定さ
れないが、通常成人１日あたり約 0.1〜300mg 、好まし
くは約１〜100mg であり、これを通常１日１〜４回にわ
けて投与する。
【０１５０】本発明化合物を製剤化するためには、製剤
の技術分野における通常の方法で注射剤、坐薬、舌下
錠、錠剤、カプセル剤などの剤型とする。注射剤を調製
する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、懸
濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤など
を添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とす
る。その際必要により常法により凍結乾燥物とすること
も可能である。
【０１５１】懸濁剤としての例を挙げれば、例えばメチ
ルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、
メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ク
ロロクレゾールなどを挙げることができる。
【０１５２】
【実施例】以下に実施例に従って本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明の技術的範囲がこれらの実施例の
範囲に限定されるものでないことはいうまでもない。な
お、下記の実施例において、NMR の値はすべてフリー体
での測定値を示す。
【０１５３】実施例１ １−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダノン）−２−
イル〕〕エチルピペリジン・塩酸塩
【０１５４】
【化７２】
【０１５５】１−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダ
ノン）−２−イリデニル〕〕エチルピペリジン0.37ｇを
メタノール10mlに溶解し、５％ロジウム−炭素 0.1ｇを
加えた。室温常圧にて24時間水素添加した後、触媒を濾
別し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をシリカゲルカラ
ム（塩化メチレン：メタノール＝200 ：１）にて精製
し、溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶
解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さらに減圧濃
縮して結晶を得た。これをメタノール−IPE から再結晶
化し、次の物性を有する標題化合物0.33ｇ（収率80％）
を得た。
【０１５６】・融点（℃）；224 〜225 ・元素分析値；C23H27NO・HCl として 理論値（％） C 74.68, H 7.63, N 3.79 実測値（％） C 74.66, H 7.65, N 3.77実施例２ １−ベンジル−４−〔２−〔（１−インダノン）−２−
イリデニル〕〕エチルピペリジン・塩酸塩
【０１５７】
【化７３】
【０１５８】60％水素化ナトリウム0.32ｇをヘキサンに
て洗浄後、THF 10mlを加えた。この中へ０℃にてジエチ
ル１−インダノン−２−イルホスホナート2.12ｇのTHF
30ml溶液を滴下した。室温にて30分撹拌した後、再び０
℃に冷却し、１−ベンジル−４−ピペリジンアセトアル
デヒド3.43ｇのDMF 10ml溶液を加えた。室温で２時間、
50℃で２時間さらに２時間加熱還流した後、０℃にてメ
タノールと20％硫酸を加えた。10分後飽和水酸化ナトリ
ウム水溶液にて塩基性とし、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラ
ム（塩化メチレン：メタノール＝500 ：１）にて精製し
た。溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに溶
解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、減圧濃縮して
標題化合物0.78ｇ（収率27％）を得た。なお、ジエチル
１−インダノン−２−イルホスホナートを1.37ｇ回収し
た。
【０１５９】・分子式；C23H25NO・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.10〜2.13(7H,m)、2.26(2H,t)、
2.88(2H,bd) 、3.48(2H,s)、6.72〜7.07(2H,m)、7.30(5
H,s)、7.10〜8.00(5H,m)実施例３ １−ベンジル−４−〔（5,6 −ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０１６０】
【化７４】
【０１６１】(a) １−ベンジル−４−ピペリジンカルバ
ルデヒドの合成
【０１６２】
【化７５】
【０１６３】メトキシメチレントリフェニルホスホニウ
ムクロライド26.0ｇを無水エーテル200mlに懸濁させ、
1.6M ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を室温にて滴下
した。室温にて30分間撹拌した後、０℃に冷却し、１−
ベンジル−４−ピペリドン14.35 ｇの無水エーテル30ml
溶液を加えた。室温にて３時間撹拌した後不溶物を濾別
し、濾液を減圧濃縮した。これをエーテルに溶解し、1N
塩酸にて抽出した。さらに水酸化ナトリウム水溶液にて
pH 12 とした後、塩化メチレンにて抽出した。硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムにて精製し、油状物質5.50ｇ（収率33％)
を得た。これをメタノール40mlに溶解し、1N塩酸40mlを
加えた。３時間加熱還流した後、減圧濃縮し、残渣を水
に溶解後水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12 とし、塩化
メチレンにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシ
リカゲルカラムにて精製し、標題化合物2.77ｇ（収率54
％) を油状物質とした得た。
【０１６４】・分子式；C13H17NO ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.40〜2.40(7H,m)、2.78(2H,dt)
、3.45(2H,s)、7.20(5H,s)、9.51(1H,d) (b) １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−イン
ダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジン・塩酸塩
の合成 この反応はアルゴン雰囲気下行った。無水THF 10ml中に
ジイソプロピルアミン2.05mlを加え、さらに０℃にて1.
6M n−ブチルリチウムヘキサン溶液9.12mlを加えた。０
℃にて10分撹拌した後、−７８℃まで冷却し、５，６
−ジメトキシ−１−インダノン2.55ｇの無水THF 30ml溶
液とヘキサメチルホスホルアミド2.31mlを加えた。−78
℃にて15分撹拌した後、(a)で得た１−ベンジル−４−
ピペリジンカルバルデヒド2.70ｇの無水THF 30ml溶液を
加えた。室温まで徐々に昇温し、さらに室温にて２時間
撹拌した後、１％塩化アンモニウム水溶液を加え、有機
層を分離した。水層を酢酸エチルにて抽出し、さらに合
わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラム（塩化メチレン：メタノール＝500 ：１〜100 ：
１）にて精製した。溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩
化メチレンに溶解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加
え、さらに減圧濃縮して結晶を得た。これを塩化メチレ
ン−IPE から再結晶化し、次の物性を有する標題化合物
3.40ｇ（収率62％）を得た。
【０１６５】・融点（℃）；237 〜238 （分解） ・元素分析値；C24H27NO3・HClとして 理論値（％） C 69.64, H 6.82, N 3.38 実測値（％） C 69.51, H 6.78, N 3.30実施例４ １−ベンジル−４−〔（5,6 −ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０１６６】
【化７６】
【０１６７】１−ベンジル−４−〔（5,6 −ジメトキシ
−１−インダノン）−２−イリデニル〕メチルピペリジ
ン0.40ｇをTHF 16mlに溶解し、10％パラジウム−炭素0.
04ｇを加えた。室温常圧にて６時間水素添加した後、触
媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。この残渣をシリカゲ
ルカラム（塩化メチレン：メタノール＝50：１）にて精
製し、溶出液を減圧濃縮した後、残渣を塩化メチレンに
溶解し、10％塩酸−酢酸エチル溶液を加え、さらに減圧
濃縮して結晶を得た。これをエタノール−IPEから再結
晶化し、次の物性を有する標題化合物0.36ｇ（収率82
％）を得た。
【０１６８】・融点（℃）；211 〜212 （分解） ・元素分析値；C24H29NO3・HClとして 理論値（％） C 69.30, H 7.27, N 3.37 実測値（％） C 69.33, H 7.15, N 3.22実施例５ ２−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−2,3
−ジヒドロ−１−オキシピロロ〔3,4 −b 〕ピリジン・
二塩酸塩
【０１６９】
【化７７】
【０１７０】２−ヒドロキシメチルニコチン酸ラクトン
12.6ｇ、４−（２−アミノエチル）ベンジルピペラジン
40ｇをシールドチューブ中で 200℃、７時間撹拌する。
その後、シリカゲルカラムで精製し、常法により塩酸塩
にすることにより目的物の二塩酸塩6.37ｇを得た。
【０１７１】・融点（℃）：143.5 〜145 ・元素分析値：C21H25N3O・2HCl として 理論値（％） Ｃ ６１．７７， Ｈ ６．６
６， Ｎ １０．２９ 実測値（％） Ｃ ６１．４９， Ｈ ６．６
８， Ｎ ９．９８実施例６ ２−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−2,3
−ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシピロロ〔3,4 −
ｂ〕ベンゼン・塩酸塩
【０１７２】
【化７８】
【０１７３】2,3 −ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシ
ピロロ〔3,4 −ｂ〕ベンゼン 0.5ｇを触媒量のヨウ化カ
リウムとともにDMF に溶解する。これを冷却下、撹拌し
ながら水素化ナトリウム（60％) を0.21ｇ加える。その
後、2,3 −ジヒドロ−5,6 −ジメトキシオキシピロロ
〔3,4 −ｂ〕ベンゼン１ｇを加え、80℃で４時間撹拌す
る。終了後、H2O を加え、クロロホルム抽出し、クロロ
ホルム層を水洗、乾燥（MgSO4)、溶媒を留去してシリカ
ゲル精製すると目的物の油状物を得る。これを常法によ
り塩酸塩にすることによりクリーム色の結晶を約0.2g得
た。
【０１７４】・分子式；C24H30N2O3・2HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ；1.12〜3.4(9H,m), 2.72 〜3.00(2
H,m), 3.48(2H,s), 3.62(2H,t),3.95(6H,s), 4.26(2H,
s), 6.90(1H,s), 7.28(6H,s)実施例７ ４−〔N−（ｏ−アミノベンジル）エチル〕−１−ベン
ジルピペリジン
【０１７５】
【化７９】
【０１７６】窒素気流下２−ニトロベンズアルデヒド30
ｇ、１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジン21.4
ｇ、メタノール100ml を室温で３時間撹拌する。反応液
を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム16ｇのMoOH 30ml 溶
液を滴加する。さらに室温にて１時間反応させた後、水
にあけ、メチルクロライドで抽出し、10％塩酸150ml で
３回抽出し、メチレンクロライドで洗浄する。この水層
を炭酸ナトリウムでpH10にし、メチレンクロライドで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、１−ベンジル−４−〔N−（ｏ−ニトロベンジル）
エチル〕ピペリジン28.4ｇを得る。これをメタノール10
0ml に溶解し、10％パラジウム−炭素（含水）３ｇを用
い４kg／cm2 圧力で水素添加を行い、標題化合物25.6ｇ
を得る。
【０１７７】・分子式；C21H29N3 ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.0〜2.1(9H,m) 、2.64(2H,t)、
2.90(2H,m)、3.47(2H,s)、6.65(2H,m)、7.02(2H,m)、7.
30(5H,s)実施例８ ３−〔２−（１−ベンジル−４−ピペリジル）エチル−
２−（1H, 3H）−キナゾリンオン
【０１７８】
【化８０】
【０１７９】４−〔N−（ｏ−アミノベンジル）エチ
ル〕−１−ベンジルピペリジン25.6ｇ、1,1'−カルボニ
ルジイミダゾール15ｇ、メタノール100ml を12時間加熱
還流を行う。反応後、水をあけ、メチレンクロライドで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去する。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製（５％MeOH−CH2Cl2）し、酢酸エチルよ
り、２回再結晶を行い標題化合物3.0 ｇを得る。
【０１８０】・分子式；C22H27N3O ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.0〜2.1(9H,m) 、2.7〜3.0(2H,
m) 、3.2〜3.6(4H,m) 、4.4(2H,s) 、6.5〜7.4(8H,m)
、7.75(1H,s)実施例９ １−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル−1,2,3,
4 −テトラハイドロ−４−メチル−5 H−〔1,4〕−ベン
ゾジアゼピン−２−オン・二塩酸塩
【０１８１】
【化８１】
【０１８２】ナトリウムハイドライド0.35ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)0.5ml に懸濁させ、氷冷下撹拌、こ
れに1,2,3,4 −テトラハイドロ−４−メチル−5H−1,4
−ベンツジアゼピン−２−オン0.52ｇをDMF ３mlに溶か
して滴下し、室温で30分間撹拌する。ここへ N−ベンジ
ル−４−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩0.81ｇ
をDMF ３mlに溶かして滴下し、60〜70℃で７時間撹拌す
る。氷水にあけ、塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下溶媒を
留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製後、常法
で塩酸塩とする。淡黄色非晶質0.17ｇを得る（収率13.5
％）。
【０１８３】・分子式；C24H31N3O・2HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.25〜2.02(9H,m)、2.52(3H,s)、
2.79〜2.95(2H,bd) 、3.10(2H,s)、3.48(2H,s)、3.54(2
H,s)、3.91(2H,bt) 、7.14〜7.45(9H,m)実施例１０ １−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−1,2,
3,4 −テトラハイドロ−5H−１−ベンツアゼピン−２−
オン・塩酸塩
【０１８４】
【化８２】
【０１８５】ナトリウムハイドライド0.27ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)0.5ml に懸濁させ、氷冷下撹拌す
る。これに1,2,3,4 −テトラハイドロ−5H−１−ベンツ
アゼピン−２−オン0.60ｇをDMF ４mlに溶かして滴下す
る。60℃で15分間加熱後、氷冷し、 N−ベンジル−４−
（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩1.02ｇを加え、
その後、60℃で３時間30分撹拌する。放冷後、氷水にあ
け、塩化メチレンで抽出する。水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去する。シリカゲルクロ
マト精製後、常法で塩酸塩とし、標題化合物1.40ｇを得
る（収率94.8％）。
【０１８６】・分子式；C24H30N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.20〜1.92(11H,m) 、2.20〜2.24
(4H,bs) 、2.60〜2.88(4H,m)、3.44(2H,s)、7.12〜7.24
(9H,m)実施例１１ N −〔４−（1'−ベンジルピペリジル）エチル〕−5,6,
11,12 −テトラヒドロジベンゾ〔b,f〕アゾミン−６−
オン・塩酸塩
【０１８７】
【化８３】
【０１８８】5,6,11,12−テトラヒドロベンゾ〔b,f〕ア
ゾミン−６−オン2.24ｇと60％水素化ナトリウムをジメ
チルフォルムアミド20mlに入れ、60℃で１時間加熱撹拌
後、１−ベンジル−４−クロロエチルピペリジン 0.7ｇ
を加え、さらに3.5 時間反応する。反応液を水20mlにあ
け、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより（５％MeOH in CH2C
l2）精製分離し、標題化合物0.6 ｇを得る。
【０１８９】・分子式；C29H32N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.1〜2.2(9H,m) 、3.7〜4.1(4H,
m) 、4.15〜4.5(2H,m) 、4.46(2H,s)、6.8〜7.4(13H,m)実施例１２ 10−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−10,1
1 −ジハイドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ〔b,e〕
〔1,4〕ジアゼピン−11−オン・塩酸塩
【０１９０】
【化８４】
【０１９１】ナトリウムハイドライド0.25ｇをジメチル
ホルムアミド（DMF)に懸濁させて氷冷下撹拌する。ここ
へ、10,11−ジハイドロ−５−メチル−5H−ジベンゾ
〔b,e〕〔1,4〕−ジアゼピン−11−オン0.58ｇをDMF ５
mlに溶かして滴下する。40〜50℃で20分間撹拌し、次い
で氷冷して、４−（アミノエチル）−１−ベンジルピペ
リジン0.71ｇを加え、45〜55℃で６時間撹拌する。氷水
にあけて塩化メチレンで抽出する。飽和食塩水で有機層
を洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下溶媒
を留去する。残渣をシリカゲルカラムで精製し、常法に
より塩酸塩として標題化合物0.78ｇを淡黄色非晶質とし
て得る（収率65.4％）。
【０１９２】・分子式；C28H31N3O・HCl・1 H−NMR(CDCl3)δ；1.20〜1.91(11H,m) 、2.60〜3.00
(2H,bs) 、3.22(3H,s)、3.41(2H,s)、6.87〜7.08(3H,
m)、7.08(9H,m)、7.64(1H,dd)実施例１３ ３−〔〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）プロピオイ
ル〕アミノ〕−２−ピラジンカルボン酸イソプロピルエ
ステル・塩酸塩
【０１９３】
【化８５】
【０１９４】2,3 −ピラジンカルボン酸無水物18ｇをイ
ソプロピルアルコール 200mlに加え１時間還流する。そ
の後アルコールを留去し、得られる固体をTHF に溶解し
て４−（２−アミノエチル）ベンジルピペリジン30.6
ｇ、１−ハイドロキシベンゾトリアゾル21ｇを加える。
これを冷却下、撹拌し、DCC 29.7ｇを加え、室温で１晩
反応させる。濾過後、THF を留去し、塩化メチレンを加
える。これを飽和炭酸カリウム水溶液、食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒留去する。さらにシリカゲルカラムで
精製し、得られた結晶をエーテル−ヘキサンで再結晶す
ると目的物の白い結晶8.81ｇを得た。これを常法により
塩酸塩とした。
【０１９５】・元素分析値；C23H30N4O3・HCl・1/2 H2O
として 理論値（％） C 60.58, H 7.07, N 12.29 実測値（％） C 60.54, H 7.00, N 12.29実施例１４ N −〔4'−（1'−(p−ハイドロキシベンジル）ピペリジ
ン）エチル〕−２−キノキサリンカルボン酸アミド・塩
酸塩
【０１９６】
【化８６】
【０１９７】２−キノキサリンカルボン酸クロライド２
ｇを１−(p−メトキシベンジル）−４−ピペリジンエチ
ルアミン2.52ｇをトリエチルアミン２ｇ存在下、室温で
THF中で反応させた。これを常法により後処理してカラ
ム精製することにより N−〔4'−(1' −(p−メトキシベ
ンジル）ピペリジン）エチル〕−２−キノキサリンカル
ボン酸アミド 2.5ｇを得た。これを１ｇ塩化メチレンに
溶解しBBr3により脱メチル化反応を行い、カラム精製す
ることにより生成物 0.3ｇを得た。これを塩酸塩とする
ことによりクリーム色の結晶を 0.2ｇ得た。
【０１９８】・分子式；C23H26N4O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.08〜1.92(9H,m)、2.84〜3.18(2
H,m)、3.24〜3.64(2H,m)、3.52(2H,s)、6.60(2H,d)、7.
05(2H,d)、7.17(2H,s)、7.64〜8.14(4H,m)、9.53(1H,m)実施例１５ N−〔4'−(1'−ベンジルピペリジル）エチル〕−２−キ
ノキサリンカルボン酸アミド
【０１９９】
【化８７】
【０２００】１−ベンジル−４−アミノエチルピペリジ
ン4.6 ｇ、ピリジン50ml、４−ジメチルアミノピリジン
を室温、撹拌下、２−キノキサロイルクロライド40ｇ加
える。３時間反応後、水にあけメチレンクロライドで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。この残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH−CH2Cl2）し、
酢酸エチルより再結晶し、標題化合物3.0 ｇを得る。
【０２０１】・分子式；C23H26N4O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.16〜2.20(9H,m)、2.76〜3.04(2
H,m)、3.49(2H,s)、3.48〜3.68(2H,t)、7.13〜7.40(5H,
m)、7.70〜8.26(4H,m)、9.64(1H,s)実施例１６ １−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノエチル）ピペ
リジン
【０２０２】
【化８８】
【０２０３】４−(N−ベンゾイルピペリジル）酢酸47ｇ
と塩化チオニル８mlとベンゼン20ml中２時間加熱還流
後、減圧留去する。これをTHF 20mlに溶解し、氷冷撹拌
下アニリン1.86ｇ、トリエチルアミン10ｇ、THF 30ml内
に滴加する。室温で約11時間反応した後、水にあけメチ
レンクロライドで抽出する。飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH in
CH2Cl2）し４−(N−ベンゾイルピペリジル）酢酸アニリ
ド0.9 ｇを得る。この４−(N−ベンゾイルピペリジル）
酢酸アニリド 0.9ｇをTHF 10mlに溶解し、氷冷撹拌下、
THF 30ml中リチウムアルミニウムハイドライド0.38ｇを
滴下し、さらに１時間加熱還流する。反応後、水を加
え、沈澱濾去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、１−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノエチル）
ピペリジン0.7 ｇを得る。
【０２０４】・分子式；C20H26N2 ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.0〜2.2(9H,m) 、2.85(2H,m)、
3.10(2H,t)、3.44(2H,s)、3.7(1H,bs)、6.4〜6.8(3H,m)
、7.0〜7.4 (7H,m)実施例１７ N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジル）エチル〕アセト
アニリド
【０２０５】
【化８９】
【０２０６】１−ベンジル−４−（N'−フェニルアミノ
エチル）ピペリジン 0.7ｇ、トリエチルアミン 2.0ｇ、
THF 20mlを氷冷下撹拌下、アセチルクロライド 0.4ｇを
滴下する。室温で３時間反応後、水20mlを加え、メチレ
ンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をカ
ラムクロマトグラフィーで精製（５％MeOH in CH2Cl2）
し、標題化合物を得る。
【０２０７】・分子式；C23H28N2O ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.0〜2.1(12H,m)、2.6〜3.0(2H,
m) 、3.39(2H,s)、3.67(2H,t)、6.9〜7.5(10H,m)実施例１８ N−(3',5'−ジメトキシフェニル）−N−〔4'−（1'−ベ
ンジルピペリジル）エチル〕−４−フロロけい皮酸アミ
ド・塩酸塩
【０２０８】
【化９０】
【０２０９】１−ベンジル−４−〔N'−(3',5'−ジメト
キシフェニル）アミノエチル〕ピペリジン 1.0ｇ、トリ
エチルアミン2.0 ｇ、THF 20mlを氷冷撹拌下、ｐ−フロ
ロけい皮酸クロライド0.51ｇ加える。室温で２時間反応
後水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製(５％MeOH in CH2Cl2)する。常法により塩酸塩
として標題化合物 0.9ｇを得る。
【０２１０】・分子式；C31H35N2O3F・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.1〜2.1(9H,m) 、2.7〜3.0(2H,b
d)、3.51(2H,s)、3.83(8H,m)、6.1〜6.4(4H,m) 、6.9〜
7.8(10H,m)実施例１９ N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−N −
フェニルニコチン酸アミド・二塩酸塩
【０２１１】
【化９１】
【０２１２】N−〔4'（1'−ベンジルピペリジン）エチ
ル〕アニリン0.70ｇ、４−（N,N'−ジメチルアミノ）ピ
リジン触媒量をピリジン30mlに溶かし、氷冷下撹拌す
る。ここに、イソニコチン酸クロライド塩酸塩0.85ｇを
加え、３時間30分撹拌する。減圧下溶媒を留去し、シリ
カゲルカラムで精製する。常法により二塩酸塩とし、淡
黄色非晶質として0.75ｇを得る（収率73.0％）。
【０２１３】・分子式；C26H29N3O・2HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.13〜2.01(9H,m)、2.81(2H,bd)
、3.44(2H,s)、3.88(2H,bt) 、6.84〜7.26(12H,m) 、
8.31(2H,d)実施例２０ ４−（１−ベンジルピペリジン）プロパンアニリド・塩
酸塩
【０２１４】
【化９２】
【０２１５】アニリン0.5g、トリエチルアミン１ｇをTH
F 中に溶解する。この中に撹拌下、４−（１−ベンジル
ピペリジン）プロピオン酸クロライドを１ｇ滴下し、室
温で５時間反応させる。その後、溶媒を留去し、塩化メ
チレンを加え、水洗、MgSO4で乾燥する。これを再び溶
媒を留去してシリカゲルカラム精製することにより目的
物の油状物を得た。さらにこのものを常法に従い、塩酸
塩にすることにより白い結晶0.14ｇを得た。
【０２１６】・融点（℃）；197.5 〜198 ・元素分析値；C21H26N2C・HClとして 理論値（％） C 70.28, H 7.58, N 7.81 実測値（％） C 70.50, H 7.58, N 7.83実施例２１ N−〔3'−（1'−ベンジルピロリジン）メチル〕ベンツ
アミド・塩酸塩
【０２１７】
【化９３】
【０２１８】ベンジルクロライド0.74ｇ、３−（2'−ア
ミノメチル）−ベンジルピロリジン１ｇをトリエチルア
ミン1.5 ｇ存在下 THF中、室温で撹拌し反応させた。こ
れを常法により後処理しカラム精製することにより、目
的物を0.32g 得た。これを一般的方法により塩酸塩にし
た。
【０２１９】・分子式；C19H22N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.48〜3.08(7H,m)、3.44(2H,d)、
3.62(2H,d)、7.04〜7.88(10H,m)実施例２２ ４−〔4'−(N−ベンジル）ピペリジル〕−３−ハイドロ
キシ−ｐ−メトキシブチロフェノン
【０２２０】
【化９４】
【０２２１】窒素気流下、THF ７ml中にジイソプロピル
アミン２mlを加え、０℃にて、1.6Mｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液7.6ml を加え、10分間撹拌後、−78℃まで
冷却してｐ−メトキシアセトフェノン1.65ｇのTHF 10ml
溶液を加え20分間撹拌する。さらに１−ベンジル−４−
ピペリジンカルバルデヒド 2.4ｇのTHF 10ml溶液を加
え、10分間撹拌する。１％塩化アンモニウム水溶液を加
え、メチレンクロライドで抽出し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
（５％MeOH−CH2Cl2）により精製し、標題化合物2.0 ｇ
を得る。
【０２２２】・分子式；C23H29NO3 ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.0〜2.2(9H,m) 、2.6〜3.4(5H,
m) 、3.43(2H,s)、3.81(3H,s)、4.1(1H) 、6.83(2H,
d)、7.17(5H,s)、７．８２（２Ｈ，ｄ）実施例２３ ４−〔４’−N −ベンジル）ピペリジル〕−ｐ−メトキ
シブチロフェノン・塩酸塩
【０２２３】
【化９５】
【０２２４】ディーン・スターク装置を用い、４−〔4'
−(N−ベンジル）ピペリジル〕−３−ハイドロキシｐ−
メトキシブチロフェノン0.54ｇ、ｐ−トルエンスルホン
酸0.1 ｇ、トルエン30mlで加熱還流を５時間行う。反応
後、炭酸カリウム水溶液にあけ、メチレンクロライドで
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去す
る。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製（３％MeOH
−CH2Cl2）し、１−ベンジル−４−〔４−（ｐ−メトキ
シフェニル）−４−オキソブチル〕ピペリジン0.45ｇを
得る。これをMeOH20mlに溶解し、10％パラジウム−炭素
（含水）40mgを加える。室温常圧で1.5 時間水素添加す
る。不溶物を濾去し、減圧留去する。常法により塩酸塩
とし、MeOH−IPE より結晶化し、標題化合物0.2 ｇを得
る。
【０２２５】・分子式；C22H29NO2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.4〜2.3(11H,m)、2.4〜2.7(2H,
m) 、2.95(2H,t)、3.55(2H,s)、3.87(3H,s)、6.93(2H,
d)、7.1〜7.5(5H, m)、7.94(2H,d)実施例２４ N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕−３−
フランカルボン酸アミド・塩酸塩
【０２２６】
【化９６】
【０２２７】４−（２−アミノエチル）−１−ベンジル
ピペリジン1.64ｇ、炭酸カリウム2.67ｇをクロロホルム
40ml、水40mlの混液に加え、氷冷下１時間撹拌する。有
機層を分離し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムで
精製、常法で塩酸塩とし、淡黄色非晶質として標題化合
物1.60ｇを得る（収率61.1％）。
【０２２８】・分子式；C19H24N2O2・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.47〜2.10(9H,m)、2.81(2H,bd)
、3.25〜3.47(4H,m)、5.80(1H,bs) 、6.51(1H,dd) 、
7.15〜7.19(6H,m)、7.82(1H,dd)実施例２５ N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕ベンツ
アミド
【０２２９】
【化９７】
【０２３０】N−（１−ラダマンタンメチル）−４−
（２−アミノエチル）ピペリジン１．４７ｇ、炭酸カリ
ウム０．７３ｇをクロロホルム15mlと水15mlの混液に加
え、氷冷下激しく撹拌する。ここにベンゾイルクロライ
ド0.90ｇを滴下し、室温で一夜撹拌する。有機層を分離
し、水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下留去する。シリカゲルカラムで精製
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶し、淡黄色板状
晶として標題化合物1.47ｇを得る（収率72.6％）。
【０２３１】・分子式；C25H36N2O ・1H−NMR(CDCl3)δ；1.29〜2.28(27H,m) 、2.72(2H,b
s) 、3.43(2H,q)、6.01(1H,bs) 、7.31〜7.43(3H,m)、
7.67(1H,dd)実施例２６ N−メチル−N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチ
ル〕ベンツアミド・塩酸塩
【０２３２】
【化９８】
【０２３３】ナトリウムハイドライド0.18ｇをテトラハ
イドロフラン（THF)２mlに懸濁させ、氷冷下撹拌する。
ここに N−〔4'−（1'−ベンジルピペリジン）エチル〕
ベンツアミド1.45ｇをTHF ５mlに溶かしたものを滴下す
る。室温で１時間撹拌した後、再び氷冷し、ヨウ化メチ
ル0.36mlを加え、一夜室温で撹拌する。氷水にあけ、塩
析下クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下溶媒を留去し、シリカゲ
ルクロマトで精製する。0.60ｇの黄色油状物が得られる
（収率47.0％）。また、メチル化されていない原料0.22
ｇを回収した（回収率15.2％）。得られた油状物を常法
で塩酸塩として標題化合物0.52ｇを黄色非晶質として得
る（収率37.6％）。
【０２３４】・分子式；C26H38N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；0.92〜3.60(63H,m) 、7.29(5H,s)実施例２７ N−〔4'−（1'−シクロヘキシルメチルピペリジル）エ
チル〕N −メチルベンズアミド・塩酸塩
【０２３５】
【化９９】
【０２３６】N−メチル−N−（4'−ピペリジルエチル）
ベンズアミド0.6 ｇ、シクロヘキシルブロマイド1.2
ｇ、炭酸水素ナトリウム2.0 ｇ、メチルエチルケトン30
mlを７時間加熱還流する。反応後、水に加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。この残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製（５％MeOH−CH
2Cl2）し、標題化合物0.3 ｇを得る。
【０２３７】・分子式；C22H34N2O・HCl ・1H−NMR(CDCl3)δ；0.8〜1.1(20H,m)、1.1〜1.6(4H,
m) 、1.8〜2.6(5H,m) 、7.4(5H,s)実施例２８ １−ベンゾイル−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダ
ノン）−２−イル〕−メチルピペリジン
【０２３８】
【化１００】
【０２３９】5,6−ジメトキシ−１−インダノン0.85ｇ
と１−ベンゾイル−４−ピペリジン−カルバルデヒド1.
38ｇを無水ＴＨＦ 20ml に溶解し、０℃にて28％ナトリ
ウムメチラート1.02ｇを加えた。室温にて２時間撹拌し
た後、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製し、１−ベンゾイル
−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
リデニル〕メチルピペリジン1.23ｇ（収率71％)を得
た。この化合物1.23ｇをＴＨＦ 20ml に溶解し、10％パ
ラジウム−炭素 0.3ｇを加えた。室温常圧にて１日水素
添加した後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。これ
を塩化メチレン−ヘキサンから再結晶化し、次の物性を
有する標題化合物1.10ｇ（収率89％) を得た。
【０２４０】・融点（℃）；151 〜152 ・元素分析値；C24H27NO4 として 理論値（％） C 73.26, H 6.92, N 3.56 実測値（％） C 73.30, H 6.85, N 3.32実施例２９ ４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０２４１】
【化１０１】
【０２４２】１−ベンゾイル−４−〔(5,6−ジメトキシ
−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン9.00
ｇをジオキサン90mlに溶解し、6N塩酸90mlを加えた。10
時間加熱還流した後、減圧濃縮し、水で希釈した後、酢
酸エチルにて抽出した。水層を50％水酸化ナトリウム水
溶液にてpH12とした後、塩化メチレンにて抽出し、さら
に飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥
後、減圧濃縮し、得られた残渣を常法により塩酸塩と
し、メタノール−エーテルから再結晶化し、次の物性を
有する標題化合物6.30ｇ（収率85％) を得た。
【０２４３】・融点（℃）；249 〜250 （分解） ・元素分析値；C17H23NO3・HClとして 理論値（％） C 62.67, H 7.42, N 4.30 実測値（％） C 62.75, H 7.31, N 4.52実施例３０ １−（３−フルオロベンジル）−４−〔(5,6−ジメトキ
シ−１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン・
塩酸塩
【０２４４】
【化１０２】
【０２４５】４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペリジン0.25ｇをＴＨＦ６ml
に溶解し、トリエチルアミン0.29mlと３−フルオロベン
ジルブロミド0.13mlを加えた。２時間加熱還流した後、
減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈し、10％炭酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウム
にて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムにて精製した。さらに常法により塩酸塩とし、塩化
メチレン−ＩＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標
題化合物0.27ｇ（収率72％）を得た。
【０２４６】・融点（℃）；230 〜232 （分解） ・元素分析値；C24H28NO3・HClとして 理論値（％） C 66.43, H 6.74, N 3.23 実測値（％） C 66.18, H 6.79, N 3.11実施例３１ １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチルピペラジン・２塩酸塩
【０２４７】
【化１０３】
【０２４８】5,6−ジメトキシ−１−インダノン1.00
ｇ、パラホルムアルデヒド0.31ｇ、１−ベンジルピペラ
ジン0.90mlをエタノール30ml、水２mlに懸濁し、濃塩酸
を加えてpH３とした。３時間加熱還流した後、放冷し、
白色固体を濾別した。これを塩化メチレンにて懸濁さ
せ、10％炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄し
た。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製した。さらに常法に
より塩酸塩とし、メタノールから再結晶化し、次の物性
を有する標題化合物0.55ｇ（収率23％) を得た。
【０２４９】・融点（℃）；227 〜228 （分解） ・元素分析値；C23H29N2O3・2HClとして 理論値（％） C 60.79, H 6.88, N 6.16 実測値（％） C 60.31, H 6.95, N 6.06実施例３２ ４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル〕メチル−１−エトキシカルボニルピペリジン
【０２５０】
【化１０４】
【０２５１】１−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル〕メチルピペリジン0.50ｇ
をベンゼン８mlに溶解し、クロルギ酸エチル0.15mlを加
えた。３時間加熱還流した後、酢酸エチルにて希釈し、
飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウ
ムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶化し、次の物性を有する標題化合
物0.45ｇ（収率94％)を得た。
【０２５２】・融点（℃）；132 〜133 ・元素分析値；C20H27NO5 として 理論値（％） C 66.46, H 7.53, N 3.88 実測値（％） C 66.79, H 7.53, N 4.00実施例３３ ４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インデノン）−２−イ
ル〕メチル−１−エトキシカルボニルピペリジン
【０２５３】
【化１０５】
【０２５４】４−〔(5,6−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イル〕メチル−１−エトキシカルボニルピペ
リジン2.00ｇを四塩化炭素30mlに溶解し、 N−ブロムコ
ハク酸イミド0.98ｇと過酸化ベンゾイル0.02ｇを加え
た。５時間加熱還流した後、四塩化炭素で希釈し、飽和
重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マグネシウムに
て乾燥後、減圧濃縮した。この残渣をＴＨＦ 20ml に溶
解し、1,8 −ジアザビシクロ〔5.4.0 〕ウンデク−７−
エン1.66mlを加えた。30分間加熱還流した後、減圧濃縮
し、酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。
硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムにて精製し、標題化合物1.12ｇ
（収率56％)を油状物質として得た。
【０２５５】・分子式；C20H25NO5 ・1H-NMR(CDCl3) δ；1.23(3H,t), 1.41〜2.90(11H,m),
3.84(3H, s), 3.88(3H,s), 4.10(2H,q),6.60(1H,s),
6.97(1H,s), 7.03(1H,s)実施例３４ １−ベンジル−４−〔(1,3−インダンジオン）−２−イ
リデニル〕メチルピペリジン
【０２５６】
【化１０６】
【０２５７】無水ＴＨＦ 3ml中にジイソプロピルアミン
0.17mlを加え、さらに０℃にて1.6Mｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液0.75mlを加えた。０℃にて10分間撹拌した
後、−78℃まで冷却し、1,3 −インダンジオン0.18ｇの
無水ＴＨＦ 8ml溶液とヘキサメチルホスホルアミド0.21
mlを加えた。−78℃にて15分間撹拌した後、１−ベンジ
ル−４−ピペリジンカルバルデヒド0.35ｇの無水ＴＨＦ
3ml溶液を加えた。室温まで徐々に昇温し、さらに室温
にて一晩撹拌した後、塩化メチレンで希釈し、飽和食塩
水にて洗浄した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン−ＩＰＥから再結晶
化し、次の物性を有する標題化合物0.12ｇ（収率29％)
を得た。
【０２５８】・融点（℃）；173 〜174 （分解） ・元素分析値；C22H21NO2 として 理論値（％） C 79.73, H 6.39, N 4.23 実測値（％） C 79.43, H 6.20, N 4.31実施例３５ １−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシインデン）−２
−イル〕メチルピペリジン・塩酸塩
【０２５９】
【化１０７】
【０２６０】１−ベンジル−４−〔(5,6−ジメトキシ−
１−インダノール）−２−イル〕メチルピペリジン0.24
ｇを塩化メチレン５mlに溶解し、10％塩酸−酢酸エチル
溶液を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレ
ン−ＩＰＥから再結晶化し、次の物性を有する標題化合
物0.24ｇ（収率95％) を得た。
【０２６１】・融点（℃）；216 〜217 （分解） ・元素分析値；C24H29NO2・HCl として 理論値（％） C 72.07, H 7.56, N 3.50 実測値（％） C 71.82, H 7.63, N 3.33実施例３６ １−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメトキシ−１−イ
ンダノン）−２−イリデニル〕〕−プロピルピペリジン
・塩酸塩
【０２６２】
【化１０８】
【０２６３】無水ＴＨＦ 5ml中にジイソプロピルアミン
0.31mlを加え、さらに０℃にて1.6Mｎ−ブチルリチウム
ヘキサン溶液1.39mlを加えた。０℃にて10分間撹拌した
後、−78℃まで冷却し、5,6 −ジメトキシ−１−インダ
ノン0.39ｇの無水ＴＨＦ 5ml溶液とヘキサメチルホスホ
ルアミド0.35mlを加えた。−78℃にて15分間撹拌した
後、３−（１−ベンジル−４−ピペリジン）プロピオン
アルデヒド0.50ｇの無水ＴＨＦ 5ml溶液を加えた。室温
まで徐々に昇温し、さらに室温にて３時間撹拌した後、
酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。硫酸マ
グネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムにて精製し、常法により塩酸塩とし、標
題化合物0.55ｇ（収率61％) を油状物質として得た。
【０２６４】・分子式；C26H31NO3・HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ；1.10〜3.00(13H,m), 3.45(2H,s),
3.50(2H, s), 3.90(3H,s), 3.95(3H,s),6.58〜7.20(3
H,m), 7.27(5H,s)実施例３７ １−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメトキシ−１−イ
ンダノン）−２−イル〕〕プロピルピペリジン・塩酸塩
【０２６５】
【化１０９】
【０２６６】１−ベンジル−４−〔３−〔(5,6−ジメト
キシ−１−インダノン）−２−イリデニル〕〕プロピル
ピペリジン0.40ｇをＴＨＦ 15ml に溶解し、10％パラジ
ウム−炭素 0.1ｇを加えた。室温常圧にて２時間水素添
加した後、触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムにて精製し、常法により塩酸
塩とし、標題化合物0.37ｇ（収率84％) を油状物質とし
て得た。
【０２６７】・分子式；C26H33NO3・HCl ・1H-NMR(CDCl3) δ；1.00〜3.30(18H,m), 3.38,3.43(t
otal 2H,each s), 3.85(3H,s),3.90(3H,s), 6.77,6.83
(total 1H,each s), 7.05,7.10(total1H,each s),7.18,
7.20(total 5H,each s)実施例３８〜２４９ 実施例１〜３７と同様にして合成した化合物を表５〜５
０に示す。
【０２６８】
【表５】
【０２６９】
【表６】
【０２７０】
【表７】
【０２７１】
【表８】
【０２７２】
【表９】
【０２７３】
【表１０】
【０２７４】
【表１１】
【０２７５】
【表１２】
【０２７６】
【表１３】
【０２７７】
【表１４】
【０２７８】
【表１５】
【０２７９】
【表１６】
【０２８０】
【表１７】
【０２８１】
【表１８】
【０２８２】
【表１９】
【０２８３】
【表２０】
【０２８４】
【表２１】
【０２８５】
【表２２】
【０２８６】
【表２３】
【０２８７】
【表２４】
【０２８８】
【表２５】
【０２８９】
【表２６】
【０２９０】
【表２７】
【０２９１】
【表２８】
【０２９２】
【表２９】
【０２９３】
【表３０】
【０２９４】
【表３１】
【０２９５】
【表３２】
【０２９６】
【表３３】
【０２９７】
【表３４】
【０２９８】
【表３５】
【０２９９】
【表３６】
【０３００】
【表３７】
【０３０１】
【表３８】
【０３０２】
【表３９】
【０３０３】
【表４０】
【０３０４】
【表４１】
【０３０５】
【表４２】
【０３０６】
【表４３】
【０３０７】
【表４４】
【０３０８】
【表４５】
【０３０９】
【表４６】
【０３１０】
【表４７】
【０３１１】
【表４８】
【０３１２】
【表４９】
【０３１３】
【表５０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/10 211/22 211/26 211/44 295/10 Ａ Ｚ 295/12 Ａ Ｚ 295/22 Ａ Ｚ 401/06 ２１１ ２２３ ２２５ ２３９ ２４１ ２４３ 405/06 ２１１ 405/12 ２１１ 409/06 ２１１ 413/06 ２１１ 471/04 １１３ (72)発明者 苅部 則夫 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ 紫山寮 (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園103 (72)発明者 佐々木 淳 茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ 紫山寮 (72)発明者 山西 嘉晴 茨城県竜ケ崎市松葉３−２−４ (72)発明者 小倉 博雄 茨城県土浦市永国1115−６ (72)発明者 荒木 伸 茨城県つくば市竹園２−11−６ 柏マンシ ョン401号 (72)発明者 小笹 貴史 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィラ・ エスポワール206号 (72)発明者 窪田 篤彦 茨城県つくば市並木４−15−１ ニューラ イフ並木406 (72)発明者 小笹 美智子 茨城県つくば市吾妻４−14−５ ヴィラ・ エスポワール206号 (72)発明者 山津 清實 神奈川県鎌倉市今泉台７−23−７

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 〔式中、 Jは(a) 置換若しくは無置換の次に示す基；フェニル
    基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、シ
    クロヘキシル基、キノキサリル基又はフリル基、 (b) フェニル基が置換されていてもよい次の群から選択
    された一価又は二価の基；インダニル、インダノニ
    ル、インデニル、インデノニル、インダンジオニ
    ル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダノ
    リル、式 【化２】 (c) 環状アミド化合物から誘導される一価の基、 (d) 低級アルキル基、又は (e) 式 R1-CH＝CH−（式中、R1は水素原子又は低級アル
    コキシカルボニル基を意味する)で示される基を意味す
    る。 【化３】 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低
    級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフェニル基
    又はベンジル基を意味する）で示される基、 【化４】 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
    つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
    原子又はメチル基を意味する。｝、式＝(CH-CH＝CH)b−
    （式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で示される基、
    式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜９の整数を意
    味する）で示される基、式＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０
    又は１〜５の整数を意味する）で示される基、 【化５】 で示される基、式−NH−で示される基、式−O−で示さ
    れる基、式−S−で示される基、ジアルキルアミノアル
    キルカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を意
    味する。Tは窒素原子又は炭素原子を意味する。 【化６】 Kは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル基、フェ
    ニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェニ
    ル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル
    基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、ア
    ダマンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル
    基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味す
    る。ｑは１〜３の整数を意味する。 【化７】 で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  2. 【請求項２】 Jが置換若しくは無置換のフェニル
    基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル基、シ
    クロヘキシル基、キノキサリル基又はフリル基から
    選択された一つの基である請求項１記載の環状アミン誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. 【請求項３】 Jが環状アミド化合物から誘導される一
    価の基である請求項１記載の環状アミン誘導体又はその
    薬理学的に許容できる塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化８】 〔式中、 J1はフェニル基が置換されていてもよい次の群から選択
    された一価又は二価の基；インダニル、インダノニ
    ル、インデニル、インデノニル、インダンジオニ
    ル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダノ
    リル、式 【化９】 【化１０】 （式中、R3は水素原子、低級アルキル基、アシル基、低
    級アルキルスルホニル基、置換されてもよいフェニル基
    又はベンジル基を意味する）で示される基、 【化１１】 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
    つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
    原子又はメチル基を意味する。｝、式＝(CH-CH＝CH)b−
    （式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で示される基、
    式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜９の整数を意
    味する）で示される基、式＝(CH-CH)d＝（式中、ｄは０
    又は１〜５の整数を意味する）で示される基、 【化１２】 で示される基、式−NH−で示される基、式−O−で示さ
    れる基、式−S−で示される基、ジアルキルアミノアル
    キルカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基を意
    味する。Tは窒素原子又は炭素原子を意味する。 【化１３】 Kは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル基、フェ
    ニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェニ
    ル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル
    基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、ア
    ダマンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル
    基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味す
    る。ｑは１〜３の整数を意味する。 【化１４】 で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に許容で
    きる塩。
  5. 【請求項５】 Bが式 【化１５】 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
    つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
    原子又はメチル基を意味する。〕で示される基、式＝(C
    H-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で
    示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜
    ９の整数を意味する）で示される基又は式＝(CH-CH)d＝
    （式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）で示され
    る基である請求項４記載の環状アミン誘導体又はその薬
    理学的に許容できる塩。
  6. 【請求項６】 一般式 【化１６】 〔式中、 J1はフェニル基が置換されていてもよい次の群から選択
    された一価又は二価の基；インダニル、インダノニ
    ル、インデニル、インデノニル、インダンジオニ
    ル、テトラロニル、ベンズスベロニル、インダノ
    リル、式 【化１７】 【化１８】 で示されるアルキレン基が置換基を持たないか、又は１
    つ又は１つ以上のメチル基を有しているような形で水素
    原子又はメチル基を意味する。〕で示される基、式＝(C
    H-CH＝CH)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意味する）で
    示される基、式＝CH-(CH2)c−（式中、ｃは０又は１〜
    ９の整数を意味する）で示される基又は式＝(CH-CH)d＝
    （式中、ｄは０又は１〜５の整数を意味する）で示され
    る基、 Kは水素原子、置換若しくは無置換のフェニル基、フェ
    ニル基が置換されてもよいアリールアルキル基、フェニ
    ル基が置換されてもよいシンナミル基、低級アルキル
    基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、ア
    ダマンタンメチル基、フリルメチル基、シクロアルキル
    基、低級アルコキシカルボニル基又はアシル基を意味す
    る。〕で表される環状アミン誘導体又はその薬理学的に
    許容できる塩。
  7. 【請求項７】 Kが置換若しくは無置換のアリールアル
    キル基又はフェニル基である請求項６記載の環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. 【請求項８】 J1がインダノニルから誘導される一価又
    は二価の基、インデニル又はインダンジオニルから選択
    された一つの基である請求項６又は７記載の環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  9. 【請求項９】 化合物が１−ベンジル−４−（(5,6−ジ
    メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリ
    ジンである請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬
    理学的に許容できる塩。
  10. 【請求項１０】 化合物が１−ベンジル−４−（(5,6−
    ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）メチ
    ルピペリジンである請求項１記載の環状アミン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩。
  11. 【請求項１１】 化合物が１−ベンジル−４−（（５−
    メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリ
    ジンである請求項１記載の環状アミン誘導体又はその薬
    理学的に許容できる塩。
  12. 【請求項１２】 化合物が１−ベンジル−４−（(5,6−
    メチレンジオキシ−１−インダノン）−２−イル）メチ
    ルピペリジンである請求項１記載の環状アミン誘導体又
    はその薬理学的に許容できる塩。
  13. 【請求項１３】 化合物が１−（ｍ−ニトロベンジル）
    −４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
    ル）メチルピペリジンである請求項１記載の環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  14. 【請求項１４】 化合物が１−シクロヘキシルメチル−
    ４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イ
    ル）メチルピペリジンである請求項１記載の環状アミン
    誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  15. 【請求項１５】 化合物が１−（ｍ−フルオロベンジ
    ル）−４−（(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２
    −イル）メチルピペリジンである請求項１記載の環状ア
    ミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  16. 【請求項１６】 化合物が１−ベンジル−４−（３−
    （(5,6−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）プ
    ロピル）ピペリジンである請求項１記載の環状アミン誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  17. 【請求項１７】 化合物が１−ベンジル−４−（（５−
    イソプロポキシ−６−メトキシ−１−インダノン）−２
    −イル）メチルピペリジンである請求項１記載の環状ア
    ミン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  18. 【請求項１８】 化合物が１−ベンジル−４−（(5,6−
    ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデニル）プロ
    ペニル）ピペリジンである請求項１記載の環状アミン誘
    導体又はその薬理学的に許容できる塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の環状アミン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアセチル
    コリンエステラーゼ阻害剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の環状アミン誘導体又は
    その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする各種老人
    性痴呆症治療・予防剤。
  21. 【請求項２１】 各種老人性痴呆症がアルツハイマー型
    老年痴呆である請求項２０記載の治療・予防剤。
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