JPS6127951A - β−〔２−（ハロゲノベンジル）−フェノキシ〕−エチルアミン誘導体及びこれを含む抗菌性薬剤組成物ならびにこの誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な工業用化合物であるβ−〔２−（ハロゲ
ノベンジル）−フェノキシ〕−エチルアミン誘導体、並
びにその製造法、更に医薬としての用途に関するもので
ある。

２−（ハロゲノベンジル）−４−アルキルフェノール類
（ここにおいて４−アルキル基は分岐した炭化水素残基
、殊にイソプロピル、第２級ブチル、第３級ブチル又は
１．１．３．３−テトラメチルブチル基である）は米国
特許明細書第３８５０８５２号、同第３８５５３１７号
、同３９８４４８２号並びにＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
、　２０　１１２９〜１１３４頁（ＢＵＵ−ＨＯＩ等（
１９５５）Ｊにおいて抗菌活性物質として提案されてい
る。

又２−（２，４−ジクロロベンジル）　−４−＜　１゜
１、３．３−テトラメチルブチル）−フェノール（Ｂ１
１としてのコード番号が付与され米国特許明細置部３８
３０８５２の実施例１として開示されている）は、感染
症治薬（国際共通命名＠ＣＬＯＦＯＣＴＯＬ’″商標”
０ＣＴＯＰＥＮＥ”）としてフランス国内で市販されて
いる。

グラム陽性細菌によってひき７おこされる感染症の治療
において特に有効である　この化合物並びに２−（ハロ
ゲノベンジル）−４−アルキルフェノールタイプの誘導
体は本質的に非水溶性であり水分散性すらない。前記２
−（ハロゲノベンジル）−４−アルキルフェノール類の
この様な非親水性は欠点であり、治療手段上、それらの
用途を制限することとなっている。

更にβ−［２−（ハロゲノベンジル）−フェノキシ〕−
エチルアミンのモノハロゲン化誘導体モ従来より開示さ
れている。ことに上記ＢＵＵ−）１０Ｉ等の報告による
と、β−（２−（４−クロロベンジル）−フェノキシ）
−Ｎ、Ｎ−ジメチル−エチルアミン及びその塩酸塩を化
合物そのものとして開示してあり、又ベルギー特許明細
書第５０４４０９号はその一般式の中に含まれるものと
してβ−（２−（モノハロゲノベンジル）−＋−（低Ｍ
）アルキル−フェノキシＪ、−Ｎ、Ｎ−ジアルキル−エ
チルアミン、並びに化合物そのものとしてβ−〔２−（
４−ブロモベンジル）−フェノキシ）　−Ｎ。

λ−ジメチルーエチルアミン（本化合物はフェノキシ基
の４位はアルキル化されていない）を夫々開示している
。

一方フランス特許明細書第２３７２７９２号にはω−〔
２−（ハロゲノベンジル）−４−（Ｃ１−Ｃ５）−アル
キルフェノキシ）−Ｎ、Ｎ−ジアルキル（ジプロピル、
ジプチル、又はジペンチル）アミンが抗うつ薬剤として
提案されている。

本発明によれば、上記公知化合物と比べて化学構造的番
ど相違するジクロロ又はトリクロロベンジル型の新規な
化合物が提案される。これらは次の２点において治療学
士特に興味のある化合物である。

＋１）　　親水性 （−）抗菌活性並びに抗うっ作用 本発明に係る新規化合物とはβ−〔２−（ハロゲノベン
ジル）−フェノキシ〕−エチルアミンであり、本化合物
は次の化合物よりなる群から選択されるものである。

（１）一般式 〔式中には直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を有する炭素
数１〜８のアルキル基、Ｋ□とＲ２は同−又は異なって
夫々炭素数１〜４のアルキル基、Ａｒは式 （式中Ｙ１は４−ＣＩ、Ｙ２はＨ又はＣＩ　、　Ｙ３は
又はＣ１でＹ２とＹ３のうち少なくとも１つは（を示す
） で表わされるポリクロロフェニルを意味する」で示され
るＮ、Ｎ−ジアルキル−β−〔２−（ポリクロロベンジ
ル）−４−アルキルフェノキシ〕−エチルアミン並びに １１）　　それらの付加塩。

ｋで示されるアルキル基のうち本発明において有用なも
のとしては、特にＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３
、（：Ｉ（２ＣＨ３゜ＣＨ（ＣＨ３）２．Ｃ’（ＣＨ３
）３．にＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３゜（ＣＨ２）３Ｃ■
（３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３
）３．ＣＨ２ＣＨ（ＣＩ−Ｌ３）０（２ＣＨ３・０（０
Ｈ３）２ＣＨ２°（ＣＩ−１３）３・Ｃ（０（３）２（
′ｆ″ｉ２°３及ヒ（ＣＩ−１２）５ＣＨ３力例示ｇｔ
する。

ここで「付加塩」なる表現は、まず第１に一般式ＣＩ）
の遊離塩基を無機酸又は有機酸と反応させることによっ
て得られる酸付加塩であり、第２にはアンモニウム塩で
ある。前記遊離塩基を塩にすることのできる酸としては
殊に塩酸、臭化水素酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、し
ゆう酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、安息香酸、
桂皮酸、マンデル酸、くえん酸、りんご酸、酒石酸、ア
ス／−Ｆラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、
Ｐ−トルエンスルホン酸等が例示される。アンモニウム
塩を得名ことのできる化合物としそは、ｘＲ３（式中Ｘ
はＦ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩ　、Ｒ３は炭素数１〜１０のア
ルキル基又はベンジル基を意味する）で示される化合物
が示される。

この様に本発明は式（１）で示される遊離塩基及びそれ
らの酸付加塩に関し、更に次の式で示されるアンモニウ
ム塩に関するものである。

（式中Ａｒ　、Ｒ、Ｒ□、Ｒ２−、ｉｔ３　　及びＸは
夫々前と同じ意味） 本発明に係る好ましい化合物としては、技、＝Ｒ−ＣＩ
（又はｃＨ２ＣＯ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｙ
ｌ　が４−ＣＩ。

Ｙ　が水素、Ｙ３が水素、２−ＣＩ又は３−Ｃ１のもの
が示され、それらは次の一般式 （式中には炭素数１′〜８のアルキル基、ｋ′　はＣＨ
ａ　又Ｃ２Ｈ５を夫々意味する） 又はそれらの酸付加塩、弐ＸＲ’３　（式中Ｒ３′は（
１；Ｈ，ＣＨＣ：Ｈ又、はＣ）１２Ｃ６Ｈ５，ＸはＦ。

ＣＩ　、　Ｂｒ又はＩを夫々意味する）との反応によっ
て得られるアンモニウム塩を包含する。

上記アンモニウム塩のうち好ましいアンモニウム塩とし
ては次の一般式で示すものが挙げられる。

（式中Ｘ　、　Ｒ、Ｒ’　及び写は前と同じ意味を示し
Ｘは好ましくはＣＩ　、Ｂｒ又はＩである）本発明に係
る化合物は古典的反応機構に従うそれ自身公知の方法に
よって製造することができる。

ここで特に推奨される方式は一般式 ０）Ｉ （式中Ａｒ及びｋは前と同じ意味） で示される２−ハロゲノベンジル−４−アルキルフェノ
ールに一般式 ％式％（） （式中ＨａｌはＣ１又はＢ　ｒ　、　Ｒｒとに２は前と
同じ意味） で示されるβ−Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノエチルノ１ラ
イドと反応させることによって得られる。

この反応は好ましくは不活性溶媒殊にジメチルホルムア
ミドやテトラヒドロフラン中で少なくとも５時間、溶媒
の還流温度と同一かもしくは低い温度で行なわれ、化合
物（ＩＶ）の１モルに対して化合物（Ｖ）を少なくとも
１．１モル使うことによって行なわれる。尚ノ）ライド
として好ましいのはＣＩである。

化合物（Ｉ）の遊離塩基、それらの酸付加塩並びにアン
モニウム塩は医薬として有用である。どれらは、投与量
によって静菌的、殺菌的、制かび的又は殺かび的に作用
するという観点で見るならば全て抗感染作用を有するこ
とになる。特にアンモニウム塩は抗感染症治゛療剤とし
て酸付加塩よりも強力であり、又酸付加塩は遊離塩基よ
りも強力である。

更に遊離塩基及びそれらの酸付加塩は、他の有用な効果
を有している。それらは中枢神経系に詔いて抗うつ作用
剤となり、又、遺尿症に対して有効である。遊離塩基及
び酸付加塩のうちあるもの、例えばサンプル１１（Ｂ７
９５）、１２　（Ｂ２Ｏ２）、１３（Ｂ２Ｏ２）、１４
（Ｂ２Ｓ３）、及び１５（Ｂ２Ｓ３）等は更に有効な鎮
痙剤として作用する。もつとも興味のある化合物はサン
プル１２（Ｂ２Ｏ２）である。

本発明によれば化合物（Ｉ）又はその付加塩のうち少な
くとも１つを有効成分とし、生理学的に許容し得る賦形
剤と併用することによって構成されるという点に特徴の
ある治療上の組成物が提供される。

勿論前記化合物（Ｉ）の遊離塩基群、それらの非毒性塩
或は必要に応じてこれらの混合物から選択される有効成
分は治療上有効量含むものである。

本発明に係る化合物のうち幾つかを第１，２゜３表に示
すが、これらは非制限的に例示されるものである。これ
らの化合物のダラム陽性菌（スタフィロコッカス・オー
レウスやロンドン）、ダラム陰性１ｉ（エツシエリヒア
・コリ）及びかび（カンジダ・アルビカンス）に対する
ＭＩＧ（最小発育阻止濃度）を第４表に示す。第５表に
は本発明における特に興味ある化合物〔化合物Ｂ６７３
（サンプル２６）及び化合物Ｂ６７４　（サンプル２９
）〕について各種変異株に対するＭＩＣを示した。

これらの株はパリの六スツール研究所（略称二〇ＩＰ）
、サンドル・アンチルナジオナル会ド・ディストリビシ
オン・ド・スシュ・工０ダンフオルマシオン・シュル・
し・ティグ・ミクロビアン・ド９０−ザンヌ（Ｃｅｎｔ
ｒｅ　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｄｅ　Ｄｉｓｔｒ
ｉｂｕｔｉｏｎ　ｄｅ　　８ｏｕｃｈｅｓ　ｅｔｄ’　
Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ　　ｓｕｎ　ｌｅｓ　Ｔｙｐｅ
ｓ　ｍ１ｃｒｏｂｉｅｎｉｄｅ　Ｌａｕｓａｎｎｅ、略
称：Ｌ＠）及びアメリカン・タイプ・カルチュア・コレ
クション（略称：ＡＴＣＣ）の保存株を使用した。

第４表 １Ｎ　　　４　　表　（続） 第５表 一般的に言って本発明の化合物は低毒性であり、生体に
対する認容性は良好である。次に示す第６表を見ると、
本発明化合物のアンモニウム塩は、公知抗感染症の治療
剤＃ｃあけるアンモニウム塩より低毒性である。

第　　　６　　　表 この発明の利点及び特徴は、以下に述べる実施例の記載
により更に明瞭に、理解される。但しこれらの実施例は
本発明を制限するものではな〈実施例によって説明する
ものである。

実施例１ β−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−第３級
ブチルフェノキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−エチルアミン
の製造 （サンプル５：コードＮ０Ｂ６８０）：別名：２−（２
−ジエチルアミノエトキシ）−５−第３ａブチル−２’
　、　４’−ジクロロジフェニルメタン２−（２，４−
ジクロロベンジル）−４−第３級ブチルフェノール：１
モル（３０９，１８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３：　２モル、ジメ
チルホルムアミド：２１及び２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエ
チルエチルアミン塩鍍塩：１．２モルからなる混合物を
反応容器に入れ、１２０℃に加熱しつつ１５時間攪拌下
に反応させた。反応混合物を生理食塩水（飽和食塩水）
に注ぎクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗
、乾燥及び減圧蒸発させた。残留物を減圧蒸留するとＢ
２Ｓ３が７６．１％の収率で得られた。

Ｅｂｏ、５−Ｈｇ＝　１９５−１９７℃実施例２ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−（２−［ｚ−（２，＋−ジクロ
ロベンジル）−第３級ブチルフェノキシ］−エチル）−
Ｎ−ベンジルアンモニウムクロ刀ドの製造 （サンプル２９：コードＡＢ６７４） 反応容器内において、β−（２−（２，４−ジクロロベ
ンジル）−４−第３級ブチルフェノキシ〕−Ｎ、Ｎ−ジ
エチルエチルアミン：１モル（４０８，２５ｙ）をベン
ジルクロリド＝１．２モルと９０〜１００℃で１７時間
攪拌下に反応させた。室温（１５〜２０℃）まで冷却し
た後、反応混合物をジエチルエーテルで洗浄したつ得ら
れた沈殿物１５〜２０℃でヘキサン次いでアセトンで洗
浄した。再結晶することにより、Ｂ６７４を８５．８％
の収率で得た。ＭＰｉｎａｔ　＝１２０〜１２５℃実施
例３ β−（２−（２，４−ジクロロベンジル）−”４−（１
，１−ジメチルプロピル）−フェノキシ）−７゜７−ジ
エチルエチルアミンの製造 （サンプル１４：コードＡＢ　７８５　）β−（２−（
２，４−シ゛クロロベンジル）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−フェノキシ）　−Ｎ。

Ｎ−ジエチルエチルアミン（サンプル６：コードＡＢ７
４８）１モル（４２２，３１９）を無水ジエチルエーテ
ル（８００ｄ）に溶解した溶液にＨＣＩガスを通した。

反応終了後ＨＣＩ　　ガスの／＜　７’　ＩＪソング停
止し、得られた混合物を減圧下において溶媒を留去し、
残留物を無水ジエチルエーテルで洗い取った。形成され
ている沈殿物を無水ジエチルエーテルで洗浄すると、Ｂ
７８５　　が収率８　’１．３％で得られた。Ｍｐ　１
ｎｓｔ＝１４５〜１５０℃実施例４ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−（２−（２，−（２，４−ジク
ロロベンジル）−４−（１，１−ジメチルプロピル）−
フェノキシ〕−エチル）−Ｎ−メチルアンモニウムヨー
シト、（サンプル２１：コードＡＢβ−（２−（２，４
−ジクロロベンジル）−４−（１，１−ジメチルプロピ
ル）−フェノキシ）　−Ｎ。

Ｎ−ジエチルエチルアミン１モル（４２２，３１Ｆ）、
ＩＣ８３１，２５モル及び無水アセトン１．２１の混合
物を４５℃で２時間攪拌した。冷却後反ｊｅＪ！合物を
冷い酢酸エチル（１５℃）の中に注ぎ、沈殿物を得た。

これを酢酸エチルとエタノールの混液（容量比９８：２
）で再結晶すると、Ｂ７Ｏ４が６２．４％の収率で得ら
れた。ＭＰ　１ｎｓｔ　＝　１３８〜１４０℃ 実施例５ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ−（２−（２（２，４−ジクロロ
ベンジル）−４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェ
ノキシ〕−エチル）−Ｎ−ブチルアンモニウムプロミド
　（サンプル２３コー１’Ａ　Ｂ　７９８）β−（２−
（２，４−ジクロロベンジル）−４−（１，１−ジメチ
ルプロピル）−７二／キシ〕−Ｎ。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を有する炭素
   数１〜８のアルキル基、Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異な
   つて夫々炭素数１〜４のアルキル基、Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｙ＿１は４−Ｃｌ、Ｙ＿２はＨ又はＣｌ、Ｙ＿３
   はＨ又はＣｌでＹ＿２とＹ＿３のうち少なくとも１つは
   Ｃｌを示す） で表わされるポリクロロフェニルを意味する〕で示され
   るＮ，Ｎ−ジアルキル−β−〔２−（ポリクロロベンジ
   ル）−４−アルキルフェノキシ〕−エチルアミン並びに （ｉｉ）それらの付加塩 よりなる群から選択されるβ−〔２−（ハロゲノベンジ
   ル）−フェノキシ〕−エチルアミン誘導体
2. （２）ＲがＣＨ＿３、ＣＨ＿２ＣＨ＿３、ＣＨ（ＣＨ＿
   ３）＿２、Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ
   ＿２ＣＨ＿３、Ｃ（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿３、
   （ＣＨ＿２）＿３ＣＨ＿３、（ＣＨ＿２）＿５ＣＨ＿３
   、ＣＨ＿２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３、ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿
   ３）ＣＨ＿２ＣＨ＿３又はＣ（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ＿２
   Ｃ（ＣＨ＿３）＿３である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中Ａｒ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前と同じ意味、Ｒ
   ＿３は炭素数１〜１０のアルキル基又はベンジル基、Ｘ
   はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを夫々意味する）で示されるア
   ンモニウム塩よりなる群から選択される特特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物
4. （４）（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ′はＣＨ＿３又はＣＨ＿５、Ｒは炭素数１〜８
   個のアルキル基）で示される化合物並びに （ｉｉ）それらの酸付加塩 よりなる群から選択される特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （式中Ｒ′はＣＨ＿３又はＣ＿２Ｈ＿５、Ｒは炭素数１
   〜８のアルキル基、Ｒ＿３＿′はＣＨ＿３、ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿３又はＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
   又はＩを夫々意味する） で示されるアンモニウム塩よりなる群から選択される特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物
6. （６）β−〔２−（２，４−ジクロロベンジル−４−第
   ３級ブチルフェノキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミ
   ン又はその付加塩である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。
7. （７）β−〔２−（２−（２，４−ジクロロベンジル）
   −４−（１，１−ジメチルプロピル）−フェノキシ〕−
   Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチルアミン又はその付加塩である
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物
8. （８）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛２−〔２−（２，４−
   ジクロロベンジル）−４−第３級ブチルフェノキシ〕−
   エチル｝−Ｎ−ベンジルアンモニウムクロリドである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物
9. （９）β−〔２−（２，４−ジクロロベンジル）−４−
   （１，１，３，３−テトラメチル−ブチル）−フェノキ
   シ〕−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチルアミン又はその付加塩
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物
10. （１０）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−｛２−〔２−（２，４
    −ジクロロベンジル）−４−（１，１，３，３−テトラ
    メチル−ブチル）−フェノキシ〕−エチル｝−Ｎ−ベン
    ジルアンモニウムクロリドである特許請求の範囲第１項
    に記載の化合物
11. （１１）（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を有する炭素
    数１〜８のアルキル基、Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異な
    つて夫々炭素数１〜４のアルキル基、Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｙ＿１は４−Ｃｌ、Ｙ＿２はＨ又はＣｌ、Ｙ＿３
    はＨ又はＣｌでＹ＿２とＹ＿３のうち少なくとも１つは
    Ｃｌを示す） で表わされるポリクロロフェニルを意味する〕で示され
    るＮ，Ｎ−ジアルキル−β−〔２−（ポリクロロベンジ
    ル）−４−アルキルフェノキシ〕−エチルアミン並びに （ｉｉ）それらの付加塩 よりなる群から選択されるβ−〔２−（ハロゲノベンジ
    ル）フェノキシ〕−エチルアミン誘導体の治療的有効量
    と生理学的に許容し得る賦形剤を含有する治療用組成物
12. （１２）（ｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼＿（ I ） 〔式中Ｒは直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖を有する炭素
    数１〜８のアルキル基、Ｒ＿１とＲ＿２は同一又は異な
    つて夫々炭素数１〜４のアルキル基、Ａｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｙ＿１は４−Ｃｌ、Ｙ＿２はＨ又はＣｌ、Ｙ＿３
    はＨ又はＣｌでＹ＿２とＹ＿３のうち少なくとも１つは
    Ｃｌを示す〕 で表わされるポリクロロフェニルを意味する〕で示され
    るＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｏ−〔２−（ポリクロロベンジ
    ル）−４−アルキルフェノキシ〕−エチルアミン並びに （ｉｉ）それらの付加塩 よりなる群から選択されるβ−〔２−（ハロゲノベンジ
    ル）−フェノキシ〕−エチルアミン誘導体を製造するに
    当たり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ及びＡｒは前と同じ意味） で示される２−（ポリハロゲノベンジル）−４−アルキ
    ルフェノールに一般式 Ｈａｌ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＲ＿１Ｒ＿２（Ｖ）（
    式中ＨａｌはＣｌ又はＢｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前と同
    じ意味） で示されるβ−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチルハライ
    ドを反応させ、上記反応で得られた遊離の塩基を有機酸
    若しくは無機酸と反応させて酸付加塩とし、或は一般式 Ｒ＿３Ｘ 式中ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、Ｒ＿３炭素数１〜１０
    個のアルキル基又はベンジル基で示されるハライド類と
    反応させてアンモニウム塩とすることを特徴とするβ−
    〔２−（ハロゲノベンジル）−フェノキシ〕−エチルア
    ミン誘導体の製造法。
13. （１３）反応を不活性溶媒中で行なう特許請求の範囲第
    １２項に記載の製造方法
14. （１４）反応を少なくとも５時間行なう特許請求の範囲
    第１２項に記載の製造方法
15. （１５）反応を反応溶媒の還流温度と同じか又はそれよ
    り低い温度で行なう特許請求の範囲第１２項に記載の製
    造方法