JPS61286398A

JPS61286398A - Ｎ−６および５′−ｎ置換カルボキシアミドアデノシン誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPS61286398A
Application number: JP9438686A
Authority: JP
Inventors: レイ・エー・オルソン; ロバート・デイ・トムソン
Original assignee: Nelson Research and Development Co
Current assignee: Nelson Research and Development Co
Priority date: 1985-06-12
Filing date: 1986-04-22
Publication date: 1986-12-16

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】「発明の背景］（１）関連出願の相Ｈ参照この出願け、同じ発明者により１９８４年６月２８１−
１出願され、この出願と同じ譲受人に譲渡された出願番
号第６２５４５０号の一部継続出願である。

（２）発明の分野この発明（Ｊｌひとおよび家畜を含む哺乳類におけろ有
益な心臓血管および抗高血圧作用を有するＮ−６および
５′−Ｎ置換カルボキシアミドアデノノン誘導体に関す
るものである。また、この発明は前記化合物の製造方法
に関するものである。

（３）先行技術の筒中な記載アデノシンは、心臓血管および特に冠動脈拡張作用を有
するらのとして長い間知られてきた。より強い効力また
はより長い作用の持続性またはこれら両方を有するアデ
ノシン類縁体を得ろために、この天然産生ヌクレオシド
の多くの類縁体が合成および試験されてきた。

さらに、アデノシンおにびその類縁体の作用の生化学的
機序を解明するために多くの研究がなされ、また生化学
経路およびレセプター（受容体）部位に関して多くの学
説および仮説が提案されてきた。

前記に関する最近の学説について検討するために、以下
の記事および出版物を引用して説明の一部とする：「ア
デノシン・レセプター・これからの薬剤の目標」、デリ
イ著、「ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリ
ー（、Ｉｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、２５巻、＋９７（１９８２）、
「ヌクレオシド類縁体の心臓血管効果−１、シュタイン
およびソマニ著、［アナルズ・オブ・ニューヨーク・ア
カデミ−・オブ・ザイエンシーズ（ＡｎｎａＩｓ　ｏｆ
　ＮｅｗＹｏｒｋ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）ｌ、２５５巻、３８０（＋９７９）、「アデノ
シン類縁体の冠動脈拡張作用：比較研究−１、シュツク
およびクラウプ著、［アルシブ・アンチルナジオナル・
ド・メチルマコディナミイー・Ｊ−・１・・テラピー（
へｒｃｈｉｖｃｓ　　１ｎＬｃｒｎａｔｉｏｎａｌｅｓ
　市！　　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅｅｔ　ｄ
ｅＴｈｅｒａｐｉｅ）　ｌ、２３０巻、１４　ｆｌ　Ｉ
　４４Ｊ（１９７７）、［レギ、レイトリー・ファンク
ツジン・オシ・アデノシン（ｎｃｇｕｌａ＊ｏｒｙ　Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｄｅｎｏｓ　ｉ　ｎｔｒ）Ｉ
と題七る書物の第６章（７７−９６ＦＤ、ベルン、ロー
ルおよびルビオ、編集台、マルテイヌス・二−ホフ、出
版、ザ・ハーク／ポ゛ストン／ロンドン、および［エチ
ルアデノノン−５′　−カルボギルレート　いぬにおけ
る強力な１１１［管作用＃１、ン。、タイン君−１［ジ
ャーナル・オシ・メゾイノナル・ケミストリー（、Ｉｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）、１．１６巻、＋３０６（＋９７３）、１−プ
リンヌクレオンドの５′（？７の修飾、２．アデノシン
５′　−（Ｎ−置換）カルボキンアミド類の合成おＪ−
び心臓血管特性１、プラザド等、［ジャーナル・オシ・
メゾイノナル・ケミストリー（，１ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）ｊ、２３巻
、３１３（＋９８０）、および［−ブリンヌクレオント
の５′ｆ１ンの修飾　１．アルキルアデノノン−５′　
−カルボキシレート類の合成および生物学的特性−１、
プラザド等、「ジャーナル・オシ・メゾインナル・ケミ
ストリー（、Ｉｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）Ｊ、１９＠、１１８０（＋９
７６）。

前記出版物以外に、ドイツ国特許公開第２１３３２７３
．２４２６６８２、＋７９５７６１．１９１３８１８．
２００７２７３．２２３８９２３．２０６０＋８９．２
２４４３２８、＋８１４７１１．２１３６６２４号、南
アフリカ特許出願第６７７６３０号（１９６７年１２月
２０出願）およびイギリス国特許明細書第１１２３２４
５号が心臓血管、冠動脈拡張または抗脂肪分解作用を有
す−るアデノシン誘導体について記載している。さらに
また有益な心臓血管作用を有するアデノシン誘導体が当
発明者らによるもう１つの米国特許出願、１９８４年４
月１８日出願第６０１４３５号に記載されている。

さらにまた、日本特許出願公開第５８−１６７５９９お
よび５８−１６７６００号は、繊組°素溶解促進作用を
有するアデノシン−５′−カルホキ３Ｉ− ンアミド誘導体を開示１７ている。米国特許第４０２９
３３４号は、Ｎ６アミノ基が非置換である抗高血圧およ
び抗狭心症アデノシン−５′　−カルポキノ）′ミド誘
導体を開示している。米国特許第４１６７５６５号は、
Ｎ６および５′　−カルボキンアミド誘導体の両方に置
換塙を有し、またネズミおよびコヨーテのような有害動
物に対する毒薬として有用なアデノシン−５′　−カル
ボキンアミド誘導体を開示している。

しかしながら、心臓血管および抗高血圧分野において、
所望の有益な効果が比較的短い持続性しか示さないこと
が多いため天然ヌクレオンドアデノシンおよびその多く
の類縁体の治療用途は限らたものである。

さらに詳しくは、リポフラノース部分のＣ−５に非置換
ヒドロキン基を有するアデノシンおよびその類縁体の有
益な心臓血管効果の持続性が短いのは、普通細胞への急
速な浸透に続く、活性が劣るかまたは永続きしない代謝
産物への酵素変換に起因する。例えば、アデノシンデア
ミナーゼは弱い心臓血管効果薬のイノシンに変換する。

他方、アデノシンキナーゼの触媒による燐酸化によりア
デニル酸（５’　−ＡＭＰ）が生成する。生理学的条件
下で燐酸基をイオン化すると、５’　−ＡＭＰが形成さ
れている細胞から５′−ＡＭＰがのがれられなくなる。

すなわち取り込まれた５’　−ＡＭＰは下記で検討され
るように、細胞表面レセプターにより媒介される心臓血
管作用を発揮できない。

しかしながら公知アデノシン類縁体の中には５′位が効
果的に遮断（ブロック）されているため５′位が燐酸化
され得ないものもある。５′−Ｎ−エチルカルボキシア
ミドアデノシン［ＮＥＣＡ］（一般式ｌの化合物１）は
、このようなアデノノンキナーゼにより燐酸化され得な
いアデノシン類縁体の一例である。それにもかかわらず
、この化合物はアデノシンレセプタ一部位と強力に結合
し、また実質的な心臓血管作用を示す。アデノシン−５
′　−カルボキシアミド（化合物２）およびアデノシン
−５′−カルボン酸（化合物９）の公知誘導体の他の例
を下記一般式１および２に示す。一般的にごれらの化合
物にわいて、つしｌン酸部分の５′−カル７１；ギンレ
ートよノニは５′　−カルボキノアミトＪ１１、（」低
級アルギル１′たは低級アノノｌす１（に上Ｃ〕置換さ
イ１ている。一般戊Ｉて示ざ、ｈろ幾つかのアデノノン
−５′　−カルボキシ）２ミｌ”　Ｅｎ　導体ｔ」、ノ
ｒミカル・アブストラタツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓ
ｔｒａｃｔｓ’ｌｌ　１（）０巻、６８６５２ｃおよび
６８６５３ｄ（１９８４）および対応する口本国特許出
願公開第５８１６７５９９および５８−１６７ｆ’ｉ０
０ソ）に開、１ぐさイ］ている。

Ｎ　ト〕ＣＡの」二うなアデノノン　５′　−プ））レ
ボ゛ギンアミド誘導体の生物活性（」、細Ｑ１ｇ表面ｒ
ｒＲａｉまたＩＪＩ　ｔ−Ａ　、−１受容体を通してア
デニルツタラーゼか活性化４ろためてあろと思わイ１ろ
３、構造活ｆ’ｌ研究が示すように、Ｉ（ａ受容体（」
Ｎ１・〕ＣＡおよびその同族体（：Ｉンノ→−）の）２
ルキル−７Ｕ）ンアミト部分を認識４′ろ、、１ｒｔｉ
１土たは［−Δ１１でｋされろ細胞表面アデノノン受容
体の第２の９１′プ（」アデニルツタラーゼの触媒活性
を阻害４−ろ。Ｎ−６アルギルよ八（」アラルギル置換
（ｊｌ；をｒ１４′ろアデノノン類縁体、例えはシフ「
７ヘキシル土たｔｊ：　ｌ’？−１フェニル−２−プ〔
１ピル（」、Ｉｌｉ受容体にお（ｌろ選択的作動物質で
ある。多くの吐乳類ｒｊよひひとの細胞（」、１ｉａお
よび［え１受容体の両方を含む。例外として（ｊ１１ｉ
受容体だ（ｊを含む脂肪細胞、わよひｒｌａ受容体が１
：、流である血小板わよびひとの胎盤かある。

現在使用可能な作動物質はｒ７ａわよＯ’Ｒｉ受容体に
対して単に選択性かあろだ（ｊで、絶対的な特異性はな
い。これら２種の受容体は脳および心臓を含む多くの器
官に」１（′ｒ−４−ろため、選択的作動物質でもある
程度まで両各を活性化］−ろ。非選択性は副作用の原因
となり得ろため、ツソ薬化学の目標は可能な限り特異性
がある作動薬の開発である。

先行技術からは、ＲａおよびＲｉ受容体に対する特異性
を与える認識基を同−分−ｒ中に含むアデノノン類縁体
の受容体選択性に関してｆ測できない。

一般式　ｌ化合物１’　　Ｒ＋　＝　ｒ’ｔ　３　：Ｉ−［Ｒ？　
＝　エチル化合物２　　Ｒ＋−Ｒ２＝　Ｒ３−Ｔ　Ｉ化
合物３　　Ｒ＋　”　Ｒｓ　＝　Ｉ−Ｉ　　Ｒ２−シク
ロプロピル化合物４　　ｎ　１”　Ｒ３＝　ＨＲｐ−Ｃ
Ｈ３−化合物５　　Ｒ１＝ＩＩ　　Ｒ２−＋１３＝ＣＨ
＋化合物６　　Ｒ，’＝Ｃｌｌ３　Ｒ３＝ＩＩ　　Ｒ２
−エチル化合物７１１．二Ｃｌ−１３ＲＪ＝Ｉｌ　　ｆ
ン戸ニブデル化合物８　　Ｒ，＝−ＲＪ＝Ｉｌ　　ｌえ
２−ブチル化合物１５　　ＩＬ−Ｒ２−」、チル　ｌ？
　、、　−１１化合物１６　　Ｒ，−Ｉｎビル１１　、
」’、　−ｆ’　＋１１え、−１ｌ一般式　２％式％化合物ＩＩ　　ｎ−エチル化合物＋２　　Ｒ＝ｎ−プロピル化合物１３　　Ｒ＝ｉ−プロピル化合物１４　　Ｒ＝ｎ−ブチル前述のＮ−６置換［Ｓよび５′　−ブノルホキノアミト
誘導体を含む公知アデノノン誘導体の多（は、動物お３
Ｌひひとに［１１いろ心臓血管１１二：ｊ抗高曲１ｒ１
１１憚ごと１．ζ決ｊ２−（二；、＋、３足できろ乙の
てｆＪ’、　ｒｊ’、　Ｌ　）、、ごＡ）（」低部Ｉ）
＋、所望Ｑ・）活１〆Ｉ（））短い持続１ノ１、過度の
、ｋ　ｌｌ＋上ノニ（」望」目、＜１イい副作用υ）５
′−）いいｄ’　ｔ＋かに上ろ（、υ）−に夕、／）、
心臓面管活１ノ１アアノノン１（１縁体（ハ望Ｊ−１−
＜　ｊ、ｌ：い副イ’ＩＩ　ＩＩＩ　ｆＪ心臓（幾能低
Ｉ・を１′（むことか多い４、ｎｉｉ　ｉ小かられかるよつに、医薬省νｔはよ八、Ａ
（”心１藏而管１３よひ晶面１ｆ”効力と」（に１す１
望（ノ）活性の比較的長い持続ＩＩＩ、低い７１ｊ性Ｉ
５よひ最少限の副作用のよ一′）な（１１兇）最適ｆａ
ｒ口１１１学的特（’ｔを合わＨらつγデノノカ、〔Ｉ
縁体を７（１ろ努力を１７でいろ。この発明の化ｉ′ダ
物（」この］Ｊ−面で一歩進めろらＵ）である。

［発明の要約１このイｄ明は、咄乳類、じよびひとにお（ｊろ強力で持
続性のある心臓１１１１管作用を（ｊ”しながら比較的
毒性が低く１１４少１（３！の副作用（２か伴わないア
デノノン類縁体の１１Ｌ供を［−１的と電ろ１、上へごす）発明（」、ｌｌ＋Ｉｉ乳類およびひとにわ（
１′ろ強力で持続１〆１のあろ抗晶曲；１活性を何しな
から比較的ｌ；１性か低く最少限９）副作用しか伴わな
いアデノノン類縁体の提供を目的とずろ。

さらにこの発明は、前記［」的にかなうアデノノン類縁
体を製造−ケろ）コめの比較的効果的な合成ノｊ法の提
供を目的とする。

０［１述したことおよび他の［］的および利点（」、＋
７１か第２アルギル括、（ヒドロキシ、低＋Ｊｊｔ、−
ｆルコギソまたはハロケン置換）第２アルギルＪ１ｔ、
アラルギル基、芳香環がヒト［Ｊキノ、ハ〔Ｊケン、低
級アルコキシまたは低級アルギル基に、ｊ−り置換され
たアラルキル基、ノクロアルギルＪ’；、（ヒドロキシ
、低級アルコキン、低級アルギルま〕こけハロケン置換
）ツク〔１アルキルＪｉｌ）、パラー置換フＪニル括、
ヘテロアリール置換アルギル括、／＼テロアリール環が
ヒドロギン、ハ〔ｌケン、低級アルコキシまたは低級ア
ルキル括で置換されノニヘテ「ｌアリール置換アルキル
括、ノルボルニルおよび（ヒ）ζロギソ、アルギルよノ
二はハロゲン置換）ツルボｌレニＪし括である、一般式
３の化合物により得られろ。

一般式３で示されろこの発明の化合物にお（ｊろ置換基
Ｒ３およびｌｔ３基は、水素上たは薬理学的に許容さＡ
］ろ何機アノル）、４’、上たは無機酸塙例えばＮ０２
Ｊ□Ｉ、であり、リホーノラノース）腐４分のヒト（ｊ
キノ括を」−、スアル化４′ろ。ｌ？□およびｌｔ　ｌ
！ｊζ（」好ましくｔｊｉ理学的条イノ１ドて比輪的容
鴇にＩｌｌ　＋水分解されろ夕（−’ｆｖ）乙（））で
５（γ）ろ。＋７２わ上ヒ１１３　ｉｙｆ換Ｊルハ同一
であろ必“決ＩＪｆｒい。

さらにＪミへ　般式３の化合物において、置換基１’ｉ
　、　＋、Ｊ：　ｌ−４側の炭素原子を打ずろ直鎖低級
アルキル括、炭素ｆｉｒｔ　：Ｉ’−１、−４個を有・
１−ろヒドロキノ、低級アルー１キン」轡二はハロケン
置換直鎖低級アルギルＪ、（、ノタロプロピルＪル、炭
素原ｉ’　３−６個を（−１４−ろ第２アルギルＪ、ｉ
ζ、炭素原子３−６側をｆイ４′ろヒトＥｌキノ、低級
）′ルコキンまたはハロゲン置ｍ第２−ｆ　ルキル、ｔ
ｉ、’　素ＩＧｊ　−ｆ　３−６１＋１を６７１−ろ−
ｆ　Ｊｌ／ケニルＪ、１２、アルキル鎖に１−・１個の
原木Ｉ！ｉ４自ヲｒｉ、１−ろ）′ラルキルＪｉｌ１、
アルキル鎖に１４個の炭素Ｂｉｔ　ｒを（１し、−どリ
ール■にツかヒト〔ｌキノ、ハロケン、低級アル−Ｉギ
ン土ノニは低級アルキル括で置換されたアラルキル基、
アルキル鎖に１−４個の炭素原ｒ−をイト４−ろヘテ１
１〕２リールアルキルＪ古、および了ルキル鎖に１−１
例の炭素原子をＧし、ｔ＼テ［！アリール環かヒトａキ
ノ、ハ（！ケン、低紙アルコキノまたは低級アルギル基
て置換５れｆニへテロアリールアルギル梧てある。ｎ５
’、Ｊ水素まｆ二は炭素原子１−４ｇを台・セろ直禎低
扱アルギルである。

一般式　３この発明の化合物は、酵素による燐酸化およびアデノノ
ンデアミナーゼによろ脱アミノ化に対して抵抗性がある
。これらの化り物；ｊ杆しい心臓１ｆ１Ｆ管作用を示す
。

この発明の新規方法によると、一般式３で示される化合
物は、塩化チオニルのような適当な無機酸ハライドで処
理１．て中間体６−クロロ−９−［２，３−０−イソブ
［Ｊビリデン−β−Ｄ−リポフラノツルー５−ウロン酸
クロライド］　−９ＩＴ−プリンを得ることにより、２
′、３′　−Ｏ−イソプロピリデンイノノン−５′　−
ウロン酸から得られろ。

中間体６−＝クロロー９−［２，３−０−イソプロピリ
デン−β−Ｉ）−リボフラノツルー５−ウ［Ｊン酸りロ
ライド］　−、、９Ｎ−プリン（または例えば塩化チオ
ニルの代わりに臭化チオニルを用いる場合対応する臭化
物）は通常締枠状態で単離されることはない。

６−り［１Ｏ−９−Ｒ２，３−０−イソプロピリデン−
β−Ｄ−リポフラノツルー５−ウロン酸り〔！ライドｌ
−９１１−プリン（または対応するブロモ類縁体の酸臭
化物）の酸クロライド部分は、プリン部分の６位のハラ
イド基より著しく容易に求核試薬により置換されろ。し
たかつて、この発明の方法によると、６−クロロ−９−
［２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノ
ツルー５−ウロン酸クロライド’］−９０−プリンを式
［え。、Ｒ５−Ｎ　ｌ−１（一般式４）を有する最初の
求核試薬と反応させて一般式５（式中、ハライドはプリ
ン部分の６位に残存４−る）で示される中間体置換カル
ホキノアミトを得ろ。

続いて一般式５の中間体を式Ｒ，−ＮＩＬ（一般式６）
を有する求核分子と反応さ什、イソプロピリデンブロッ
ク基を酸により除去して、リボフラノース部分の２′お
よび３′位に遊離ヒドロギン基を有するこの発明の化合
物（一般式３）を得る。

イソプロピリデンブロック基の代わりに、他の酸安定性
ブロック基もまた、無機酸ハライドによる処理工程の間
リボフラノース部分の２′　−０１ｌおよび３′　−Ｏ
Ｈ基を保護するために用いられ得る。

一般式４−６における基Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は一般式
３の場合と同じ意味である。

Ｒ４−ＮＨＲ６ｒｔ＋　　ＮＴ−１ａ一般式４　　　　　　一般式〇一般式５［発明の詳細な記載］この発明により、プリン部分のアミノ窒素（Ｎ−６）お
よび５′−カルボキンアミド部分のアミド窒素の両方か
置換された５′−カルポキシアミドアデノノン誘導体は
、著しい心臓血管および／または抗高血圧活性を有する
ことが発見された。この発明の化合物は一般式３により
表されろ組成を包含する。置換基Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３、Ｒ
４およびＲ５基は、この発明の要約の記載で定義さメ１
ている。

この発明の化合物の好ましい副分類は、一般式７（ただ
しＮ−６アミノ窒素のＲ１置換基は第２アルキル基、（
ヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲン置換）第２
アルキル基、アラルキル基、芳香環がヒドロキシ、ハロ
ゲン、低級アルコキシまたは低級アルキル基により置換
されたアラルキル基、シクロアルキル基、（ヒドロキシ
、低級アルコキシ、低級アルキルまたはハロゲン置換）
シクロアルキル基、パラ置換フェニル基、ヘテロアリー
ル置換アルキル基、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキル基により置
換されたヘテロアリール置換アルキルを含む）で示され
る５’　　−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシンの
Ｎ−６置換誘導体からなるものである。

リボフラノース部分の２′および３′位のＲ３およびＲ
３置換基は水素または医薬的に許容されるアシル基例え
ばアセチル、プロピオニル、ブチリルおよびベンゾイル
基である。この点について、特に好ましくはこれらのア
シル基は、生理学的条件下で比較的容易にリボフラノー
ス部分を脱離する。また、＋７２および１工、置換基は
りボフラノース部分のヒドロギソ基をエステル化４−ろ
、ＮＯ３のようなｊ！［機酸括を表し得ろ。

−・般式７で示される１１１１記副分類の化合物にお（
ｊろＩＬ置換基は水素、メチルまたはエチルである。

この発明の化合物の別の好まｌ、い副針類は、一般式８
（ただし、Ｎ−６および５′　−カルボキノアミド窒素
が両方としそれぞれ置換店Ｒ１およびｒ（４によりモノ
置換されており、またＲ２およびｌλ３置換ＪＩＩ；ｉ
Ｊ一般式７の化合物の場合と同し意味である）で示され
ろ化合物、５′　−カルボキノアミ１−アデノノン誘導
体からなるしのである。

−・般式８で示さＡ１ろこの好ましい副針類の化合物に
おいて、Ｒ１置換基は、第２アルキル基、（ヒドロキン
、低級アルコキノまたはハロゲン置換）第２アルギル括
、アラルキル基、芳香環かヒト［１キノ、ハ［Ｊケン、
低級アルコキノまたは低級アルキル基により）置換され
たアラルキル基、シフ〔１アルキル基、（ヒドロキシ、
低級アルコキン、低級アルキルまたはハロゲン置換）ノ
クロアルキル基、パラ置換フェニル基、ヘテロアリール
置換アルキル基、ヘテロアリール環がヒドロキン、ハロ
ゲン、低級アルコキンまたは低級アルギル基により置換
されたヘテロアリール置換アルキル基である。

一般式８で示される好ましい副針類の置換基Ｒ４は、炭
素原子１〜４個を有する直鎖低級アルキル基、炭素原子
１〜４個を有するヒドロキノ、低級アルコキシまたはハ
ロゲン置換直鎖低級アルキル基、シクロプロピル基、炭
素原子３〜６個を有する第２アルキル基、炭素原子３〜
６個を有するヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロゲ
ン置換第２アルキル基、炭素原子３〜６個を有するアル
ケニル基である。

この副針類の好ましい化合物（一般式８）の具体例は、
Ｒ，（Ｎ−６）およびＲ４（５′　−カルボキノアミド
）置換基か下記の意味であり、Ｒ３およびＲ３か水素を
表すものである。

化合物＋７：Ｒ，は３−ペンチル、Ｒ４はエチル、化合
物１８：Ｒ＋はシクロヘキシル、Ｒ４はエチル、化合物
１９　Ｒ１は（Ｓ）−，１−フェニル−２−ブチル、Ｒ
４はエチル、化合物２０：Ｒ，は４−メトキシフェニル、Ｒ４はエチ
ル、化合物２１：＋ｔ、は２−、（３，４，５−）リメトキ
ンフゴニル）エチル、Ｒ４はエチル、化合物２２：Ｒ，は３−フェニルプロピル、Ｒ４はエチ
ル、化合物２３・Ｒ１は（Ｒ）−１−フェニルエチル、Ｒ４
はエチル、化合物２４：Ｒ，は２−（２−ピリジル）エチル、Ｒ４
はエチル、化合物２５：Ｒ，は（２−クロロフェニル）メチル、Ｒ
４はエチル、化合物２６：Ｒ，は（２−チエニル）メチル、Ｒ４はエ
チル、化合物２７：Ｒ，はエンド−２−ノルボルニル、Ｒ４は
２−ヒト〔Ｊキシエチル、化合物２８゜Ｒ１は３−ペンチル、Ｒ４はメチル、化合
物２９　Ｒ１は３−ペンチル、Ｒ４はイソプロピル、化合物３０：Ｒ，は３−ペンチル、Ｒ４は３−ペンチル
、化合物３１：Ｒ，は３−ペンチル、Ｒ４はアリル、化合
物３２：Ｒ，は３−ペンチル、Ｒ２は（２−メチル）プ
ロピル、化合物３３：Ｒ＋は３−ペンチル、Ｒ４はシクロプロピ
ル、化合物３４：Ｒ，は（Ｒ）−１−フェニル−２−プロピ
ル、Ｒ４はエチルである。

一般式８で示される副針類に含まれる好ましい副群は、
５′　−カルボキシアミド基がエチル置換されている化
合物からなる。一般式８に関し、この副群の化合物の具
体例は、化合物１７：Ｒ，は３−ペンチル、Ｒ４はエチル、化合
物１８：Ｒ，はシクロヘキシル、Ｒ４はエチル、化合物
１９：Ｒ＋は（Ｓ）−１−フェニル−２−ブチル、Ｒ４
はエチル、化合物２０：Ｒ，は４−メトキノフェニル、Ｒ４はエチ
ル、化合物２１：Ｒ，は２−（３，４，５−ｔ・リフ１−キ
ノフＪ−ニル）エチル、ＲＪ（Ｊエチル、化合物２２：
Ｒ＋ｔＪ３　フェニルプロピル、１工。

はエチル、化合物２３　：　Ｒ、ｉＪ、（１１）−−−フェニルエ
チル、Ｒ４１；ｉ：　：ｘ、チル、化合物２４　：　Ｒ，１ｉ２−（２−ピリジル）エチル
、Ｒ４はエチル、化合物２５：Ｒ１（ｌｌｌ（２−クロ［１フエニル）メ
チル、Ｒ４ｔ」エチル、化合物２６：ｒ？、ｌは（２−チェニル）メチル、Ｒ４
（」エチル、化合物３４・Ｒ、＋Ｊ：　（Ｒ）−１−フェニル−２−
プロピル、Ｒ４はエチルである。

この発明の心臓血管作用性または抗高血圧症化合物の別
の好ましい副分類は一般式９（たたし、置換％　Ｒ＋　
、　Ｉｔ　、およびＩＬ３は一般式８の化合物の場合と
同じ括を色味４′る）により示されろ。５′−カルボキ
ンアミド置換基はこの副分類の化合物において、アルキ
ル鎖に炭素原子１〜４個を有し、アリール環か非置換ま
たはヒｌ；’　ｏギン、ハ［Ｊケン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基により置換さＡ］たアラルギル基、
アルキル鎖に炭素原１１１〜４個をＹＴ　４−ろｌ＼テ
「１アリールアルギル基およびアルキル鎖に炭素原子１
〜４個をｆｒ　Ｉ、、ヘテロアリール環が非置換または
ヒドロキン、ハロゲノ、低級アルコキシまたは低級アル
ギルＪ１（により置換されたヘテロアリールアルキル基
を包含する。すムわち、一般式９により表される構造に
おいて、ｎは１〜４の整数およびＱは芳香環またはう）
′香族複素環およびＺは１個また（」それ以−ｈＯ）Ｔ
Ｉ、ヒト〔Ｊキン、ハ［１ゲン、低級アルコキノ土たは
低級アルキルである。

一般式９の副分類の化合物の具体例は、化合物３５：Ｒ
，！Ｊ３−ペンチルおよび５′　　カルボキシアミド゛
置換基はフェニルメチル、化合物３６・Ｒ１は３−ペンチルおよび５′　−カルボ
キノアミド置換基（」２−メトキノフェニルメチル、＝５１＝化合物３７　：　Ｆｔ、！ｊ３−ベノヂルわよひ５−カ
ルボキノアミ！・置換Ｊｉ５Ｊ１２−チェニルメチル、化合物３８　Ｒ１は；３−ペンチルおよび５′　−カル
ボキンアミド置換基は２−フェニルエチルである。

一般式７　　　　　　−・般式８Ｒ２Ｒ３一７式９　（化合物３５−３８）この発明のさらに別の副分類、う化合物は一般式ｌＯて
示されろ。この副分類の化合物において、プリン部分の
Ｎ−６アミノ基は３−ペンチル基で置換され、また５′
　−カルボキノアミド基のＲ１置換基は、炭素原子１〜
４ｇを有オろ直鎖低級アルギル基、炭素原子１〜４Ｉ１
．！！Ｉをｆイするヒドロキン、低級アルコキンまノニ
はハロケン置換直鎖低級アルキル括、ンタ（Ｊプロピル
括、炭素原子３〜６側を（ｊ′４゛ろ第２アルギル基、
炭素１ジｓＬ”ｆ　３〜６個をイＪ゛４“ろヒト−１キ
ノ、低級アルコキノまた（」ハ［ノケン置換第２−、ｒ
’　ルキルＪ、！１、炭素ｉ１７！　Ｒ３−ｆｉ個ヲＹ
ｒ　’４−　ロー１月／ケール」古、ア月・ギル釘１（
こＬ号素１ｔ、ｔ　ｆ　１〜４個をぞ」−４゛ろアラル
キル括、アルギルｔ（１に炭素原子１〜４側をイｊ”１
２、アリール環がヒｌ；’　ｏキノ、ハ〔ｌケン、低級
）′ル二（キノよノー（」低級アルギル括により置換さ
Ａ１だアラルギルＪ、ｌ２、）′ルギル鎖に炭素原丁−
１〜１個をＹ１゛４ろ／＼テ「ノアリールアルギル基お
よびアルキル鎖に炭素原子１〜４個を何し、ヘテロアリ
ール環かヒト［１ギノ、ハロゲン、低級アル−１ギノ」
：八は低級アルギルＪ１（、により置換され〕こヘテ〔
ＪアリールアルギルＪＩＩ、である。５′　　力ルボギ
シ）２ミド窄累の第２置換１１Ｉ；　ｎ　Ｊ　ｉＪ水水
素八（」炭素ＩＭｔ　’Ｆ　１〜４個を（１４ろ直鎖低
級アルキルてある。＋）　、Ｈ−）ラノース部分のヒト
［ノキノ括のＩｔ、お、Ｊ−びＩｔＪ置換Ｊ、（ｔＪ　
　般式７．８わよひ９の化合物に関して既に定に１．八
〇のと回しである。

Ｒ３および１工、置換ＪＪ５か水素てあろ一般式１０の
副分類の化合物の１１　（４，：例（」、化合物１７　
Ｒ１はエチル、Ｒ４１Ｊ：ＩＩ、化合物２８：Ｒ１ｊメ
ヂル、Ｒ４はＩＩ、化合物２９：Ｔ１．＋ｉＪイソプロ
ピル、ｒｔ。は１１、化合物３０　Ｒ３は３−ペンチル
、Ｒｈ　＋、Ｉ　Ｔ−１、化合物３１　：　Ｒ，、ｔＪ
アリル、Ｒ４は■１１重合化３２　＋　Ｒ，１−１（２
−メチル）プロピル、Ｒ，１ｉ１（。

化合物３３：Ｒ，はシクロプ［１ピル、Ｒ３はＩ−（、
化合物３５：Ｉ’？、はフェニルメチル、Ｒ４はｌＩ５
化合物３６：Ｒ，＋は２−メトキシフェニルメチル、Ｒ
４はＴ−Ｔ　。

化合物３７　Ｒ１は２−チエニルメチル、Ｒ，、ｉ：ｌ
：Ｈ。

化合物３８・ＲＩは２−フェニルエチル、ｒｊ、ｔ：ｌ
：ＩＩ。

化合物３９：Ｒ，はメチル、Ｒ４はメチル、化合物４０
　：　Ｒ，、ｉｊ：ｎ−ブチル、Ｒ４はメチル、化合物
４１’：　Ｒ１はエチル、Ｒ４はエチルである。

２Ｒ３（化合物１７．２８〜３３．３５〜４１）一般式　ｌＯこの発明による化合物の具体例の物理特性および生物活
性を生物活性データと共に次に示す。この発明の化合物
の生物活性を示す試験について具体例の記載後に検討す
る。

［具体例］エチル−Ｎ’−（３−ペンチル）アデノシン−５゛−ウ
ロンアミド（化合物７）ｍｐ１７６−１７７、ｕｖλｍａｘ（ε）２６りｎｍ（
ｌ　８　。

Ｉｘ１０３）、ｐＩ−（７、Ｃ＋７■Ｉ　ｔａＮａｏ　
４（３７８、４４）に対する元素分析、理論値Ｃ１５３
９６，１３６，９３、Ｎ、２２．２］。実測値Ｃ，５３
，８２、Ｈ，６，９５、Ｎ、２２．１７ｏモルボテンノ
ー比（ｍｐｒ）　３　、３±０．２５、抗高血圧活性０
．０５ｚ９／ｋｇ（２２，２０，２２）。

エチル−Ｎ８−シクロへギシルアデノノンー５′−ウロ
ンアミド（化合物＋８）ｍｐ１３３−１３５、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０ｎｍ（
ｌ　８　。

８Ｘ１０３）、ｐＨ７゜Ｃ，８Ｔ−１２８ＮｅＯ，（３
８２，３８）に対する元素分析、理論値０．５５，３７
．１■、６、．７］、Ｎ、２＋、５２ｏ実測値Ｃ１５５
３４、Ｈ，６，８６、Ｎ、２＋、４２゜モルホテンシー
比（ｍｐｒ）　１　、５±０２４、抗高血圧活性　０　
、　Ｉ　ｍｇ／１（９（１３，１７，１５）。

エチル−Ｎ’−（Ｓ）−１−フェニル−２−ブチルアデ
ノシン−５′−ウロンアミド（化合物１９）ｍｐ１７７
−１７９、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０ｎｍ（１９２Ｘ１
０３）、　ｐＴＩ７、　［αコ”＝−１−２７、ｃ＝１
　　、９５％エタノール中。ＣｐＪ（２ａＮａｏ４（４
４０，５１）に対する元素分析、理論値０．５９９９、
Ｈ。

６．４１．Ｎ、１９０８゜実測値Ｃ１５９８９、Ｉｔ、
６．３７、Ｎ、１９．０６６抗高血圧活性　０゜１　ｍ
Ｗ／に、ｔ（１２，１４，１２）。

エチル−Ｎ６−４−メトキシフェニルアデノノン−５′
−ウ［１ンアミド（化合物２０）ｍｐ１８９−１９０、
ｕｖλｍａｘ（ε）２８７ｎｍ（１９。

４ｘ１０３）、ｐＨ７ｏＣ＋ｅＴ−Ｌ２ＮｅＯ＋（４１
４，４２）に対する元素分析、理論値Ｃ１５５０７、ｌ
−１。

５３５、Ｎ１２０．２８゜実測値ｃ、５５．＋６、Ｔ−
３５４５、Ｎ、２０．２３゜抗高血圧活性　１十Ｏｉｇ／＆ｙ（４０，４７，５２）　。

エチル−Ｎ６−２−（３，４，５−１−リメトキンフェ
ニル）エチルアデノシン−５′−ウ〔ｌンアミド（化合
物２１）ｍｐ＋５４−１５５、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０．５ｎ
ｍ（＋５．７Ｘ１０３）、ｐｙｒ７゜Ｃ２３Ｈ３，Ｎ６
０？（５０２５３）に対する元素分析、理論値Ｃ１５４
，９７，１３６０２、ＮＳ　１６．７２゜実測値Ｃ１５
５Ｉ４、Ｈ，６，＋３、Ｎ、１６．７１ｏ抗高而圧活十
十性１０　ｒｎ９／　ｋｇｃ　１８．０．８）。

エチル−Ｎ８−３−フェニルプロピルアデノノン−５′
　−ウロンアミド（化合物２２）ｍｐ＋５３−１５６、
ｕｖλｍａｘ（ε）２６８ｎｍ（Ｉ　７　。

６Ｘ］０３）、ｐＨ７ｏＣ２１Ｈ２８Ｎａ０４（４２６
，４８）に対する元素分析、理論値Ｃ，５９，＋４、Ｉ
−Ｔ、６．１５、Ｎ、１９．７１゜実測値Ｃ，５９，２
４，１（，５，９＋、Ｎ、１９．８５ｏ抗高血圧活性　
１０ｍｇ／ｋｇｃ３９．４０．３９）。

エチル−Ｎ’−（Ｒ）−１−フェニル−エチルアデノノ
ン＝５′−ウロンアミド（化合物２３）ｍｐ＋４４−１
４７、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０ｎｍ（１９。

９Ｘ１０’）、ｐＨ７゜Ｃ２ｏ１−Ｌ４Ｎ１１０４（４
１２，４５）に対する元素分析、理論値Ｃ１５８，２４
、ＩＩ、５．８７、Ｎ、２０．０６゜実測値Ｃ，５８，
２６，１３６００、Ｎ、２０．２２゜抗高血圧活性　１
１１ｇ／に９、血圧の検知し得る兆候無し。

エチル−Ｎ８−２−（２−ピリジル）エチルアデノシン
−５′−ウロンアミド（化合物２４）ｍｐ＋２６−１２
７、ＩＩＶλｍａｘ（ε）　２６８　、５　ｎｍ（２０
，５ＸＩ０３）、ｐｙｒ　７゜Ｃ＋ｅＨｔ３Ｎ７０４（
４１３。

４４）に対オろ元素分析、理論値Ｃ１５５２０、Ｈ，５
，６＋、Ｎ、２３．７１０実測値Ｃ，５５゜３８、ＴＩ
、５．８２、Ｎ、２３．８７゜抗高血圧活性１０ｍｇ／
に９（３１、＋　６．２１）。

エチル−Ｎ６−（２−クロロフェニル）メチルアデノノ
ン−５′　　−ウロンアミド（化合物２５）ｍｐ１３４
−１３６、ｕｖλｍａｘ（ε）２６７．５ｎｍ（１９，
４ｘ＋０３）、ｐｌ（７ｏＣ＋ｅＩＩ７．Ｎ６０４・Ｈ
２０（４５０，８９）に対する元素分析、理論値Ｃ，５
０゜６１、Ｔ（，５，＋　４、Ｎ、１８．６４゜実測値
ｃ１５０８５、ＩＴ、５．０４、Ｎ、＋　８．４９ｏ抗
高血圧活性５ｍｇ／ｋｇ、血圧の検知し得ろ兆候無１．
。

エチル−Ｎ６−チニニルメチルアデノンンー５′−ウロ
ンアミド（化合物２６）ｍｐ１６４−１６５、ｕｖλｍａｘ（ε）２６８．５ｎ
ｍ（２３２ｘ１０３）、Ｉ）Ｔ１７ｏｃ１７ｒ−＋２ｏ
ＮｓＯ４Ｓ（４０４４５）に対する元素分析、理論値０
．５０，４９、）ｌ、４９８、Ｎ、２０．７８ｏ実測値
Ｃ，５０，４６、Ｔ（，５，２＋、Ｎ、２０．８１８抗
高血圧部性　５１１９／に９ｃ２２．３２．２９）。

２−ヒドロキシエチル−Ｎ６−ニンドー　２−ノルボル
ニルアデノシン−５′　　−ウロンアミド（化合物２７
）ｍｐ１３２−１３４、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０．５ｎ
ｍ（１８，５ｘｌＯ３）、ｐＨ７ｏＣ＋９Ｔ−１、ｅＮ
ｅｏ　５・Ｔ−（２０（４２０，４８）に対する元素分
析、理論値Ｃ，５４゜２７、ＩＩ、６．７＋、Ｎ、＋９
．９９゜実測値Ｃ１５４，２２、Ｈ，６，６６、Ｎ、１
９．９０゜抗高血圧活性　ＩＭ９／ｋｇ（８，３３，３
６）＊。

メチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−５′−ウロン
アミド（化合物２８）ｍｐ１２６−１２８、ｕｖλｍａｘ（ε）２６９ｎｍ（
１８。

５ＸＩＯ”）、ｐｒ−Ｔ７゜Ｃ，ｅＨａ、Ｎ、Ｏ，（３
６４，４１）に対する元素分析、理論値Ｃ，５２，７４
、Ｈ。

６．６４、Ｎ、２３．０６゜実測値ｃ、ｓ２６６、Ｈ，
６，７０、Ｎ、２３．＋６゜抗高血圧活性　０５ｍ９／
＆ｇ（＋４．１７．１７）。

イソプロピル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−５′　
　−ウロンアミド（化合物２９）ｍｐ１９１−１９３　
、　ｕｖλｍａｘ（ε）２　６　９ｏｍ（１８３ｘｌＯ
”）、ｌ）＋１７ｏｃ＋ｓＩＩ、ｅＮｅｏａ（３９２，
４６）に対４′ろ元素分析、理論値０．５５０９．１１
．７１０、Ｎ、２１．４１゜実測値Ｃ，５５，（１３、
Ｉｔ、７．３７、Ｎ、２１．２７８抗高血圧活性　０５
詩／ｋｇ（Ｉ　ｌ、　２４．１８）。

３−ペンチル−Ｎ８−３−ペンチルアデノノン−５′−
ウ〔Ｉンアミド（化合物３０）ｍｐ２１１−２１２、ｕ
ｖλｍａｘ（ε）２７０ｏｍ（１７。

９　ｘ　ｌ　（１３）ｋ、　ｐｔ（７゜Ｃ２゜Ｈ３ｔＮ
ｅ０４（４２（］　、５２）に対４−ろ元素分析、理論
値０．５７．１３、ＩＩ、７．６７、ＮＳ　１９．９８
゜実測値Ｃ１５７，３５、ＩＩ、７．７６、Ｎ、＋　９
．８１０抗高而圧活性２０ｏ／に９（６，２３１７）。

アリル−Ｎ’−３−ペンチルアデノノン−５′−ウロン
アミド゛（化合物３１）ｍｐ１６９−１７０、ｕｖλｍａｘ（ε）２６９ｏｍ（
＋　９２ｘ１０３）、Ｉ）ＩＩ　７ｏＣ＋ａｔＩ、ｅＮ
ｅＯｉ（３９０，４５）に対する元素分析、理論値Ｃ１
５５，３７、ＩＩ、６７１、Ｎ、２１．５２゜実測値Ｃ
１５５，２４、Ｉ］、６．９７、Ｎ、２１．３１０抗高
血圧活性２゜５ｍ？／ｋｙ（＋　　５、１５．２０）。

（２−メチル）−プロピル−Ｎ６−３−ペンチルアデノ
シン−５′−ウロンアミド（化合物３２）ｍｐ２０６−
２０７、ｕｖλｍａｘ（ε）２６８．５ｏｍ（＋６．９
Ｘ１０３）、ｐｌ（７゜Ｃ，，１（３，Ｎ６０．（４０
６４９）に対する元素分析、理論値Ｃ，５６，＋４、■
１．７．４４、Ｎ、２０．６７゜実測値Ｃ，５６゜２２
、Ｈ，７，４６、Ｎ、２０．７６゜抗高血圧活性１０　
ｍ９／ｋｇｃ　１５．１９．１３）。

シクロプロピル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−５′
　−ウロンアミド（化合物３３）ｍｐ１８１−１８３、
ｕｖλｍａｘ（ε）２６９ｏｍ（２０。

ｏｘ１０３）、ｐＨ７゜Ｃｌ１ｌＨ２８Ｎ６０４（３９
０，４５）に対する元素分析、理論値Ｃ１５５，３７、
Ｈ２Ｃ，７Ｌ　Ｎ、２１．５２゜実測値Ｃ，５５，＋　
１゜Ｈ，６，６５、Ｎ、２１．６６゜抗高血圧活性０゜
２５屑９／ｋｇ（２３２３２８）モルホテンシー比（ｍ
ｐｒ）　２　、３゜エチル−Ｎ’−（Ｒ）−１−フェニル−２−プロビルア
デノシン−５′　−ウロンアミド（化合物３４）ｍｐ１
５７−１５８、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０ｏｍ（＋　８
０ｘ＋ｏ３）、ｐ１１７、［α］”＝−１０４，５゜Ｃ
２１■）Ｈｐ。Ｎ、０４（４２６，４８）に対する元素分析、理
論（直Ｃ，５９，＋４　、　■］、　６．ｌ　５、　Ｎ
、１９．７１ｏ実測値Ｃ，５８，９＋、Ｈ２Ｃ，１０、
Ｎ、　１９６４゜モルホテンソー比（ｍｐｒ））　４　
、３±０．６０゜フェニルメチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−５′
　　−ウロンアミド（化合物３５）ｍｐ＋７４−１７５
、ｕｖλｍａｘ（ε）２６９ｏｍ（１７。

４ＸＩ０３）、ｐＨ７゜ＣｔｔＨｔｅＮｓＯ＋（４４ｏ
、ｓｌ）に対する元素分析、理論値Ｃ１５９，９９、■
、６．４１．Ｎ、＋９．０８゜実測値Ｃ，５９，７６、
Ｉ］、６．３４、Ｎ、１９．０７゜抗高血圧活性　５ｍ
９／ｋｇ（＋　８．２６．２２）。

２−メトキノフェニルメチル−Ｎ６−３−ペンチルアデ
ノシン−５′　−ウロンアミド（化合物３６）ｍｐ１７
６−１７８、ｕｖλｍＢｘ（ε）２６９．５ｏｍ（＋８
．９ＸＩ０３）、ｐＨ７ｏＣ２３Ｈ３ＯＮｅ０６（４７
０５３）に対する元素分析、理論値Ｃ，５８，７１゜Ｈ
，６，４３、Ｎ、１７．８６ｏ実測値Ｃ，５８゜５３、
Ｈ，６，６Ｂ、Ｎ、＋７．６５゜抗高血圧活性１０ｍ９
／に９ｃ１２．１８．１Ｂ）。

２−チェニルメチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−
５′−ウロンアミド（化合物３７）ｍｐ１６０−１６Ｌ
ｕｖλｍａｘ（ε）２３７ｏｍ（＋　０゜Ｉ　Ｘ　１０
”）２６９．Ｏｎｍ（１７，４Ｘ　Ｉ　０３）、ｐＨ７
゜Ｃ５ｏＴ（ｔｅＮａｏ＊ｓ（４４６，５３）に対する
元素分析、理論値Ｃ，５３，８０、Ｈ，５，８７、Ｎ、
　　＋８．８２ｏ実測値Ｃ，５３，６２、Ｈ２Ｃ，００
、Ｎ、１９．００゜抗高血圧活性５ｍ９／＆ｇ（Ｉ　ｅ
、１６．１４）２−フェニルエチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−
５′　−ウロンアミド（化合物３８）ｍｐ２０３−２０
４、ｕｖλｍａｘ（ε）２６８．５ｏｍ（＋３．３ｘｔ
ｏ’）、ｐ）１７゜Ｃ２３Ｈ３０Ｎ　＋１０４　（４５
３５３）に対する元素分析、理論値Ｃ１６０，７Ｂ、Ｉ
］、６６５、Ｎ、１Ｂ、４９ｏ実測値Ｃ，６０゜８８．
１１．６．６７、Ｎ、１Ｂ、５０゜抗高血圧活性４０ｙ
ｙｒｇ／に９ｃＩ　７．１３．１５）。

ジメチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノシン−５′−ウ〔
Ｊンアミド（化合物３９）ｍｐ１６８−１６９、Ｌ１ｖλｍａｘＣε）２６９ｎｍ
（ｌ　８７×１０３）、ｐ＋−１７８Ｃ，、ｌ−１２６
ＮｅＯ４（３７８，４４）にχ・１する元素分析、理論
値Ｃ１５３９６、ＩＩ、６．９３、Ｎ、２２．２＋、実
測値Ｃ１５３７１、ＩＩ、７．＋　１．Ｎ、２２．３４
゜抗品血［１：、活性　２５　ｙｔｒ！／／　ｋ！７（
２５，２３，１７）。

メチル、ｎ　ブチル−Ｎ６−３−ペンチルアデノノン−
５′　−ウロンアミド（化合物４ｎ）ｍｐ１３９−１４
１、ｕｖλｍａｘ（ε）２７０ｎｍ（１９２ｘ１０３）
、ｐ１１７ｏＣ２０１１３，Ｎｅ（３（４２０，５２）
に対ずろ元素分析、理論値Ｃ，５７，＋３．１１゜７６
７、Ｎ、１９，９８゜実測値Ｃ，５７，２６゜Ｉｆ、７
．５０、Ｎ、’Ｉ　９．９２ｏ抗高血ＩＴ活性　１ｒａ
ｗ　／　ｋｇ’ｃ　３１．２１．２７）。

ンエヂルーＮ６−３−ペンチルアデノノン　５′−ウロ
ンアミド（化合物４１）ｍｐｌ　＝１８−１５０、ｕｖλｍａｘ（ε）２６９ｎ
ｍ（１９Ｏｘ１０３）、ｐ１１７゜Ｃ＋７１１３ｎＮｅ
０４（４０６，４９）に対オろ元素分析、理論値Ｃ１５
６１４、ＩＴ。

７゜４４、Ｎ、２０．６７、実測値Ｃ，５６，４２、Ｈ
，７，２９、Ｎ、２０．６７゜抗高血圧活性　Ｉｚｙ／
に９（ｌ　ｏ、＋３．１１）。

ジメチル　Ｎ’−２−（２−り［１０フエニル）−エチ
ルアデノノンー５′−ウロンアミド（化合物４ｍｐ１２
９−１３１．ｕｖλｍａｘ（ε）　２６８　、５　ｎｍ
（２０，２Ｘ１０　３）、　　ｌ’））Ｔ　　７　　ｏ
　　Ｃ、ｏ　Ｈ３ｔ　ＣＱ　Ｎ　１．（’）　４（４４
６９０）に対する元素分析、理論値Ｃ，５３，７５、Ｈ
，５，＋９、Ｎ、＋　８．８１゜実測値Ｃ１５３，９＋
、ＴＬ　５．３７、Ｎ、＋８．５９゜抗高血圧活性５　
ｍｇ／に９ｃ　２０．１９．１３）＋。

〔この発明の化合物の製造方法〕

この発明の化合物（」、２′　、３′　−０−イソプロ
ピリデンイノノン−５′　−ウロン酸（化合物４３）の
ようム゛イノノン−５′　−ウロン酸の適当にブロック
された誘導体からこの発明の新規方法にしたがい製造さ
れろ。２′　、３′−０−イソプ〔Ｊ６フーピリデンイノノンー５′　−ウ［ｌン酸（化合物４３）
は、ンコミットおよびフリツプか発表した「ヘミノエ・
ベリヒテＩ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ　１ｌｅｒｉｃｈｔｅ
）、１０３巻１８６７（＋９７０）の方法に１．たがい
、イノシシをアセトンで処理してリボフラノース部分の
２′　−および３′　−ヒドロキン法をブ〔１ツクし、
次に夕［７ム酸で酸化することにより容易に得゛られろ
。

この発明の方法にしたがい塩化チオニルのような適当な
無機酸ハライドで２′、３′　−０−イソプ「１ビリデ
ン−ｆノノン−５′−ウロン酸（化合物４３）を処理し
て、同じ反応段階において、ウロン酸部分をつ〔ノン酸
ハライドに変換し、ハ〔ｌケン置換梧をプリン部分の６
位に導入オろ。この点について、２′および３′　ヒド
ロキン法のブロック基（」、この反応条件に耐え得ろも
のでな（１ればならす、この反応はンメチルホルムアミ
ドまたは他のノアルギルアミト類の存在Ｆにタロロホル
ノ、のよ−′ｌな中性溶媒中でｒ１利に行なわれろ。イ
ソプロピリデンブ〔１ノケ基がこの［１的にかなう。し
かＩ。

なから、他の）１タール、アセタールまたはアンルブロ
ック基も適している。塩化チオニルの代イ′）りに他の
無機酸ハライド類、例えば臭化チオニルら用いられ得る
。新規反応シーケンスの上記第１段階の生成物は６−ク
ロロ−９−［２，３−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−
リボフラノツルー５−ウロン酸クロライド］−９１１−
プリン（化合物４４）である。

重要な中間体として６−り［）【２−９−［２，３−０
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラノシルー５−ウ
ロン酸クロライド］−９１１−プリン（化合物４４）の
例を用いてこの発明の化合物を６たらす反応シーケンス
を反応式１に示す。

′−１′Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　爬超　　　
　　　　　１〈Ｄ好ましくは、６−クロロ−９−１２，３−０−イソプロ
ピリデン−β−■）−リボフラノシル−５ウロン酸り〔
フライドｌ−９１（−プリン（化合物４４）を純粋な状
態で（１１離■４−に、−・般式４のアミンと反応させ
てウロン酸部分のハライドを置換することにより　一般
式５（ただしプリン環の６位の／Ｓロゲケン残４−）の
化合物を得る。［酸塩化物１基の選択的置換は中性溶媒
、例えばり〔７〔１ポルム中好ましくは低温で容易に行
われる。

一般式５の中間体は純粋な状態で単離され得ろ。

続いてこれらを丁、チルアルコールのような適当な溶媒
中一般式６の求核性アミンと反応させてプリン環の６位
のハロケン置換基を置換ずろ。好ましくはトリエチルア
ミンのような酸受容体の存在下で置換反応を行う。次に
リポフラノース部分の２′および３′　ヒドロキノのブ
ロック括を除ノズしてこの発明の化合物（一般式３）を
得ろ。イ′ノブ〔１ビリデンブロツク承の除去は例えば
、塩酸水溶液と加熱４′ろことにより行う。これらの工
程を連続した反応式１で示す。反応式ｌ中の式にお（１
ろ置換基Ｒυ；の定義は、各一般式に関して定Ｒ１刀こ
しのと同じである。

この発明によろエチルＮ’−（３−ペンチル）アデノノ
ン−５′　−ウロンアミド（化合物１７）お上びＮ、Ｎ
−ジメチル　Ｎ６−（３−ペンチル）アデノシン−５′
　−ウロンアミド（化合物３９）の新規製造方法の工程
の具体例を次に記載する。

事実この発明による明細書に記載の新規方法（」有効な
冠状動脈拡張またけ抗高血圧特性を有するこの明細書中
に記載の化合物の製法Ｊユリ広範である。広い意味では
多くのＮ　−Ｇおよび５′　−Ｎ置換アデノシン−５′
　−ウロンアミド′類がこの発明の方法により合成され
得ろ。この発明の方法により得られる化合物は、前記化
合物以外に、カルポキンアさド窒素がアルキル、アルケ
ニル、ツク［１アルキル、アラルギルおよび複素環基に
よりモノまたはジ置換され）こ化合物群を包含４〜ろ。

よたカルボキノアミド窒素（５′　−Ｎ）はピペリジノ
またはモルホリン環のような飽和複素環の一員でらあり
得る。

この発明の化合物の少なくとら幾つかを製造するための
別法と１２では、好ましく（」２′および３′　ヒドロ
ギン基が（例えはイソプロピリデンまたはベンノル基に
より）保護されたＮ−６置換アデノノン誘導体を酸化す
る工程を含むものかある。

酸化工程は、ツユミツトお、ｌ−びフリッブに、）；り
発表された［ヘミンエ・ベリヒテｊ（Ｃｈｃｍｉｓｃｈ
ｅ　Ｂ　ｅｒｉｃｈｔｅ）、１０３巻、＋８６７（１９
６７年）に、Ｌろ方法と同様にして行う。Ｎ−６置換ア
デノノン誘導体は６−りｏｃＪ−９−β−Ｄ−リボフラ
ノンルー　９　Ｈ−プリンを適当なアミン七反応させる
ことにより得られろ。

次に、生成したウロン酸を、前述の方法と同様にして例
えば塩化チオニルで処理することにより対応する酸ハラ
イドに変換する。次に、得られたつ［ノン酸ハライドを
、所望のＲ４およびｒ（５置換基を有する第１級アミン
と反応させる。リボフラノノル部分から保護基を除去′
４゛ると、この発明の化合物が得られる。

６−り四ロー９−［２，３−０−イソプロピリデン−５
−エチルカルポキシアミドーβ−Ｄ−リボフラノンル］
−９ＴＩ−プリン（化合物４５）。

２′　、３′−０−イソプロピリデンイノノン−５′−
ウロン酸（６５ｇ、２０ミリモル）、塩化チオニル（４
ｍＬ　５３．３　ミリモル）、乾燥ツメデルホルムアミ
ド（３５ｍｌ、４０ミリモル）お、Ｌひ乾燥クロ「Ｊホ
ルム（２５０ｍ１）からなる混合物を４〜５時間還流し
た。クロロホルムを減圧除去して、シロップを得た。シ
［１ツブを乾燥クロロポルム（８０ｍｌ）に溶かし、得
られる溶液を１０℃でエチルアミン（１４…１）および
乾燥クロ〔７ポルム（１５０ｍｌ）の混合物に加えた。

混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで冷水（３００ｍ
１）に注いた。生成ずろ有機層を分離し、塩酸水溶液（
１０％、２×２００ｍ１）、重炭酸ナトリウム水溶液（
飽和状態、１×２００ｍ１）および水（Ｉ　Ｘ　Ｉ　０
０ｍ１）により引き続き洗浄した。クロロホルム溶媒を
減圧除去して淡黄色固体６．３ｇ（収率８５％）を得た
。これ以−１−精製せずに生成物を後続反応工程で用い
る。

エチル　Ｎ”−（３−ペンチル）アデノシン−５′−ウ
［ノンアミド（化合物１７）６−クロ［ノー９−４２．３−０−イソプロピリデン−
５−エチルカルポキシアミドーβ−Ｄ−リホフラノノル
］−９３１−プリン（化合物４５）（６，３ｇ１１７．
１ミリモル）、３−ペンチルアミン（３６ｇ。

１８．４ミリモル）、トリエチルアミン（４，７ｍｌ、
３４ミリモル）および無水エタノール（２００ｍｌ）か
らなる混合物を約４８時間または薄層クロマトグラフィ
ーが反応完了を示ずまで還流した。エタノールを減圧除
去し、生成物をクロロポルム／アセトン（１６・１）で
溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製した。生成物を含むフラクションを蟲縮してシロップ
を得、これを７０％塩酸水溶液（１、ＯＮ、　　１００
ｍ１）と１．５時間加熱した。冷却後、白色結晶として
化合物１７を得た。エタノールから再結晶後、白色針状
結晶体（４５ｇ、収率７０％）を得た。化合物１７の物
理的特性および分析データは前述のとおりであった。

２′　、３′　−０−イソプロピリデンイノシン−５′
　−ウロン酸（化合物４３）からツメチルＮ６−（３−
７５＝一ペンチル）アデノシン−５′　−ウロンアミド（化合
物３９）の製造。

２’　、３′−０−イソプロピリデンイノシン−５′−
ウロン酸（５，０ｇ、１５．５ミリモル）、塩化チオニ
ル（２，５ｍｌ、３３．３ミリモル）、乾燥ジメチルホ
ルムアミド（３２５ｍ１．１８．１ミリモル）および乾
燥クロロホルム（１７０ｍｌ）からなる混合物を５時間
還流した。溶媒を減圧除去して、ノロツブを得た。シロ
ップを乾燥クロロポルム（５０ｍｌ）に溶かし、得られ
た溶液を０℃でジメチルアミン（２０ｍｌ、　３０２ミ
リモル）および乾燥クロロホルム（１５０ｍｌ）の混合
物に加えた。添加終了後混合物を１５分間撹拌し、次い
で冷水（３００ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、水（
Ｉ　ｘ　Ｉ　００ｍ１）、１０％塩酸水溶液（２Ｘ　Ｉ
　００ｍ１）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液により連続
して洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ク
ロロホルム溶媒を減圧除去してシロップを得た。シロッ
プを４８時間（または薄層クロマトグラフィーが反応終
了を示すまで）３−ペンチルアミン（２，３ｍＬ　２０
ミリモル）、トリエチルアミン（２，８ｍｌ、２０ミリ
モル）および無水エタノール（Ｉｎ（１ｍｌ）と還流し
た。

溶媒お、Ｊ−び揮発性試薬を減圧除去１．てシ［Ｊツブ
（ブロックさＡまたヌクレオシド）を得た。ブロックさ
れた（イソプ［１ピリジン）ヌクレオシドをメタノール
−水（７０％）を溶離剤として用いてＣ−１８高速低圧
液体クロマトグラフィー（Ｉｆ　Ｐ　Ｌ　Ｐ　Ｌ　Ｃ）
により精製した。適当なフラクシヨンから溶媒を減圧除
去して淡黄色固体を得、次いてこＡ１を２Ｎ塩酸水溶液
（Ｉ　ＯＯｍｌ）’１月、５時間７０℃に加熱した。冷
却ｌ７、重炭酸ナトリウム固体により中和して化合物３
つを白色シロップと１２で得、メタノール／水から結晶
化させろと、無色針状結晶４．０ｇ（６８％）か得られ
た。化合物３９の物理的特性および分析データは前述の
とおりであった。

生物活性および薬理特性この発明の化合物の冠状動脈拡張および抗高血圧活性を
イヌおよび自発性高血圧症のラットにおいて実施１７た
バイオアッセイで測定した。

さらに詳述すれば、この発明の化合物の活性を測定した
タイプのアッセイにおいて、試験すべき化合物を開胸し
て麻酔したイヌまたは意識のあるイヌに冠状動脈内注入
した。アデノシンはこのような条件下で明白な冠状動脈
拡張効果を示す。冠状動脈に注入された試験化合物の濃
度で、最大値の半分の冠動脈血管拡張を起こすものをＥ
　Ｄ　５ｏとする。

さらに詳述すれば、Ｅ　Ｄ　６　Ｑを次のような方法で
測定する。実験用イヌの後拡張期冠動脈コンダクタンス
（Ｌｒ）ＣＣ）を適当な器械によりモニターする。後拡
張期冠動脈コンダクタンスを最大冠動脈血管拡張時（ピ
ーク反応性充血）に測定し、これをＬＤＣＣｍａｘとす
る。また後拡張期冠動脈コンダクタンスを基底冠動脈血
管拡張時に測定し、これをＬＤＣＣｏとする。

同時に測定した後拡張期冠動脈コンダクタンス（ＬＤＣ
Ｃ）と基底後拡張期冠動脈コンダクタンス（ＬＤＣＣｏ
）の差を、最大後拡張期冠動脈コンダクタンス（Ｌ　Ｄ
　ＣＣｍａｘ）および基底後拡張期冠動脈コンダクタン
ス（Ｌ　Ｄ　ＣＣｏ）間の差の分数として表わず。ずな
わちΔＬ　Ｄ　ＣＣを方程式（Ｉ）により定義する。

Ｌ　Ｉ）　ＣＣｍａｘ　−Ｌ　Ｄ　ＣＣ。

試験化合物の濃度は変化し、対応するΔＬ　Ｄ　ＣＣが
測定値および上記要約の計算により得られるので、「Δ
Ｌ　Ｄ　ＣＣ対濃度］の関数またはプロットのデータが
得られる。

ＥＤ　６０は、「ΔＬ　Ｄ　ＣＣ対濃度」プロットのロ
グ・ロノット（ｌｏｇ−１ｏｇｉｔ）変換、すなわちΔ
Ｌ　Ｄ　ＣＣ−０５に対する対数（濃度）に基づくロジ
ット（ΔＴ、、　Ｄ　ＣＣ）の−次回器を解くことによ
り、これらのデータから導かれる。

方程式（ＩＩ）で示すように、試験化合物のＥＤ５゜値
を同一のイヌにおけるアデノシンのＥＤ５ｏ値と比較す
る場合に、得られるモルホテンシー比（ｍｐｒ）は、試
験化合物の心臓血管作用と同一または別の実験用イヌに
お（Ｊる他の化合物の心臓血管作用とのすぐれた比較結
果をもたらす。すなわち、モルフ９− ポテンシー比（ｍｐｒ）は、試験化合物の心臓曲管拡張
効果およびＸの用途に関する有用な尺度である。

試験化合物の血管拡張効果が大きくなるほど、対応する
モノボテンシー比（ｍｐｒ）も大きくなる。

Ｅ　Ｄ　ｓ。（試験化合物）モルホテンシー比の測定に用いられるバイオアッセイを
さらに詳しく記載するために、オルソン等による、「意
識のあるイヌにおけるアデノシンの冠状動脈血管拡張作
用」［サーキュレインヨン・リサーチ（Ｃ１ｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４５巻、４６８（１９
７９）］という題の論文を引用して説明の一部とする。

この発明の化合物の具体例のモルホテンシー化を特定化
合物の詳細な記載の次に列挙する。これらのデータは、
化合物に心臓血管拡張活性があることを示す。

この発明の化合物の抗高血圧活性に関する別のアッセイ
において、麻酔された、興奮していない自発ｔ’ＣＩ”
；ｈ面圧毎ラット（８１１１０の面１１．を、ごの発明
の化合物１用量を通常縁「Ｊ投Ｉｊ２．４お５１ユひ６
時間後に間接的に（尾の先端を通１．て）測定４”ろ。

１０％より多い平均部用の減少（」抗高血圧部１＃１を
示−４′。試験自体は当技術分野で頗ケしたものである
ため、この明細書でさらに訂しく記載する必要（」ない
。

高血圧症ラノＨＳＴＩＲ）アッセイで１９られたデータ
を化合物記載の次に示す。データにおいて、１経［１用
…投与２．４および６時間後の血圧の減少パーセンテー
ジを括弧で示ケ。データの後の＊印は、測定された血圧
の減少が経［］用量投り、１．２お、）；び３時間後に
起きたことを示す。−４印は測定された血圧の減少が経
１」用量投９１．２および２５時間後に起きたことを示
す。データはこの発明の化合物の抗高血圧活性を示す。

Ｔ（ａの受容体に対ずろこの発明の幾つかの化合物の親
和力についてのアッセイは、）Ａソクスおよびカービス
著、［ザ・ジャーナル・オヅ・バイオロジカル・ケミス
トリーｊ（Ｔｈｅ　、Ｉｏｕｒｎａｌ　ｏｆＢｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｊｒｙ）、２５８巻、６９
５２−５５頁（１９８３年）記載の放射性リガンド置換
方法の修正法を用いろ。要するに、この方法は、［３Ｈ
ｌＮ　ＥＣＡおよび試験されろ類偏物をひと胎盤膜粒子
、Ｒａ受容体の原料とインキコｌ＼−１−するニー程を
含む。次いて粒子を濾過し、緩衝液で洗浄し、結合して
いないリガンドを除去し、結合した放射性リガントの爪
を測定する。拮抗ずろ類似物の濃度を変えることにより
、結合親和力指数、Ｉ　Ｃ３ｏ１［３Ｈ］ＮＥＣＡの半
分の最大置換を６たらず濃度を測定できる。このアッセ
イにおいて１３１−１　］−］２−クロロアデノシの代
わりに［３ＩＩ［Ｎ１・〕ＣＡを用いると、本来の方法
の修正法となる。

この発明の化合物は、ひと胎盤のｒｊａ受容体部位にお
いて［３１（］］エチルアデノシンー５′−ウｌンアミ
ドとわずかに拮抗するか、また（」全＜１．ないことが
判った。

前述から明らかなように、この発明の化合物は心臓血管
系のＲａ受容体に対して選択性がある。

この選択性は、一般の先行技術説に基づいて予測−８２
＝されるものではない。

さらにこの発明の化合物の利点としては、５′位が燐酸
化さイ１得ないことおよび酸に対ずろ安定性が挙げられ
る。したがって、この発明の化合物の治療効果は燐酸化
酵素の作用により衰えるものではなく、これらの化合物
がＤＮＡまたはＲＮＡに組込まれることもあり得ない。

公知のように、ＲＮ　ＡまたはＤＮＡに組込まれると催
奇作用、突然変毘誘発作用または発癌作用の原因になり
や４−〇。

さらに、この発明の化合物は酸に対して安定している（
これらはＩＮのＬＴ　Ｃｌ水溶液と７０℃で１５時間加
熱ｌ、でも残存する）ため、胃内で一般的な酸性状態で
も残存することが可能である。したがって、これらはひ
とおよび動物に対する経口投り用薬剤に適１７ている。

この発明による化合物の構造」二の修正について、およ
びまたこれらの製法および用途について、この明細書で
開示した発明の様々な修正は、当業界の熟練者には前記
開示から容易に理解できるものである。例えば、この発
明の化合物は医薬的に許容される塩として投与さイ１得
ろ。

この発明の化合物は哺乳類、家畜およびひとにおける心
臓血管拡張剤、冠状動脈拡張剤、および特に抗高血圧症
剤として有用であり、化合物の様々な投与方法は当業界
の平均的熟練者には明らかなものである。このような化
合物の投与方法には経口および局所投与および静脈注射
がある。当業界の平均的熟練者なら容易にこの発明の化
合物の前記投与方法および他の投与方法に適１−た剤形
を製造することができる。

前述したことから、特許請求の範囲は開示内容と対応し
ているため、この発明の範囲は特許請求の範囲からのみ
理解されるべきである。

特許出願人　ネルメン・リサーチ・アンド・デベロップ
メンＩ・・カンパニー代理人弁理士青　山　葆　他１名第１０頁の続き＠発明者　　　ロパート・ディ・トム　　アメソン　　
　　　　　　　　ライ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基、ノルボルニル基および（ヒドロキシ、アルキル
またはハロゲン置換）ノルボルニル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿４
は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキル基、
炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低級アルコキシ
またはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基、シクロプロ
ピル基、炭素原子３〜６個を有する第２アルキル基、炭
素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級アルコキシま
たはハロゲン置換第２、アルキル基、炭素原子３〜６個
を有するアルケニル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個
を有するアラルキル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個
を有し、アリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アル
コキシまたは低級アルキル基で置換されたアラルキル基
、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するヘテロアリー
ルアルキル基およびアルキル鎖に炭素原子１〜４個を有
し、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級ア
ルコキシまたは低級アルキル基で置換されたヘテロアリ
ールアルキル基を表し、並びにＲ＿５は、水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状
低級アルキルである〕で示される化合物。
（２）Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素である、特許請求
の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ｒ＿２およびＲ＿３が共にアセチルである、特許
請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）Ｒ＿３およびＲ＿３が共にＮＯ＿２基である、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキノ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿４
は、水素、メチルまたはエチルである〕で示される化合
物。
（６）Ｒ＿４がメチルまたはエチルである、特許請求の
範囲第５項記載の化合物。
（７）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の範
囲第５項記載の化合物。
（８）Ｒ＿１がフェニルアルキル基、芳香環がヒドロキ
シ、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキル基で
置換されたフェニルアルキル基、ピリジルアルキル基、
ピリジン環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたピリジルアルキル基、
チエニルアルキル基またはチオフェン環がヒドロキシ、
ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換さ
れたチエニルアルキル基である、特許請求の範囲第５項
記載の化合物。
（９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコシキま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿４
は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキル基、
炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低級アルコキシ
またはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基、シクロプロ
ピル基、炭素原子３〜６個を有する第２アルキル基、炭
素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級アルコキシま
たはハロゲン置換第２アルキル基、炭素原子３〜６個を
有するアルケニル基である〕で示される化合物。
（１０）Ｒ＿１がエンド−２−ノルボルニル、Ｒ＿４が
２−ヒドロキシエチルである、特許請求の範囲第９項記
載の化合物。
（１１）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第１０項記載の化合物。
（１２）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第９項記載の化合物。
（１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基であり、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なる〕で示さ
れる化合物。
（１４）Ｒ＿１がシクロヘキシルである、特許請求の範
囲第１３項記載の化合物。
（１５）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第１４項記載の化合物。
（１６）Ｒ＿１が（Ｓ）−１−フェニル−２−ブチルで
ある、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。
（１７）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第１６項記載の化合物。
（１８）Ｒ＿１が４−メトキシフェニルである、特許請
求の範囲第１３項記載の化合物。
（１９）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第１８項記載の化合物。
（２０）Ｒ＿１が２−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−エチルである、特許請求の範囲第１３項記載の
化合物。
（２１）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第２０項記載の化合物。
（２２）Ｒ＿１が３−フェニルプロピルである、特許請
求の範囲第１３項記載の化合物。
（２３）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第２２項記載の化合物。
（２４）Ｒ＿１が（Ｒ）−１−フェニル−エチルである
、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。
（２５）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第２４項記載の化合物。
（２６）Ｒ＿１が２−（２−ピリジル）エチルである、
特許請求の範囲第１３項記載の化合物。
（２７）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第２６項記載の化合物。
（２８）Ｒ＿１が（２−クロロ−フェニル）−メチルで
ある、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。
（２９）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第２８項記載の化合物。
（３０）Ｒ＿１が（２−チエニル）メチルである、特許
請求の範囲第１３項記載の化合物。
（３１）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第３０項記載の化合物。
（３２）Ｒ＿１が（Ｒ）−１−フェニル−２−プロピル
である、特許請求の範囲第１３項記載の化合物。
（３３）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第３２項記載の化合物。
（３４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なり、ｎは、
１〜４の整数であり、Ｑは、芳香環または芳香族複素環であり、および、Ｚは、１個またはそれ以上のＨ、ヒドロキシ、ハロゲン
低級アルコキシまたは低級アルキルである〕で示される化合物。
（３５）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第３４項記載の化合物。
（３６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキ
ル基、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低級アル
コキシまたはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基、シク
ロプロピル基、炭素原子３〜６個を有する第２アルキル
基、炭素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換第２アルキル基、炭素原子３〜
６個を有するアルケニル基、アルキル鎖に炭素原子１〜
４個を有するアラルキル基、アルキル鎖に炭素原子１〜
４個を有し、アリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級
アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたアラルキ
ル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するヘテロア
リールアルキル基およびアルキル鎖に炭素原子１〜４個
を有し、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたヘテロ
アリールアルキル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿４
は、水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級ア
ルキルである〕で示される化合物。
（３７）Ｒ＿１がエチル、Ｒ＿４がＨである、特許請求
の範囲第３６項記載の化合物。
（３８）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第３７項記載の化合物。
（３９）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿４がＨである、特許請求
の範囲第３６項記載の化合物。
（４０）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第３９項記載の化合物。
（４１）Ｒ＿１がイソプロピル、Ｒ＿４がＨである、特
許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（４２）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第４１項記載の化合物。
（４３）Ｒ＿１が３−ペンチル、Ｒ＿４がＨである、特
許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（４４）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第４３項記載の化合物。
（４５）Ｒ＿１がアリル、Ｒ＿４がＨである、特許請求
の範囲第３６項記載の化合物。
（４６）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第４５項記載の化合物。
（４７）Ｒ＿１が（２−メチル）プロピル、Ｒ＿４がＨ
である、特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（４８）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第４７項記載の化合物。
（４９）Ｒ＿１がシクロプロピル、Ｒ＿４がＨである、
特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（５０）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第４９項記載の化合物。
（５１）Ｒ＿１がフェニルメチル、Ｒ＿４がＨである、
特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（５２）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第５１項記載の化合物。
（５３）Ｒ＿１が２−メトキシフェニルメチル、Ｒ＿４
がＨである、特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（５４）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第５３項記載の化合物。
（５５）Ｒ＿１が２−チエニルメチル、Ｒ＿４がＨであ
る、特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（５６）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第５５項記載の化合物。
（５７）Ｒ＿１が２−フェニルエチル、Ｒ＿４がＨであ
る、特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（５８）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第５６項記載の化合物。
（５９）Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿４ガメチルである、特許
請求の範囲第３６項記載の化合物。
（６０）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第５９項記載の化合物。
（６１）Ｒ＿１がｎ−ブチル、Ｒ＿４がメチルである、
特許請求の範囲第３６項記載の化合物。
（６２）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第６１項記載の化合物。
（６３）Ｒ＿１がエチル、Ｒ＿４がエチルである、特許
請求の範囲第３６項記載の化合物。
（６４）Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である、特許請求の
範囲第６３項記載の化合物。
（６５）式▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基または無機酸基で、同一または相異なる〕で示さ
れる化合物。
（６６）Ｒ＿１およびＲ＿２は水素である、特許請求の
範囲第６５項記載の化合物。
（６７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素、アルキル基、アルケニル
基、（ヒドロキシ、シクロアルキル、アルコキシまたは
ハロゲン置換）アルキル基、アラルキル基、置換アラル
キル基、シクロアルキル基、（アルキル、アリール、ヒ
ドロキシ、アルコキシまたはハロゲン置換）シクロアル
キル基、アリール基、ヘテロシクリル基、（ヒドロキシ
、アルキル、アルコキシまたはハロゲン置換）アリール
基または（ヒドロキシ、アルキル、アルコキシまたはハ
ロゲン置換）ヘテロシクリル基で、同一または相異なっ
ているかまたはＲ＿１およびＲ＿２基はプリン部分のＮ
−６置換基と一緒になってピペリジンまたはモルホリン
環を形成し、Ｒ＿３およびＲ＿４は、水素、ケタール、アセタール、
アシル基または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿
５は、水素、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキ
ル基、アラルキル基、ヘテロシクリル基、並びに置換さ
れたアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アラルキ
ルおよびヘテロシクリル基であり、およびＲ＿６は、低級アルキルまたは低級第２アルキルである
〕で示される化合物の製造方法であって、リボフラノース部分の２′および３′ヒドロキシ基がケ
タール、アセタール、ベンジル、アシル基または無機酸
基により保護されたイノシン−５′−ウロン酸誘導体を
無機酸ハライドと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはハロゲンおよびＲ＿７およびＲ＿８はアシ
ルまたはベンジル基であるか、または一緒になってアセ
タールまたはケタール基を形成するか、または無機酸基
である〕で示されるウロン酸ハライド化合物を得、前記ウロン酸ハライドを式Ｒ＿５−ＮＨ−Ｒ＿６で示さ
れるアミンと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される６−ハロゲン置換ウロン酸アミドを得、続い
て前記６−ハロゲン置換ウロン酸アミドを式Ｒ＿１Ｒ＿
２−ＮＨで示されるアミンと反応させる工程からなる製
造方法。
（６８）Ｘが塩素である、特許請求の範囲第６７項記載
の方法。
（６９）無機酸ハライドが塩化チオニルである、特許請
求の範囲第６８項記載の方法・
（７０）塩化チオニルとの反応工程をジアルキルアミド
の存在下に実施する、特許請求の範囲第６９項記載の方
法。
（７１）塩化チオニルとの反応工程をジメチルホルムア
ミドの存在下に実施する、特許請求の範囲第６９項記載
の方法。
（７２）Ｒ＿７およびＲ＿８基がイソプロピリデン基を
形成する、特許請求の範囲第７１項記載の方法。
（７３）Ｒ＿７およびＲ＿８基がイソプロピリデン基を
形成する、特許請求の範囲第６７項記載の方法。
（７４）Ｒ＿５が炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級
アルキル基、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低
級アルコキシまたはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基
、シクロプロピル基、炭素原子３〜６個を有する第２ア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級
アルコキシまたはハロゲン置換第２アルキル基、炭素原
子３〜６個を有するアルケニル基、アルキル鎖に炭素原
子１〜４個を有するアラルキル基、アルキル鎖に炭素原
子１〜４個を有し、アリール環がヒドロキシ、ハロゲン
、低級アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたア
ラルキル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するヘ
テロアリールアルキル基およびアルキル鎖に炭素原子１
〜４個を有し、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキル基で置換された
ヘテロアリールアルキル基であり、並びにＲ＿６が水素
または炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキルで
ある、特許請求の範囲第７３項記載の方法。
（７５）Ｒ＿５が炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級
アルキル基、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低
級アルコキシまたはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基
、シクロプロピル基、炭素原子３〜６個を有する第２ア
ルキル基、炭素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級
アルコキシまたはハロゲン置換第２アルキル基、炭素原
子３〜６個を有するアルケニル基、アルキル鎖に炭素原
子１〜４個を有するアラルキル基、アルキル鎖に炭素原
子１〜４個を有し、アリール環がヒドロキシ、ハロゲン
、低級アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたア
ラルキル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するヘ
テロアリールアルキル基およびアルキル鎖に炭素原子１
〜４個を有し、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハロゲ
ン、低級アルコキシまたは低級アルキル基で置換された
ヘテロアリールアルキル基であり、並びにＲ＿６が水素
または炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキルで
ある、特許請求の範囲第６７項記載の方法。
（７６）血管拡張または抗高血圧効果を得るために、ひ
とまたは哺乳動物に血管拡張または抗高血圧化合物の治
療有効量を投与する方法であって、前記化合物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は、第２アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換）第２アルキル基、アラルキル
基、芳香環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキル基で置換されたアラルキル基、シクロ
アルキル基、（ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
キルまたはハロゲン置換）シクロアルキル基、パラ置換
フェニル基、ヘテロアリール置換アルキル基、ヘテロア
リール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまた
は低級アルキル基で置換されたヘテロアリール置換アル
キル基、ノルボルニル基および（ヒドロキシ、アルキル
またはハロゲン置換）ノルボルニル基を表し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、水素、薬理学的に許容されるア
シル基、または無機酸基で、同一または相異なり、Ｒ＿４は、炭素原子１〜４個を有する直鎖状低級アルキ
ル基、炭素原子１〜４個を有するヒドロキシ、低級アル
コキシまたはハロゲン置換直鎖状低級アルキル基、シク
ロプロピル基、炭素原子３〜６個を有する第２アルキル
基、炭素原子３〜６個を有するヒドロキシ、低級アルコ
キシまたはハロゲン置換第２アルキル基、炭素原子３〜
６個を有するアルケニル基、アルキル鎖に炭素原子１〜
４個を有するアラルキル基、アルキル鎖に炭素原子１〜
４個を有し、アリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低級
アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたアラルキ
ル基、アルキル鎖に炭素原子１〜４個を有するヘテロア
リールアルキル基およびアルキル鎖に炭素原子１〜４個
を有し、ヘテロアリール環がヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルコキシまたは低級アルキル基で置換されたヘテロ
アリールアルキル基を表し、並びにＲ＿５は、水素または炭素原子１〜４個を有する直鎖状
低級アルキルである〕で示されるものである方法。
（７７）投与される化合物の式においてＲ＿２およびＲ
＿３が水素である、特許請求の範囲第７６項記載の方法
。
（７８）投与される化合物の式においてＲ＿４がエチル
およびＲ＿５が水素である、特許請求の範囲第７６項記
載の方法。
（７９）投与される化合物の式においてＲ＿１が３−ペ
ンチルである、特許請求の範囲第７６項記載の方法。
（８０）投与される化合物の式においてＲ＿２およびＲ
＿３が水素である、特許請求の範囲第７９項記載の方法
。
（８１）化合物が医薬上許容される塩形で投与される、
特許請求の範囲第７６項記載の方法。